Definitie

Het 22q13 deletiesyndroom (22q13DS, Phelan-McDermid syndroom, PMS), is een chromosomale aandoening die zich uit als een syndromale en neurologische ontwikkelingsstoornis. Deze aandoening wordt veroorzaakt door verlies van het uiteinde van chromosoom 22, specifiek band q13.3. Dit verlies van materiaal is bij ongeveer 79% (30/38) van de personen het gevolg van een geïsoleerde, meestal terminale (= eindstandige) deletie, bij 16% (6/38) van een ringchromosoom 22 en bij 5% (2/38) van een ongebalanceerde translocatie (data uit (Bonaglia et al. 2011)). In zeldzamere gevallen is de 22q13 deletie het gevolg van een complexere chromosoomafwijking (Slavotinek et al. 1997; Tagaya et al. 2008; Jafri et al. 2011; Watt et al. 1985). Zie ook de module (Genetische) counseling.

In 2001 beschrijven Katy Phelan en Heather McDermid de klinische en cytogenetische kenmerken bij 37 personen met een 22q13.3 deletie (Phelan et al. 2001). Sindsdien wordt het 22q13DS in de literatuur ook Phelan-McDermid syndroom of afgekort PMS genoemd.

Het belangrijkste gen dat in de deletie ligt, is het SHANK3-gen (Luciani et al. 2003; Wilson et al. 2003). Hoewel er door de komst van nieuwe technieken ook steeds meer varianten van het SHANK3-gen worden beschreven (Betancur and Buxbaum 2013), is het effect van de varianten (puntmutaties, indels en intragene deleties) en het klinische beeld dat hiermee gepaard gaat nog niet helemaal uitgekristalliseerd. Daarom wordt het 22q13DS in deze richtlijn gedefinieerd als een deletie van 22q13.3, inclusief het SHANK3-gen, ongeacht de oorzaak van deze deletie. Gegevens over personen met een geïsoleerde variant in SHANK3 worden buiten beschouwing gelaten.

Incidentie en prevalentie

Het is niet precies bekend hoeveel kinderen er jaarlijks geboren worden met een 22q13 deletie, omdat de diagnose meestal pas in de loop van de kindertijd gesteld wordt. De geboorteprevalentie in Nederland wordt geschat op 1 op de 30.000 geboortes (berekening op basis van het aantal gestelde diagnoses in de 8 Nederlandse laboratoria voor Cytogenetica in de periode 2010 t/m september 2017 bij kinderen geboren in 2010 t/m 2014, en de geboortecijfers van het CBS in dezelfde periode). Waarschijnlijk is dit een onderschatting, omdat een deel van de diagnoses, ondanks de vroege presentatie van ontwikkelingsachterstand, pas op latere leeftijd gesteld wordt. 

Daarnaast is er onderzoek gedaan naar hoe vaak het 22q13DS voorkomt in verschillende populaties. Naar schatting komt een 22q13 deletie voor bij ongeveer 0,25% (maximum 3,33%) van de personen met een ontwikkelingsachterstand en/of verstandelijke beperking (Ravnan 2006; Utine et al. 2009; Gong et al. 2012; Xu et al. 2016) en bij 0,19% (maximum 0,88%) van de personen met een autismespectrumstoornis (ASS) (Nair-Miranda et al. 2004; Betancur and Buxbaum 2013; Leblond et al. 2014; Chen et al. 2017). Dit percentage stijgt naar 0,39% (maximum 4,48%) als er sprake is van een verstandelijke beperking in combinatie met ASS (Cooper et al. 2011; Waga et al. 2011; Leblond et al. 2014) en 2,1% als er sprake is van matig tot ernstige verstandelijke beperking (Leblond et al. 2014). Deze percentages zijn echter sterk afhankelijk van de selectiecriteria van de onderzoekspopulatie en de diagnostische technieken die zijn gebruikt.

In Nederland zijn ten minste 65 kinderen en 40 volwassenen met een 22q13 deletie gemeld bij het Expertisecentrum Chromosoomaandoeningen in Groningen, dat het 22q13DS als één van de specifieke aandachtsgebieden heeft. Waarschijnlijk is dit aantal een onderschatting, omdat niet iedereen bij dit centrum aangemeld wordt en omdat een groot aantal volwassenen met een verstandelijke beperking en/of gedragsproblemen nooit uitgebreid genetisch is onderzocht.

Klinische kenmerken

Belangrijke kenmerken

De kenmerken van het 22q13DS die het meest voorkomen en vaak als eerste opvallen zijn een (neonatale) hypotonie en een algehele ontwikkelingsachterstand op jonge leeftijd bij een onopvallend uiterlijk, lengte, hoofdomtrek en gewicht (Rollins et al. 2011; Sarasua et al. 2014). De problemen in de ontwikkeling uiten zich met name op het gebied van spraak-taal en cognitie en resulteren op oudere leeftijd in een matig tot ernstige verstandelijke beperking.

Andere frequent voorkomende kenmerken zijn een hoge pijndrempel, warmte-intolerantie, hyperlaxiteit en psychische problemen (Luciani et al. 2003; Jeffries et al. 2005; Soorya et al. 2013; Sarasua et al. 2014). De psychische problemen uiten zich met kenmerken van het autismespectrum, zoals sociale communicatie, sociale interactie en sensore dysfunctie. Ongeveer 53% van de personen met 22q13DS voldoet aan de klinische criteria voor autismespectrumstoornis (Oberman et al. 2015; Mieses et al. 2016).

Gezondheidsproblemen

De gezondheidsproblemen komen niet bij iedereen met het 22q13DS voor. Deze problemen zijn slikproblemen, maag-darmproblemen (zoals gastro-oesofageale reflux, overgeven, obstipatie en diarree), koortsstuipen en/of epilepsie, afwijkingen van de urinewegen (waaronder aangeboren nierafwijkingen en vesico-uretrale reflux), slaapproblemen, frequente bovenste luchtweginfecties en lymfoedeem (Luciani et al. 2003; Jeffries et al. 2005; Soorya et al. 2013; Sarasua et al. 2014).

Opvallend bij het 22q13DS is het (tijdelijke) verlies van vaardigheden, stemmingsproblemen met name vanaf de puberteit. Afwijkingen van de hersenen kunnen ook voorkomen, waaronder een dun corpus callosum, witte stofafwijkingen, arachnoidale cystes en verwijde ventrikels), maar de klinische betekenis hiervan is niet duidelijk (Kolevzon et al. 2014).

Tot slot zijn er een aantal verschijnselen die wel zijn beschreven, maar waarbij onvoldoende duidelijk is of deze onderdeel zijn van de aandoening. Dit zijn bijvoorbeeld een aangeboren hartafwijking, vroege of juist late puberteit, een sacrale dimple, hypothyreoidie en een overmatige immuunreactie (auto-immuun hepatitis) (Luciani et al. 2003; Jeffries et al. 2005; Soorya et al. 2013; Sarasua et al. 2014).

Uiterlijke kenmerken

De meeste mensen met 22q13DS hebben geen opvallend uiterlijk. Soms zijn aspecifieke kenmerken (dysmorfiën) aanwezig, zoals brede en rechte wenkbrauwen, volle oogleden met lange wimpers, volle wangen, een bolvormige neus, een puntige kin, grote oren, grote vlezige handen en voeten, niet goed gevormde teennagels en wijd staande tanden van het volwassen gebit (Luciani et al. 2003; Jeffries et al. 2005; Soorya et al. 2013; Sarasua et al. 2014; Egger et al. 2016). Omdat de uiterlijke kenmerken aspecifiek en niet opvallend zijn, wordt 22q13DS meestal niet herkend op basis van het uiterlijk.

Relatie tussen de genetische afwijking en de klinische kenmerken

Het steeds beter kunnen bepalen van de onderliggende genetische afwijking (genotyperen) en het beschrijven en vastleggen van klinische kenmerken (fenotyperen) heeft geleid tot een betere kennis over de relatie tussen de oorzaak en de kenmerken van het 22q13DS. Naast de belangrijke gemeenschappelijke kenmerken zijn er diverse kenmerken en gezondheidsproblemen die niet bij alle personen met een 22q13 deletie voorkomen. De uitdaging is om meer inzicht te krijgen in wie risico loopt op bepaalde gezondheidsproblemen en over het beloop van de kenmerken in de loop van het leven, zodat er na het stellen van de diagnose een betere uitleg kan worden gegeven over de verwachtingen.

Ontdekking van ringchromosoom 22

De eerste publicaties over personen die achteraf waarschijnlijk een 22q13 deletie hadden, beschreven het G-deletie syndroom II, bestaande uit een verstandelijke beperking, hypotonie, epicanthusplooien en een 2-3 syndactylie van de tenen. De hypothese was dat het G-deletie syndroom II werd veroorzaakt door een ringchromosoom 22 waarbij een gedeelte van chromosoom 22 verloren was gegaan, wat destijds een partiële monosomie werd genoemd (Reisman et al. 1967; Weleber et al. 1968; Warren and Rimoin 1970; Chauvel et al. 1972). In 1973 werd, met de invoering van de chromosoombandering waardoor chromosomen beter herkend konden worden, het bewijs hiervoor geleverd (Warren et al. 1973).

Terminale 22q13 deletie

Pas in 1985 werd een terminale (=eindstandige) 22q13 deletie beschreven zonder ringchromosoom 22 (Watt et al. 1985). Vrijwel alle publicaties over 22q13 deleties bestonden destijds uit case reports en de exacte grootte van de deleties kon nog niet moleculair worden bepaald (Herman et al. 1988; Kirshenbaum et al. 1988; Romain et al. 1990; Narahara et al. 1992; Phelan et al. 1992).

De eerste beschrijving van het ‘22q13 deletie syndroom’ als zodanig werd gepubliceerd in 1994: zeven personen met een terminale 22q13.3 deletie hadden als gemeenschappelijke kenmerken een algehele ontwikkelingsachterstand, een ernstige achterstand in de spraakontwikkeling, hypotonie, een normale of toegenomen groei en milde dysmorfieën bestaand uit dolichocefalie, ptosis, epicanthus plooien en dysplastische oren. De minimale kritische deletieregio was echter nog groot en werd geschat op 5 miljoen baseparen (Mb) (Nesslinger et al. 1994).

Microdeleties en de kritische regio

In de jaren erna worden met behulp van FISH- en MLPA-technieken meer en ook kleinere deleties van 22q13.3 aangetoond. De eerste beschrijving van een terminale microdeletie was in 1995 met een grootte van ongeveer 130.000 baseparen (130 kb) (Flint et al. 1995; Wong et al. 1997). Het kandidaatgen voor de kenmerken van het 22q13DS werd in 2001 gevonden bij een meisje met een gebalanceerde translocatie, waarbij het breukpunt dwars door het ProSAP2-gen (SHANK3) liep  (Bonaglia et al. 2001). Het jaar daarna werd een microdeletie van ongeveer 100kb beschreven met onderbreking van het SHANK3-gen en daarnaast een deletie van het ACR- en het RABL2B-gen(Anderlid et al. 2002). De daaropvolgende grotere studies bevestigen deze minimale kritische regio, waarbij het SHANK3-gen wordt gezien als belangrijkste kandidaatgen voor de algehele ontwikkelingsachterstand, spraak-taal problemen en gedragsproblemen (Luciani et al. 2003; Wilson et al. 2003).

Functie van SHANK3

Het SHANK3-gen, codeert voor het SHANK3-eiwit. Dit eiwit bevindt zich met name in zenuwcellen van de cerebrale cortex, de hippocampus en het cerebellum (Sheng and Kim 2000), gebieden in de hersenen die betrokken zijn bij het integreren en coördineren van informatie, waaronder leren, plannen, emotie en geheugen (Hampson and Blatt 2015).

Het SHANK3-eiwit is van belang voor de ontwikkeling van de verbindingen (synapsen) tussen zenuwcellen. Het heeft een functie als ‘scaffold’ eiwit, waarbij het de structuur van excitatoire synapsen bepaalt via interacties met andere eiwitten (Sheng and Kim 2000). Zo zorgt SHANK3 voor de hoeveelheid receptoren, voor verbindingen met andere structuureiwitten en het cytoskelet, en voor afstemming in de signalering tussen de pre- en postsynaps. Deze functies zijn belangrijk voor het aantal en de grootte van de synapsen, wat weer invloed heeft op de signalering tussen zenuwcellen en het in stand houden van de netwerken (Bockmann et al. 2002; Roussignol et al. 2005; Halbedl et al. 2016).

Wanneer het SHANK3-gen wordt uitgeschakeld in neuronale celculturen, dan ziet men minder expressie van SHANK3-mRNA en SHANK3-eiwit, met als gevolg minder expressie van excitatoire receptoren en synapsen, een veranderde morfologie van synapsen en verminderde synaptische plasticiteit (Verpelli et al. 2011; Arons et al. 2012; Shcheglovitov et al. 2013). Onderzoek in Shank3-deficiente diermodellen laat verder zien dat daarbij afwijkingen ontstaan in sociaal gedrag, vocalisaties, repetitief gedrag en problemen met leren en geheugen (Bozdagi et al. 2010; Peça et al. 2011; Wang et al. 2011).

Het SHANK3-eiwit komt overigens ook voor in andere weefsels zoals het hart, de lever en thymus (Lim et al. 1999; Redecker et al. 2006). Afwijkingen in deze organen zijn niet gerapporteerd bij 22q13DS. Mogelijk zijn deze organen minder gevoelig voor een verminderde expressie van SHANK3-eiwit. 

Overige genen en klinische kenmerken

De verschillen in klinische presentatie bij personen met het 22q13DS kunnen mogelijk verklaard worden door een verschil in lengte van de deletie, bijkomende deleties en duplicaties van andere chromosomen, epigenetische factoren en andere variaties in het erfelijk materiaal (Tabet et al. 2017). Dit betekent dat andere factoren invloed kunnen hebben op de hoeveelheid SHANK3-eiwit dat wordt aangemaakt, maar ook dat andere genen naast SHANK3 invloed kunnen hebben op de klinische kenmerken en gezondheidsproblemen bij 22q13DS. Daarnaast is nog niet goed bekend of een aantal kenmerken met name pas op latere leeftijd tot uiting komen. Een aantal relaties tussen het genotype en fenotype zijn intussen wel bekend.

Kleine versus grote deleties

Door verbeterde technieken zijn intussen steeds meer personen gediagnostiseerd met een microdeletie van 22q13. In de praktijk wordt steeds duidelijker dat personen met de eerder beschreven terminale microdeletie van ongeveer 130kb met daarin drie genen, een gunstiger beloop hebben van de algemene ontwikkeling dan personen met een grotere 22q13 deletie (Zwanenburg et al. 2016). Bij de personen met de microdeletie wordt de diagnose regelmatig op oudere kinderleeftijd gesteld, omdat pas later naast de gedragsproblemen ook de ontwikkelingsachterstand op de voorgrond komt te staan.

Wat precies bepaalt dat grotere deleties dan 130kb een ernstiger beeld geven is minder goed bekend. Er is wel een correlatie gerapporteerd tussen de lengte van de deletie en de mate van ontwikkelingsachterstand (Sarasua et al. 2013), maar welke overige genen hier invloed op hebben is nog onbekend.

Geïsoleerde deletie versus ringchromosoom 22

Mensen met een geïsoleerde 22q13 deletie hebben dezelfde klinische kenmerken als mensen met een ringchromosoom 22, omdat beide hetzelfde deel van chromosoom 22q13 missen waaronder het SHANK3–gen (Jeffries et al. 2005). In theorie kan het zijn dat bij met array vastgestelde identieke grootte van de deletie, bij een ringchromosoom de functionele deletie groter is door een “silencing” effect van de p-arm op de genen van de q-arm. Dit is aangetoond voor ringchromosoom 14 versus geïsoleerde terminale deletie 14q (van Karnebeek et al. 2002). Echter de afwezigheid van SHANK3 is bij 22q13DS de belangrijkste bepalende factor voor het fenotype, dus zal hier een eventueel toegevoegd effect kleiner zijn.

Er is echter wel een ander belangrijk klinisch verschil. Mensen met een ringchromosoom 22 hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van neurofibromatose type 2 (Denayer et al. 2009; Zirn et al. 2012). Dit komt doordat ringchromosomen vanwege hun afwijkende vorm problemen kunnen geven bij de celdeling. Hierbij kan het ringchromosoom 22 verloren gaan waardoor alleen nog het normale chromosoom 22 in de cel over blijft. In de cellen waar dit gebeurt, is daardoor nog maar één kopie van het NF2-gen over. In het zenuwstelsel (het ruggenmerg of de hersenen) kan zo’n cel zich ontwikkelen tot goedaardige tumor (schwannoom of meningeoom) als er in het nog resterende NF2-gen een somatische mutatie ontstaat. Hier hoeft men geen last van te hebben, maar dit kan soms leiden tot epilepsie, uitvalsverschijnselen of andere neurologische problemen als gevolg van verdrukking van het normale weefsel. Bij mensen met een ringchromosoom 22 moet men bij deze verschijnselen of algehele achteruitgang daarom bedacht zijn op de mogelijkheid van een goedaardige tumor als oorzaak van de klachten. De persoon kan dan baat hebben bij een behandeling, bijvoorbeeld met lasertherapie (gamma-knife).

Vanwege de kans op NF2 is het belangrijk dat indien de 22q13 deletie met array-onderzoek is vastgesteld, chromosomenonderzoek volgt om een ringchromosoom 22 uit te sluiten (zie de Module (Genetische) counseling).

Referenties

• Anderlid B-M, Schoumans J, Annerén G, Tapia-Paez I, Dumanski J, Blennow E, et al. FISH-mapping of a 100-kb terminal 22q13 deletion. Hum Genet. 2002 May;110(5):439–43.
• Arons MH, Thynne CJ, Grabrucker AM, Li D, Schoen M, Cheyne JE, et al. Autism-Associated Mutations in ProSAP2/Shank3 Impair Synaptic Transmission and Neurexin-Neuroligin-Mediated Transsynaptic Signaling. J Neurosci. 2012 Oct 24;32(43):14966–78.
• Betancur C, Buxbaum JD. SHANK3 haploinsufficiency: a “common” but underdiagnosed highly penetrant monogenic cause of autism spectrum disorders. Mol Autism. 2013;4(1):17.
• Bockmann J, Kreutz MR, Gundelfinger ED, Böckers TM. ProSAP/Shank postsynaptic density proteins interact with insulin receptor tyrosine kinase substrate IRSp53. J Neurochem. 2002 Nov;83(4):1013–7.
• Bonaglia MC, Giorda R, Beri S, De Agostini C, Novara F, Fichera M, et al. Molecular mechanisms generating and stabilizing terminal 22q13 deletions in 44 subjects with Phelan/McDermid syndrome. PLoS Genet. 2011 Jul;7(7):e1002173.
• Bonaglia MC, Giorda R, Borgatti R, Felisari G, Gagliardi C, Selicorni A, et al. Disruption of the ProSAP2 gene in a t(12;22)(q24.1;q13.3) is associated with the 22q13.3 deletion syndrome. The American Journal of Human Genetics. Elsevier; 2001 Aug;69(2):261–8.
• Bozdagi O, Sakurai T, Papapetrou D, Wang X, Dickstein DL, Takahashi N, et al. Haploinsufficiency of the autism-associated Shank3 gene leads to deficits in synaptic function, social interaction, and social communication. Mol Autism. 2010;1(1):15.
• Chauvel PJ, Schindeler JD, Warren RJ. G-deletion syndrome II. Humangenetik. 1972;14(2):164–6.
• Chen C-H, Chen H-I, Liao H-M, Chen Y-J, Fang J-S, Lee K-F, et al. Clinical and molecular characterization of three genomic rearrangements at chromosome 22q13.3 associated with autism spectrum disorder. Psychiatr Genet. 2017 Feb;27(1):23–33.
• Cooper GM, Coe BP, Girirajan S, Rosenfeld JA, Vu TH, Baker C, et al. A copy number variation morbidity map of developmental delay. Nat Genet. 2011 Aug 14;43(9):838–46.
• Denayer E, Brems H, de Cock P, Evans GD, Van Calenbergh F, Bowers N, et al. Pathogenesis of vestibular schwannoma in ring chromosome 22. BMC Med Genet. BioMed Central; 2009 Sep 22;10(1):97.
• Egger JIM, Zwanenburg RJ, van Ravenswaaij-Arts CMA, Kleefstra T, Verhoeven WMA. Neuropsychological phenotype and psychopathology in seven adult patients with Phelan-McDermid syndrome: implications for treatment strategy. Genes Brain Behav. 5 ed. Blackwell Publishing Ltd; 2016 Apr;15(4):395–404.
• Flint J, Wilkie AO, Buckle VJ, Winter RM, Holland AJ, McDermid HE. The detection of subtelomeric chromosomal rearrangements in idiopathic mental retardation. Nat Genet. 1995 Feb;9(2):132–40.
• Gong X, Jiang Y-W, Zhang X, An Y, Zhang J, Wu Y, et al. High Proportion of 22q13 Deletions and SHANK3 Mutations in Chinese Patients with Intellectual Disability. PLoS ONE. 2012 Apr 11;7(4):e34739.
• Halbedl S, Schoen M, Feiler MS, Boeckers TM, Schmeisser MJ. Shank3 is localized in axons and presynaptic specializations of developing hippocampal neurons and involved in the modulation of NMDA receptor levels at axon terminals. J Neurochem. 2016 Apr;137(1):26–32.
• Hampson DR, Blatt GJ. Autism spectrum disorders and neuropathology of the cerebellum. Front Neurosci 2015;9:e420.
• Herman GE, Greenberg F, Ledbetter DH. Multiple congenital anomaly/mental retardation (MCA/MR) syndrome with Goldenhar complex due to a terminal del(22q). Am J Med Genet. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company; 1988 Apr;29(4):909–15.
• Jafri F, Fink J, Higgins RR, Tervo R. 22q13.32 Deletion and Duplication and Inversion in the Same Family: A Rare Occurrence. ISRN Pediatrics. 2011;2011:1–4.
• Jeffries AR, Curran S, Elmslie F, Sharma A, Wenger S, Hummel M, et al. Molecular and phenotypic characterization of ring chromosome 22. Am J Med Genet A. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company; 2005 Aug 30;137(2):139–47.
• Kirshenbaum G, Chmura M, Rhone DP. Long arm deletion of chromosome 22. J Med Genet. BMJ Publishing Group; 1988 Nov;25(11):780.
• Kolevzon A, Angarita B, Bush L, Wang AT, Frank Y, Yang A, et al. Phelan-McDermid syndrome: a review of the literature and practice parameters for medical assessment and monitoring. J Neurodev Disord. BioMed Central Ltd; 2014;6(1):39.
• Leblond CS, Nava C, Polge A, Gauthier J, Huguet G, Lumbroso S, et al. Meta-analysis of SHANK Mutations in Autism Spectrum Disorders: a gradient of severity in cognitive impairments. PLoS Genet. 2014 Sep;10(9):e1004580.
• Lim S, Naisbitt S, Yoon J, Hwang JI, Suh PG, Sheng M, et al. Characterization of the Shank family of synaptic proteins. Multiple genes, alternative splicing, and differential expression in brain and development. J Biol Chem. 1999 Oct 8;274(41):29510–8.
• Luciani JJ, de Mas P, Depetris D, Mignon-Ravix C, Bottani A, Prieur M, et al. Telomeric 22q13 deletions resulting from rings, simple deletions, and translocations: cytogenetic, molecular, and clinical analyses of 32 new observations. J Med Genet. 2003 Sep;40(9):690–6.
• Mieses AM, Tavassoli T, Li E, Soorya L, Lurie S, Wang AT, et al. Brief Report: Sensory Reactivity in Children with Phelan-McDermid Syndrome. J Autism Dev Disord. 2nd ed. Springer US; 2016 Jul;46(7):2508–13.
• Nair-Miranda K, Murch A, Petterson B, Hill W, Nikolova-Hill A, Bradley L, et al. An investigation into sub-telomeric deletions of chromosome 22 and pervasive developmental disorders. Am J Med Genet. 2004;125B(1):99–104.
• Narahara K, Takahashi Y, Murakami M, Tsuji K, Yokoyama Y, Murakami R, et al. Terminal 22q deletion associated with a partial deficiency of arylsulphatase A. J Med Genet. 1992 Jun;29(6):432–3.
• Nesslinger NJ, Gorski JL, Kurczynski TW, Shapira SK, Siegel-Bartelt J, Dumanski JP, et al. Clinical, cytogenetic, and molecular characterization of seven patients with deletions of chromosome 22q13.3. The American Journal of Human Genetics. Elsevier; 1994 Mar;54(3):464–72.
• Oberman LM, Boccuto L, Cascio L, Sarasua S, Kaufmann WE. Autism spectrum disorder in Phelan-McDermid syndrome: initial characterization and genotype-phenotype correlations. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:105.
• Peça J, Feliciano C, Ting JT, Wang W, Wells MF, Venkatraman TN, et al. Shank3 mutant mice display autistic-like behaviours and striatal dysfunction. Nature. 2011 Apr 28;472(7344):437–42.
• Phelan MC, Rogers RC, Saul RA, Stapleton GA, Sweet K, McDermid H, et al. 22q13 deletion syndrome. Am J Med Genet. 2001 Jun 15;101(2):91–9.
• Phelan MC, Thomas GR, Saul RA, Rogers RC, Taylor HA, Wenger DA, et al. Cytogenetic, biochemical, and molecular analyses of a 22q13 deletion. Am J Med Genet. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company; 1992 Jul 15;43(5):872–6.
• Ravnan JB. Subtelomere FISH analysis of 11 688 cases: an evaluation of the frequency and pattern of subtelomere rearrangements in individuals with developmental disabilities. J Med Genet. 2006 Jun 1;43(6):478–89.
• Redecker P, Bockmann J, Böckers TM. Expression of postsynaptic density proteins of the ProSAP/Shank family in the thymus. Histochem Cell Biol. Springer-Verlag; 2006 Dec;126(6):679–85.
• Reisman LE, Darnell A, Murphy JW, Hall B, Kasahara S. A child with partial deletion of a G-group autosome. Am J Dis Child. 1967 Sep;114(3):336–9.
• Rollins JD, Sarasua SM, Phelan K, DuPont BR, Rogers RC, Collins JS. Growth in Phelan-McDermid syndrome. Am J Med Genet A. 2011 Sep;155A(9):2324–6.
• Romain DR, Goldsmith J, Cairney H, Columbano-Green LM, Smythe RH, Parfitt RG. Partial monosomy for chromosome 22 in a patient with del(22)(pter-q13.1:q13.33-qter). J Med Genet. BMJ Publishing Group; 1990 Sep;27(9):588–9.
• Roussignol G, Ango F, Romorini S, Tu JC, Sala C, Worley PF, et al. Shank expression is sufficient to induce functional dendritic spine synapses in aspiny neurons. J Neurosci. 2005 Apr 6;25(14):3560–70.
• Sarasua SM, Boccuto L, Sharp JL, Dwivedi A, Chen C-F, Rollins JD, et al. Clinical and genomic evaluation of 201 patients with Phelan-McDermid syndrome. Hum Genet. 2014 Jul;133(7):847–59.
• Sarasua SM, Dwivedi A, Boccuto L, Chen C-F, Sharp JL, Rollins JD, et al. 22q13.2q13.32 genomic regions associated with severity of speech delay, developmental delay, and physical features in Phelan–McDermid syndrome. Genet Med. 2013 Oct 17;16(4):318–28.
• Shcheglovitov A, Shcheglovitova O, Yazawa M, Portmann T, Shu R, Sebastiano V, et al. SHANK3 and IGF1 restore synaptic deficits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients. Nature. 2013 Nov 14;503(7475):267–71.
• Sheng M, Kim E. The Shank family of scaffold proteins. J Cell Sci. 2000 Jun;113 ( Pt 11):1851–6.
• Slavotinek A, Maher E, Gregory P, Rowlandson P, Huson SM. The phenotypic effects of chromosome rearrangement involving bands 7q21.3 and 22q13.3. J Med Genet. BMJ Group; 1997 Oct;34(10):857–61.
• Soorya L, Kolevzon A, Zweifach J, Lim T, Dobry Y, Schwartz L, et al. Prospective investigation of autism and genotype-phenotype correlations in 22q13 deletion syndrome and SHANK3 deficiency. Mol Autism. 2013;4(1):18.
• Tabet AC, Rolland T, Ducloy M, Lévy J, Buratti J, Mathieu A, et al. A framework to identify contributing genes in patients with Phelan-McDermid syndrome. NPJ Genome Med. 2017;2:e23.
• Tagaya M, Mizuno S, Hayakawa M, Yokotsuka T, Shimizu S, Fujimaki H. Recombination of a maternal pericentric inversion results in 22q13 deletion syndrome. Clin Dysmorphol. 2008 Jan;17(1):19–21.
• Utine GE, Celik T, Alanay Y, Alikaşifoğlu M, Boduroğlu K, Tunçbilek E, et al. Subtelomeric rearrangements in mental retardation: Hacettepe University experience in 130 patients. Turk J Pediatr. 2009 May;51(3):199–206.
• Van Karnebeek CD, Quik S, Sluijter S, Hulsbeek MM, Hoovers JM, Hennekam RC. Further delineation of the chromosome 14q terminal deletion syndrome. Am. J Med Genet 2002;110A:65-72.
• Verpelli C, Dvoretskova E, Vicidomini C, Rossi F, Chiappalone M, Schoen M, et al. Importance of Shank3 protein in regulating metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) expression and signaling at synapses. J Biol Chem. 2011 Oct 7;286(40):34839–50.
• Waga C, Okamoto N, Ondo Y, Fukumura-Kato R, Goto Y-I, Kohsaka S, et al. Novel variants of the SHANK3 gene in Japanese autistic patients with severe delayed speech development. Psychiatr Genet. 2011 Aug;21(4):208–11.
• Wang X, McCoy PA, Rodriguiz RM, Pan Y, Je HS, Roberts AC, et al. Synaptic dysfunction and abnormal behaviors in mice lacking major isoforms of Shank3. Hum Mol Genet. 2011 Aug 1;20(15):3093–108.
• Warren RJ, Rimoin DL. The G deletion syndromes. J Pediatr. 1970 Oct;77(4):658–63.
• Warren RJ, Rimoin DL, Summitt RL. Identification by fluorescent microscopy of the abnormal chromosomes associated with the G-deletion syndromes. Am J Hum Genet. Elsevier; 1973 Jan;25(1):77–81.
• Watt JL, Olson IA, Johnston AW, Ross HS, Couzin DA, Stephen GS. A familial pericentric inversion of chromosome 22 with a recombinant subject illustrating a 'pure' partial monosomy syndrome. J Med Genet. 1985 Aug;22(4):283-7.
• Weleber RG, Hecht F, Giblett ER. Ring-G chromosome, a new G-deletion syndrome? Am J Dis Child. 1968 Apr;115(4):489–93.
• Wilson HL, Wong ACC, Shaw SR, Tse W-Y, Stapleton GA, Phelan MC, et al. Molecular characterisation of the 22q13 deletion syndrome supports the role of haploinsufficiency of SHANK3/PROSAP2 in the major neurological symptoms. J Med Genet. 2003 Aug;40(8):575–84.
• Wong AC, Ning Y, Flint J, Clark K, Dumanski JP, Ledbetter DH, et al. Molecular characterization of a 130-kb terminal microdeletion at 22q in a child with mild mental retardation. The American Journal of Human Genetics. 1997 Jan;60(1):113–20.
• Xu Q, Goldstein J, Wang P, Gadi IK, Labreche H, Rehder C, et al. Chromosomal microarray analysis in clinical evaluation of neurodevelopmental disorders-reporting a novel deletion of SETDB1 and illustration of counseling challenge. Pediatric Research. 2016 Apr 27;80(3):371–81.
• Zirn B, Arning L, Bartels I, Shoukier M, Hoffjan S, Neubauer B, et al. Ring chromosome 22 and neurofibromatosis type II: proof of two-hit model for the loss of the NF2 gene in the development of meningioma. Clin Genet. 2012 Jan;81(1):82–7.
• Zwanenburg RJ, Ruiter SAJ, Van den Heuvel ER, Flapper BCT, Van Ravenswaaij-Arts CMA. Developmental phenotype in Phelan-McDermid (22q13.3 deletion) syndrome: a systematic and prospective study in 34 children. J Neurodev Disord. 2016;8(1):16.