Zwangerschapscholestase treedt met name op in het 2e en 3e trimester. De diagnose wordt gesteld op basis van de kenmerken maternale jeuk en verhoogde totale serumgalzuurconcentratie. De jeuk kan ondraaglijk zijn, is vaak gegeneraliseerd maar prominenter aanwezig op handpalmen en voetzolen en met name in de nacht waarbij er behoudens krabeffecten geen huidafwijkingen zijn. Naast deze maternale klachten is het risico op perinatale problemen verhoogd (meconiumhoudend vruchtwater, vroeggeboorte, foetale nood durante partu, foetale sterfte (Burrows, 2001, Johnston. 1979). De pathofysiologie van de aandoening is niet goed opgehelderd en de toegepaste behandelingen zijn dan ook empirisch: iatrogene vroeggeboorte, lokale behandeling van de jeuk en systemische behandeling met als doel de excretie van galzuren te bevorderen. Voor dit laatste wordt ursodeoxycholzuur het meest gebruikt waarbij er een gunstig effect op de jeuk en de serumgalzuren is aangetoond (Marschall, 2015).

De NVOG-richtlijn ‘Zwangerschapscholestase’ uit 2011, concludeert dat het aannemelijk is dat bij ernstige jeuk ursodeoxycholzuur de voorkeur heeft voor behandeling van de moeder (bewijskracht B) en dat er aanwijzingen zijn dat deze medicatie ook een gunstig effect heeft op de foetale prognose (bewijskracht C).

In de voorliggende module is een actuele literatuursearch gedaan om het effect van ursodeoxycholzuur op de foetale en neonatale uitkomst te onderzoeken.

Gurung (2013) heeft in een systematische review diverse behandelingen van zwangerschapscholestase vergeleken. De search van deze review werd uitgevoerd op 20-02- 2013 en er is gezocht in de volgende databases: Cochrane Pregnancy and Childbirth Group’s Trials Register (bevat trials geïdentificeerd uit: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, handmatige search uit 30 tijdschriften en wekelijkse alerts van 44 andere tijdschriften en maandelijks BioMed Central e-mail alerts). In totaal konden er 21 trials worden geïncludeerd. Gezien de PICO en inclusiecriteria, zijn in deze literatuursamenvatting alleen de vijf studies geïncludeerd waarin een vergelijking is gemaakt tussen UDCA en placebo of geen behandeling, en waarbij in Gurung (2013) of in het individuele artikel gegevens over het aantal gevallen van mortaliteit, het aantal NICU-opnames en/of de duur van de NICU-opname waren gerapporteerd (Glantz, 2005; Liu, 2006; Diaferia, 1996; Palma, 1997 en PITCH, 2012).

Naast Gurung (2013) is er nog een publicatie gevonden die de PICO beantwoordt, namelijk:

Joutsiniemi (2014). Hier volgt een korte beschrijving van de zes studies.

In totaal hebben 324 zwangeren (range in studiepopulaties: 15-130 vrouwen) met zwangerschapscholestase deelgenomen aan de zes geïncludeerde studies. Het belangrijkste inclusiecriterium was de diagnose ‘zwangerschapscholestase’. Hierbij waren verhoogde leverfunctie enzymen en maternale jeuk de belangrijkste criteria. Daarbij keken vier studies ook naar de zwangerschapsduur. Zwangeren werden geëxcludeerd wanneer andere oorzaken ten grondslag lagen aan de jeuk, of wanneer andere medicatie reeds werd toegediend.

Zwangeren die waren geloot naar de interventiegroep ontvingen ursodeoxycholzuur, waarbij de doseringen sterk varieerden tussen de studies: van 450 mg/dag (Joutsiniemi, 2014) tot 1000- 2000 mg/dag (PITCH, 2012 Glantz, 2005, Palma, 1997). In vijf van de zes studies werd het effect van ursodeoxycholzuur vergeleken met een placebo (Glantz, 2005; Diaferia, 1996; Palma, 1997; PITCH 2012 en Joutsiniemi, 2014). In Liu (2006) bestond de controleconditie uit “geen behandeling waarbij bedrust werd voorgeschreven in combinatie met een low-fat dieet plus een combinatie van 10% glucose, vitamine C en Inosine”. De duur van de interventie was onbekend in één van de studies (PITCH, 2012), in één van de studies ontvingen de patiënten UDCA tot aan de bevalling (Palma, 1997), en varieerde van 14 dagen in Joutsiniemi (2014) en Liu (2006) tot 21 dagen in Diaferia (1996) en Glantz (2005). In de studie van Joetsiniemi (2014) was er een duidelijk verschil in de pruritisscores zoals bepaald met een VAS-schaal tussen de twee groepen (controleconditie: 73 mm, interventie 10 mm).

Resultaten

1. Foetale en neonatale mortaliteit

Gurung (2013) rapporteerde dat er in de geïncludeerde studies twee keer sprake was geweest van foetale en/of neonatale mortaliteit, in beide cases was de moeder geloot naar de placeboconditie. In twee studies (Diaferia, 1996 en Liu, 2006) was mortaliteit geen uitkomstmaat, maar gezien de tekst in de artikelen (Diaferia, 1996: “all infants were thriving normally at 5 months follow up” en Liu, 2006: “all newborns were thriving normally during a follow up period of 5 months after delivery”) mogen we er vanuit gaan dat er geen sprake was van mortaliteit.

Gezien het kleine aantal cases, is er geen statistische analyse uitgevoerd.

2. Opname op de neonatale intensive care unit

Eén studie geïncludeerd in Gurung (2013) heeft ook gekeken naar het aantal opnames op de NICU (PITCH, 2012). Chappell et al. (2012) rapporteerden dat vijf kinderen in de interventiegroep (N=60) en 11 kinderen in de controlegroep (N=64) opgenomen moesten worden, het verschil tussen de groepen was niet significant (RR= 0,48, 95%BI=0,18 tot 1,31).

Joutsiniemi (2014) rapporteerde vier opnames in de interventiegroep (n=10) en vier opnames in de controlegroep (n=8). Er zijn geen statistische analyses uitgevoerd.

3. Duur van opname op de neonatale intensive care unit

Eén van de studies, geïncludeerd in Gurung (2013), rapporteerde de duur van opname op de NICU (PITCH, 2012): in de interventiegroep besloeg de duur van de opname op de NICU 19,7 (22,4) dagen en in de controlegroep was dat 16,3 (20,7) dagen. Er zijn geen statistische analyses uitgevoerd.

De vijf andere studies hebben geen data gerapporteerd over de duur van de opname op de NICU.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaten mortaliteit en de duur van de NICU-opname kan niet worden gegradeerd vanwege schaarsheid van data.

RCT’s beginnen hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat aantal NICU-opnamen is met twee niveaus verlaagd gezien de inclusie van twee kleine studies met een gering aantal patiënten en brede betrouwbaarheidsintervallen (imprecisie). De uiteindelijke bewijskracht is laag.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden, is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn de effecten van medicatie (ursodeoxycholzuur) ten opzichte van geen medicatie op de foetale morbiditeit en mortaliteit bij zwangeren met zwangerschapscholestase?

P: Vrouwen met zwangerschapscholestase I: Ursodeoxycholzuur

C: Geen medicatie/placebo

O: Foetale en neonatale mortaliteit, opname op de NICU en duur van opname op de NICU

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte foetale en neonatale mortaliteit en opname op de Neonatale Intensive Care Unit (NICU) voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en duur van opname op de NICU een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.

Indien van toepassing

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Per uitkomstmaat

Als grens voor de klinisch relevante verschillen werden door de werkgroep voor de dichotome uitkomstmaten de default-grenzen van GRADE gehanteerd (een verschil van 25% in het relatief risico (RR=0,75 en RR=1,25; Schünemann, 2013)). Voor de continue uitkomstmaten werd een grens van 0,5 standaarddeviatie aangehouden en voor mortaliteit en blijvend letsel definieerde de werkgroep ieder statistisch significant verschil als klinisch relevant.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (Ovid) en Embase (Ovid) is op 18-02-2016 met relevante zoektermen gezocht naar populatie (P) en interventie (I). De zoekverantwoording is op te vragen bij de richtlijnendatabase, zie tabblad Verantwoording voor de contactgegevens. De literatuurzoekactie leverde 215 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews (gezocht in ten minste twee databases, gedetailleerde zoekstrategie beschikbaar en risk-of-biasbeoordeling) of gerandomiseerde trials waarbinnen een vergelijking wordt gemaakt tussen behandeling met ursodeoxycholzuur en geen medicatie of placebobehandeling met betrekking tot ten minste één van de boven beschreven uitkomstmaten bij zwangeren met zwangerschapscholestase. Studies waarvan alleen een abstract beschikbaar was werden geëxcludeerd. De werkgroep beoordeelde de in de studies gebruikte definitie van zwangerschapscholestase, de hoogte van de galzure zouten was hierbij geen in- of exclusiecriteria. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 40 publicaties voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 38 publicaties geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en twee artikelen definitief geselecteerd. Hiervan beschreef één artikel de resultaten van een RCT en één artikel was een systematische review waarin vijf voor de uitgangsvraag bruikbare studies waren geïncludeerd.

Er zijn dus in totaal zes RCT’s beschreven in de twee opgenomen artikelen in deze literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.