Tijdens een provocatie kan een patiënt allergisch reageren. Als men te vroeg stopt tijdens de provocatie, dan is de kans op een fout-positieve uitkomst verhoogd. Als men verder doorgaat dan nodig, dan is de kans op een ongewenst ernstige reactie vergroot. De kunst is om pas te stoppen als de klachten overtuigend genoeg zijn zodat als de provocatie als geheel als positief wordt afgegeven aan de diagnose allergie niet getwijfeld hoeft te worden zonder dat de kans op zeer ernstige reacties erg groot word. Als uit studies blijkt dat de kans op anafylaxie klein is, dan volstaat misschien het stellen van minimale eisen aan de setting of het personeel om een anafylaxie op te kunnen vangen. Als anafylaxie vaker voorkomt, dan kunnen misschien kenmerken gevonden worden bij de categorie patiënten die het meest ernstig reageren. Te denken valt aan de mate van sensibilisatie, aan eerdere reacties op lage doses en aan de aanwezigheid van astma.

Als de kans op ernstig reageren aan de hand van een aantal kenmerken voorspeld kan worden, dan kunnen misschien aanvullende maatregelen getroffen worden. Te denken valt aan de provocatie verrichten op de IC, van te voren een infuus inbrengen of meer personeel stand-by houden.

Enquête

In een enquête gestuurd naar artsen die in Nederland voedselprovocaties uitvoeren, werd de vraag gesteld of zij van tevoren een risicoschatting maakten wat betreft de kans op ernstiger reageren tijdens een provocatie. 60 van de 72 geënquêteerde artsen gaf aan dat te doen, 10 hadden de vraag niet beantwoord en 1 gaf aan dat niet te doen. 83% van de artsen schat het risico in op basis van de ernst van de klachten na voorgaande inname van het voedingsmiddel, 65% let op de aanwezigheid van astma, 38% kijkt naar de hoogte van de sensibilisatie voor het voedingsmiddel, 11% neemt de aanwezigheid van eczeem mee en 18% doet dat met nog andere factoren (er waren meerdere antwoorden mogelijk).

In 66% van de 41 ziekenhuizen werden ook hoogrisicoprovocaties gedaan, in 24% van de ziekenhuizen niet en 10% beantwoorde de vraag niet. De redenen om geen hoogrisicoprovocaties te doen waren: geen intensive care (6 ziekenhuizen), te weinig ervaring (5 ziekenhuizen) en de afspraak om hoog risico patiënten door te sturen naar academische centra (6 ziekenhuizen).

Op de vraag welke extra maatregelen er getroffen werden bij hoogrisicoprovocaties werden de volgende antwoorden gegeven: er wordt vooraf een infuus gegeven; er worden meer controles vooraf gedaan; provocaties worden gedaan in settings waar acute ernstige reacties beter opgevangen kunnen worden (IC of locatie met directe toegang tot IC); er wordt noodmedicatie in de juiste dosering klaargelegd; er worden minder provocaties per dag ingepland; er vindt continu een-op-een-observatie plaats.

Uit deze enquête blijkt dat de overgrote meerderheid van de geënquêteerde artsen een inschatting maakt en extra maatregelen treft als de provocatie een hoog risico lijkt te hebben. Er moeten een aantal vragen beantwoord worden om vast te stellen of deze gangbare praktijk wel zinvol is:

1. Hoe groot is de kans op een ernstige gebeurtenis, zoals anafylaxie, anafylactische shock en overlijden als gevolg van een reactie tijdens de voedselprovocatie?
2. Kunnen we deze kans op anafylaxie van te voren inschatten en zo onderscheid maken tussen hoogrisico en laagrisicoprovocaties? Een hoogrisicoprovocatie definiëren we als een provocatie waarbij de kans op anafylaxie aannemelijk is, een laagrisicoprovocatie een waarbij de kans op anafylaxie gering is.[1]
3. Welke extra maatregelen zijn er bij hoogrisicoprovocaties te treffen die de kans op anafylactische shock, overlijden of herstel met blijvende schade, tot een minimum beperken?[2]

Kans op ernstig reageren tijdens provocatie

Uit de literatuur komt een kans van 6% naar voren op een anafylactische reactie tijdens een provocatie (spreiding 2,4-11%). Dit percentage lijkt vrij hoog, want uit de ervaringen onder artsen in Nederland blijkt dat de kans op een anafylactische shock of overlijden tijdens provocaties volgens de gangbare provocatieschema’s, in een tweede- of derdelijnsziekenhuis en onder begeleiding van dermatologen, allergologen, kinderartsen en verpleegkundigen, verwaarloosbaar is. De verschillen in gepresenteerde percentages kunnen verklaard worden door verschillen in provocatieschema’s, stopcriteria, geïncludeerde patiënten en definities van ernstig reageren.

Is de kans op anafylaxie vooraf in te schatten?

Op basis van de literatuur zijn er geen criteria op te stellen op basis waarvan er een duidelijk onderscheid gemaakt kan worden tussen hoogrisico- en laagrisicoprovocaties. Wat betreft het vaststellen van risicofactoren zijn er uitsluitend consensusrichtlijnen en expert opinions die voorwaarden schetsen voor een veilig provocatieklimaat.

In afwezigheid van studies van goede kwaliteit naar risicofactoren voor anafylaxie bij provocaties, is gekeken naar risicofactoren voor anafylaxie bij patiënten die zich met anafylaxie meldden op de eerste hulp. Deze vormen van anafylaxie zijn natuurlijk niet vergelijkbaar met anafylaxie tijdens een provocatie, maar ten aanzien van de aanwezigheid van risicofactoren kunnen wel conclusies worden getrokken. Wat men kan leren van fataal verlopen anafylaxie, is meegenomen bij het opstellen van een risicoprofiel voor veilig provoceren. Astma, adolescentie en jongvolwassen leeftijd, een eerder doorgemaakte heftige reactie op het betreffende voedingsmiddel, provocatie met pinda of notenallergie en een eerdere reactie op een kleine hoeveelheid van het betreffende voedingsmiddel (19) worden gezien als risicofactoren voor anafylaxie.

Gewenste extra maatregelen

Er is geen vergelijking mogelijk tussen verschillende provocatiesettings en verschillen in kwalificaties van het begeleidend personeel enerzijds en de kans op ernstig reageren tijdens een provocatie anderzijds. Internationale richtlijnen schetsen wel voorwaarden voor een veilig provocatieklimaat, gebaseerd op expertise en consensus. Voor het vaststellen van een veilig provocatiemilieu is men aangewezen op kennis en ervaring van experts, zowel internationaal als in de werkgroep.

Beschrijving studies

Kans op ernstig reactie tijdens provocatie en schatten kans op anafylaxie tijdens provocatie

Aangezien voor beide subvragen dezelfde 6 artikelen werden geselecteerd, worden deze ook gezamenlijk besproken. Van de 6 gevonden studies, zijn er 5 retrospectief van opzet en is er één prospectieve observationele studie (1-6).

De provocatietests werden uitgevoerd met pinda (4 studies), melk, ei (elk 2 studies), soja, noten, tarwe en vis (elk 1 studie), voornamelijk bij kinderen de test ondergingen in het ziekenhuis onder gecontroleerde omstandigheden. In totaal ondergingen 3427 patiënten (voornamelijk kinderen) een voedselprovocatie. Uiteindelijk kregen 104 van hen een anafylactische reactie waarvoor ten minste 1 adrenalinegift noodzakelijk was. In een multicentrische studie in een tertiaire setting werd het totale aantal kinderen dat anafylactisch werd bij provocatie, niet genoemd. Dit artikel beschrijft wel een bijna fatale reactie op tarwe (5). Deze studie noemt als enige studie risicofactoren voor provocatie, zoals provocatie met pinda of tarwe en een eerdere allergische reactie op een kleine hoeveelheid allergeen waarbij de symptomen niet alleen beperkt bleven tot de huid. De karakteristieken van de patiënten die de provocaties ondergingen, de geprovoceerde allergenen en de gebruikte provocatieschema’s en gehanteerde stopcriteria verschilden in de studies sterk en waren zo heterogeen dat hieruit geen goede conclusies te trekken zijn.

Gewenste extra maatregelen

In een aantal richtlijnen (EAACI, PRACTALL, NVK, etc.) worden op expert opinion gebaseerde aanbevelingen gedaan. Verder is gekeken naar de gebruikte referenties in de richtlijnen. Zo zijn 10 artikelen gevonden waar iets gezegd wordt over de veiligheid van provocaties en de maatregelen die getroffen kunnen worden om onderscheid te maken tussen hoogrisico- en laagrisicoprovocaties (7). In de andere richtlijnen en reviews worden met name eisen gesteld waaraan een voedselprovocatie moet voldoen.

Bijdrage CRD bij schatting risico op anafylaxie tijdens provocatie

Bij de werkgroep zijn geen studies bekend waarbij specifiek gekeken is of aanwezig van sIgE tegen bepaalde componenten geassocieerd is met een verhoogd risico op ernstig reageren. Er is aanvullend nog gekeken in alle artikelen die gaan over de rol van CRD bij de diagnostiek van voedselallergie. Hierbij werden geen geschikte artikelen gevonden.

Wel zijn er een drietal studies gevonden waaruit data gehaald konden worden of de afwezigheid van sIgE tegen bepaalde componenten de kans op ernstig reageren verminderd. Het betreft de studie van Beyer (8) en niet gepubliceerde data zijn opgevraagd bij de auteurs van twee artikelen over de waarde van CRD bij de diagnostiek van respectievelijk pinda- en hazelnootallergie (9, 10).

Resultaten

Hoe groot is kans op een ernstige reactie tijdens provocatie?

De kans op een anafylactische reactie tijdens voedselprovocatie in een ziekenhuis varieert in studies tussen 2,4% (11) en 11% (3). Bij narekenen van de onder 4.1 beschreven studies (1-6), kwamen wij op 6% uit.

Kan de kans op anafylaxie tijdens provocatie geschat worden?

De studie van Wainstein (4) toonde dat de hoogte van sIgE wel gerelateerd was aan de ernst van de reactie (zie tabel 1). Anafylaxie in de anamnese had geen voorspellende waarde.

Tabel 1. Utility of tests for predicting severity of outcome of challenge

Ook Calvani (6) vond een relatie tussen de omvang van de huidreactie en de ernst van de reactie na voedselprovocatie. Cianferoni (5) liet in een multipele logistische regressiemodel zien dat een positieve huidtest voor tarwe en pinda een verhoogd risico geeft op een anafylactische reactie bij orale voedselprovocatie (een systemische allergische reactie waarbij ten minste 2 orgaansystemen aangedaan waren en waarvoor het geven van adrenaline noodzakelijk was) (zie tabel 2).

Tabel 2. Multivariate logistic regression to predict outcome of OFC with epinephrine use for low dose of allergen

Mankad daarentegen vond geen relatie tussen de hoogte van sIgE en de ernst van een eventuele reactie na OVP (1). Een grote retrospectieve studie bij kinderen (2) toonde dat anafylaxie vaker bij oudere kinderen voorkwam (mediaan 7,9 versus 5,8 jaar; p < 0.001) en dan vooral bij kinderen met pinda-allergie (p = 0,006). Er werd geen verschil gezien in geslacht, prevalentie astma, een voorgeschiedenis van anafylaxie, de hoogte van sIgE en de omvang van de huidtestuitslag.

In een recente studie van Erp (3) werd een verhoogd risico gevonden op een positieve reactie bij patiënten met een verhoogd sIgE voor pinda (OR 1,14 (1,08-1,20)). Mannelijk geslacht (OR 0,40 (0,20-0,81)) en een andere voedselallergie leidden juist tot een lager risico (OR 0,43 (0,20-0,88)). Hoewel in deze studie wel voorspellende factoren voor een positieve voedselprovocatietest werden gevonden, kon geen van deze risicofactoren een anafylactische reactie bij een provocatietest met pinda voorspellen.

Samenvattend lijken astma, anafylaxie in de voorgeschiedenis en de hoeveelheid voedsel niet voorspellend voor een anafylactische reactie. Wat betreft de relatie tussen risicofactoren als geslacht, hoogte van sIgE, reactie op huidtest, leeftijd, sensibilisatie voor pinda en het optreden van een anafylactische reactie bij een voedselprovocatietest, waren de bovenstaande studies inconsistent in hun bevindingen. Een duidelijke conclusie kan dan ook niet getrokken worden.

In verschillende richtlijnen worden aanbevelingen gedaan, voornamelijk op basis van expert opinion van toonaangevende auteurs. Hierin worden vooral exclusiecriteria besproken (12), zoals medicatiegebruik en onderliggende aandoeningen, maar risicofactoren worden niet genoemd.

Er zijn 2 Nederlandse protocollen gepubliceerd over het verrichten van provocaties. Het verpleegkundig protocol voedselprovocaties van het Wilhelmina Kinderziekenhuis uit 2012 (www.luchtwegportaal.com) beschrijft op basis van eigen ervaring en literatuur hoe een provocatie uitgevoerd moet worden. Het document Consensus diagnostiek voedselallergie in de tweede lijn (13) is een consensusstandpunt van de sectie kinderallergologie en sluit aan bij de internationale richtlijnen. Deze richtlijn geeft eveneens randvoorwaarden aan voor het verrichten van een veilige provocatie: selectie van patiënten, voorwaarden (goede klinische conditie, astma onder controle, etc.) en omstandigheden voor provocatie.

Het enige gepubliceerde rapport dat onderscheid maakt tussen hoogrisico- en laagrisicoprovocaties is het Work Group Report: Oral Food challenge testing (7). Hierin worden anafylaxie in de voorgeschiedenis, allergische reacties op kleine hoeveelheden allergeen en astma geïdentificeerd als risicofactoren voor een hoogrisicoprovocatie (zie tabel 3) (7).

Tabel 3. Risk assessment for an OFC (7)

Het te testen allergeen wordt als risicofactor gezien. Pinda, noten en schaal- en schelpdieren worden als hoger risico beschouwd dan bijvoorbeeld fruit en vlees. Ook de aanwezige sensibilisatie geldt als risicofactor, waarbij een hoge mate van sensibilisatie meer kans geeft op een ernstiger reactie.

Risicofactoren voor ernstige anafylactische reacties in het dagelijks leven

Er werd een aantal publicaties gevonden waarin risicofactoren beschreven worden voor ernstige anafylaxie buiten het ziekenhuis of waarin casuïstiek beschreven wordt van een (bijna) fatale anafylaxie. Dat waren alle retrospectieve beschrijvende studies. In de World Allergy Organization Anaphylaxis Guidelines 2013 worden de patiëntgebonden risicofactoren samengevat: onderliggend astma, leeftijd – waarbij tieners, zuigelingen en zwangeren als kwetsbaarder beschouwd worden – en eerdere anafylaxie op het ingenomen allergeen.

Een grote retrospectieve beschrijvende studie van kinderen die op de SEH verschenen met anafylaxie, identificeerde onderliggend astma, leeftijd < 1 jaar en reacties op noten en pinda als risicofactoren (14).

Een andere grote retrospectieve studie naar anafylaxie bij SEH-patiënten vond geen duidelijke risicofactoren voor anafylaxie. Fatale voedselgeïnduceerde anafylaxie trad vooral op bij twintigers en dertigers (15).

De in 2012 gepubliceerde data van Levy et al. beschrijven fatale reacties op de ingestie van melk en hazelnoot bij 3 Israëlische kinderen en 1 volwassene (16). Ze hadden allen astma in de voorgeschiedenis, maar gebruikten hiervoor geen medicatie.

Pumphrey noemt astma, een eerder doorgemaakte anafylactische reactie, puberteit en allergische reacties op noten en pinda als risicofactoren (17).

Bijdrage CRD bij risico-inschatting ernstige reacties bij voedselprovocaties

In de studie van Beyer werd de rol van pinda- en hazelnootcomponent-sIgE bij de diagnostiek van pinda- en hazelnootallergie bekeken (8). Gekeken werd of er afkapwaarden werden gevonden waarboven de kans op positieve uitkomst van de DBPGVP met pinda ten minste 90% is. In deze studie staat ook een tabel met patiënten die negatief testten op deze componenten, maar toch fors allergisch reageerden. Vier patiënten met leeftijden tussen 2 en 8 jaar met pinda-allergie testten negatief op Ara h 2, Ara h 1 en Ara h 3, maar reageerde ernstig tijdens de provocatie, een van hen met verminderd bewustzijn en bloeddrukdaling. Omdat alle vier ook negatief testten op Ara h 8 (PR10), kon de sensibilisatie voor pinda dus ook niet verklaard worden als kruisallergie bij boompollenallergie.

In de studie van Klemans ondergingen 55 volwassenen een provocatietest met pinda. Negen van hen testten negatief op Ara h 9 en hadden tijdens de provocatie toch meer dan alleen orale allergieklachten (9). Twee van hen hadden een graad 1-reactie volgens de schaal van Müller, 5 een graad 2 reactie en 2 een graad 3 reactie. Acht van deze 9 Ara h 2-negatieve volwassenen hadden een positieve test voor Ara h 8, bij de negende was de uitslag 0,030 kU/l. Drie van de 9 volwassenen hadden astma, 8 van de 9 hadden een gedocumenteerde eerdere reactie op pinda. Van 47 kinderen die een pindaprovocatietest ondergingen, hadden 4 klachten ondanks een negatieve test op Ara h 2. Een van hen had een graad 1 reactie, 2 een graad 2 reactie en 1 een graad 3 reactie. Twee van de Ara h 2 negatieve kinderen had een positieve test op Ara h 8. Drie kinderen hadden astma en 3 een eerdere gedocumenteerde reactie met pinda.

In de studie van Masthoff kregen 21 volwassenen die negatief testten op Cor a 9 en Cor a 14 meer dan orale allergieklachten bij provocatie met hazelnoot (10). Alle 21 hadden monosensibilisatie voor Cor a 1. Twee reageerden met alleen rhinoconjunctivitisklachten, 19 met een scala aan andere klachten, zoals urticaria, dyspneu, braken en diarree. Er waren 5 Cor a 9/14-negatieve kinderen. Twee reageerden met alleen maar rhinoconjunctivitisklachten, 1 met rhinoconjunctivitis en braken, 1 met rhinoconjunctivitis en erytheem en 1 met gegeneraliseerde urticaria.

In de studie van Asarnoj had van een groot geboortecohort (omvang onbekend) 18% van de kinderen met monosensibilisatie voor Ara h 8 klachten na inname van pinda, in vergelijking met 83% van de kinderen die positief testten op Ara h 2; de klachten in de Ara h 8-positieve, Ara h 2-negatieve groep waren aanzienlijk milder (18).

Samenvattend kan gesteld worden dat ook Ara h 2- en Cor a 9- en 14-negatieve patiënten kunnen reageren met objectieve symptomen, maar de kans op ernstige reacties is bij deze patiënten zeer klein. Degenen die met ernstige objectieve klachten reageerden, hadden bovendien een positieve test op PR10, (positieve test op Cor a 1 of Ara h 8), of hadden bepaalde risicofactoren die ook in het dagelijks leven geassocieerd zijn met ernstig reageren, zoals astma en een gedocumenteerde eerdere reactie. Anders gezegd: deze patiënten hadden ook 2 of meer van de criteria voor ernstig reageren (19) Omdat het hier niet gepubliceerde data betreft en slechts 3 studies, moeten deze resultaten nog wel geverifieerd worden in toekomstige studies.

Hoe groot is de kans op ernstige reacties tijdens provocatie?

Gezocht is naar studies waarin het percentage anafylactische reacties tijdens open en dubbelblinde voedselprovocaties is gedocumenteerd. Er werd in gezocht naar bestaande richtlijnen via http://www.guideline.gov/, http://www.nice.org.uk/, http://www.cbo.nl/thema/Richtlijnen/, SUM search (http://sumsearch.uthscsa.edu/) en http://www.sign.ac.uk/. Vervolgens werd gezocht naar systematische reviews in de Cochrane Library en via SUMsearch en werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases Pubmed en Embase. Als zoekterm voor de patiëntenpopulatie voedselallergie werd gebruikt: [“food allergy” [MAJR] AND “risk factors” AND “ anaphylaxis” OR “side effects” AND “provocation test” OR “oral food challenge”] met als limits: ‘Humans’, ‘English’ en de jaartallen 2000-2013. Dit leverde 71 abstracts op, die werden beoordeeld. Op grond van de aard van het artikel (review, overzichtsverhaal), studiedesign, vraagstelling, kwaliteit en validiteit vielen uiteindelijk 65 studies af. Zes artikelen beantwoorden aan de primaire vraagstelling (1-6). Daarnaast is aan de werkgroepleden gevraagd hoe vaak zij meemaken dat een patiënt als gevolg van een reactie tijdens provocatie anafylaxie doormaakt, een anafylactische shock krijgt of op de IC wordt opgenomen en of zij ooit hebben meegemaakt dat een patiënt daarbij overleed.

Kan de kans op anafylaxie tijdens provocatie geschat worden?

Gezocht is naar studies waarin men de patiënten die tijdens provocaties een anafylaxie kregen, vergeleken heeft met patiënten die met een mildere reactie reageerden of niet. De literatuursearch was identiek aan die voor de vraag hierboven. Als zoektermen werden nu gebruikt [“food allergy “[MAYR] AND/OR “high risk provocation”, AND “low risk provocation” AND “risk factors” AND “anaphylaxis” OR “oral food challenge” OR “provocation test”]. In eerste instantie werd gezocht naar (systematische reviews of meta-analyses van) gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s). In afwezigheid van RCT’s werd verder gezocht naar prospectieve gecontroleerde onderzoeken, vergelijkende onderzoeken en prospectieve niet-vergelijkende onderzoeken.

Dit leverde uiteindelijk dezelfde 6 studies op (1-6). Aanvullend werd handmatig gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de opgevraagde artikelen (sneeuwbalmethode). De verwachting van de leden van de werkgroep was dat er weinig studies van goede kwaliteit gevonden zouden worden die risicofactoren tijdens een provocatie voorspellen. Om die reden werd een uitgebreide search gedaan naar risicofactoren voor anafylaxie in bredere zin, dus niet alleen bij provocaties. Zijn er op basis van de literatuur parameters te identificeren die de kans op een anafylaxie vergroten?

Gewenste extra maatregelen

De werkgroepleden kenden geen studies waarbij patiënten die in aanmerking komen voor voedselprovocaties at random zijn toegewezen aan verschillende provocatiesettings of waarbij begeleiding heeft plaatsgevonden door personeel met verschillende kwalificaties, met als doel de veiligheid van provocaties te evalueren. Ook valt uit verschillende studies waarin de resultaten van de provocaties werden gepubliceerd, niet op te maken hoe de setting was of wat de kwalificaties van het personeel waren. Een systematische search is daarom niet gedaan.