Algemene inleiding - Validatie en verificatie van onderzoeksprocedures in medische laboratoria
Algemene inleiding
Vanuit Commissie Kwaliteit van de NVKC is in het verleden gestart met het opstellen van een document betreffende de verificatie en validatie van onderzoeksprocedures. Dit initiatief werd ingegeven door onduidelijkheden in de betrokken richtlijnen en daaruit voortkomende reacties vanuit het veld bij audits. Ook bij de transitie van de CCKL praktijkrichtlijn naar ISO 15189 (vanaf 2015 tot april 2019) was er behoefte aan meer ondersteuning en uitleg op het specifieke gebied van validatie en verificatie. De eisen van de ISO 15189 norm vormen met name de basis voor validatie en verificatie van onderzoeksprocedures in Nederlandse medische laboratoria.
Werkgroep Richtlijnen van de NVKC, die de aansturende rol t.a.v. richtlijnen heeft overgenomen van Commissie Kwaliteit, gaf in het voorjaar van 2014 als specifieke opdracht het volgende mee:
“Gepoogd moet worden om naast de ISO 15189 geen aanvullende eisen op te stellen, maar daar waar mogelijk toelichtend te zijn of invulling te geven aan de normen uit de ISO 15189.” De richtlijn is – conform het NVKC Reglement Ontwikkeling, herziening en autorisatie van richtlijnen (2015) – geautoriseerd in 2016.
In het najaar van 2017 is een werkgroep gestart met doorontwikkeling van de richtlijn. De belangrijkste reden voor deze doorontwikkeling is het aanpassen van de richtlijn aan een modulaire structuur, conform het adviesrapport Medisch specialistische richtlijnen 2.0 (2011). De richtlijn wordt zo ingedeeld dat deze opgenomen kan worden in de Richtlijnendatabase. Dit zal de vindbaarheid van onderwerpen in de richtlijn, alsook de samenhang met andere richtlijnen en andere documenten (door middel van links) verbeteren en toekomstig (modulair) onderhoud van de richtlijn beter mogelijk maken.
Daarnaast is bij de richtlijn uit 2016 uitsluitend gebruik gemaakt van normatieve verwijzingen (zoals NEN-EN-ISO 15189, ISO 22870 en European Commission Directive 98/79/EC) en Europese/ internationale standaarden. In de huidige richtlijn is gestreefd om zoveel mogelijk (aanvullende) wetenschappelijke c.q. consensus-based onderbouwing te geven voor de aanbevelingen in de richtlijn.
Aanleiding voor het maken van de richtlijn
Validatie en verificatie betekenen toetsen of de beoogde onderzoeksprocedures geschikt zijn voor het beoogde doel, namelijk het leveren van betrouwbare informatie voor de aanvrager ten behoeve van diagnose, prognose, behandeling of vervolgen van therapie.
De kern van de richtlijn Validatie en verificatie van onderzoeksprocedures in medische laboratoria wordt gevormd door de vereiste analytische en toetsingsprocedures bij validatie of verificatie en een beschouwing van daarbij benodigde prestatiekarakteristieken en acceptatiecriteria. Aanvullend wordt in de richtlijn kort ingegaan op vereiste administratieve procedures en op implementatie van onderzoeksmethoden.
In de doorontwikkeling van de richtlijn wordt tevens ingegaan op de overgang van het huidige besluit voor In Vitro Medical Devices (Directive 98/79/EC, IVDD) naar de toekomstige verordening, Regulation (EU) 2017/745 (IVDR), en de consequenties en aandachtspunten van deze overgang.
Doel van de richtlijn
De richtlijn beschrijft procedures en geeft toelichting waaraan voldaan moet worden voor validatie en verificatie van onderzoeksprocedures conform ISO 15189 en betrokken Europese regelgeving.
Afbakening van de richtlijn
De richtlijn is gebaseerd op de officiële Nederlandse vertaling van de Europese norm EN ISO 15189:2012 (formeel aangeduid als NEN-EN-ISO 15189+C11:2015nl) en in voorliggende richtlijn afgekort aangeduid als ISO 15189.
De richtlijn is geldig voor onderzoeksprocedures in gebruik binnen medische laboratoria in Nederland, ten behoeve van humane diagnostiek of vervolgonderzoek. Onderzoeksmiddelen (bijv. analyzers) worden buiten beschouwing gelaten, voor zover het gaat om de installatie en technisch operationele aspecten van dergelijke onderzoeksmiddelen.
De richtlijn is vooral gericht op het kwantitatief meten van een measurand (zie Definities en begrippen) in een biologische matrix, maar kan (deels) ook toegepast worden bij een kwalitatieve analyse.
De volgende uitgangsvragen worden behandeld:
- Wat zijn de wettelijke kaders voor het gebruik van medische testen voor humane laboratoriumdiagnostiek, waarmee rekening gehouden moet worden bij validatie en verificatie door de medische laboratoria?
- Hoe verloopt het proces van validatie, verificatie of wijziging van onderzoeksprocedures?
- Welke prestatiekarakteristieken dienen bij validatie respectievelijk verificatie te worden geëvalueerd?
- Wat dient vastgelegd te worden bij validatie, verificatie of wijziging van onderzoeksprocedures?
- Wat dient er te gebeuren na het daadwerkelijk uitvoeren van validatie of verificatie?
Beoogde gebruikers van de richtlijn
De richtlijn is bedoeld voor toepassing in de klinische chemie.
Deze richtlijn is ontwikkeld door en voor de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde (NVKC).
Deze richtlijn is ter commentaar voorgelegd aan aanpalende specialismen. De uitkomst van deze commentaarronde is dat de richtlijn bij de volgende herziening uitgebreid zal worden met betrokkenheid van andere disciplines binnen de medische laboratoria.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 28-12-2022
Laatst geautoriseerd : 28-12-2022
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)
Doel en doelgroep
Doel
Validatie en verificatie van onderzoeksprocedures in medische laboratoria betekent het toetsen of de beoogde onderzoeksprocedures geschikt zijn voor het beoogde doel, namelijk het leveren van betrouwbare informatie voor de aanvrager ten behoeve van diagnose, prognose, behandeling of vervolgen van therapie.
De voorliggende richtlijn beschrijft de vereiste analytische en toetsingsprocedures bij validatie of verificatie – conform ISO 15189 – met inachtneming van de daarbij benodigde prestatiekarakteristieken en acceptatiecriteria. Na beschouwing van additionele wetenschappelijke literatuur (indien beschikbaar) en op basis van consensus zijn de aanbevelingen opgesteld.
Doelgroep
Hoewel deze richtlijn met name bedoeld is voor toepassing in de klinische chemie, kan zij ook nuttig zijn voor andere disciplines binnen de medische laboratoria, zoals klinische farmacie, medische microbiologie en medische immunologie.
Samenstelling werkgroep
Voor het (door)ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een werkgroep ingesteld. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
- Dr. drs. W.P. (Wytze) Oosterhuis, arts klinische chemie, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen/Sittard-Geleen (voorzitter)
- Dr. W.P.H.G. (Wilhelmine) Verboeket-van de Venne, wetenschappelijk onderzoeker klinische chemie, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen (secretaris)
- Dr. ir. A.J. (Arjan) van Adrichem, AIOS klinische chemie, Zuyderland Medisch Centrum, Heerlen/Sittard-Geleen
- Dr. ir. R.J.A.C. (Roseri) Roelofsen-de Beer, laboratoriumspecialist klinische chemie, Ziekenhuis Rivierenland Tiel, Tiel
- Dr. ir. J.P.M. (Jos) Wielders, gepensioneerd laboratoriumspecialist klinische chemie, Amersfoort
Met ondersteuning van:
- Drs. E.E. (Eva) Volmeijer, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot juli 2018)
- Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf juli 2018)
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden is op verzoek beschikbaar; er zijn geen restricties geconstateerd m.b.t. deelname aan de werkgroep.
Inbreng patiëntenperspectief
Gezien de technische aard van de richtlijn is – in afstemming met Patiëntenfederatie Nederland – het patiëntenperspectief niet meegenomen. De Patiëntenfederatie is wel uitgenodigd voor de commentaar- en autorisatiefase.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Tijdens de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is opgenomen bij de aanverwante producten.
Werkwijze
ISO 15189
De richtlijn is gebaseerd op de officiële Nederlandse vertaling van de Europese norm EN ISO 15189:2012 (formeel aangeduid als NEN-EN-ISO 15189+C11:2015nl); afgekort aangeduid als ISO 15189. De vereiste analytische en toetsingsprocedures bij validatie of verificatie, met inachtneming van de daarbij benodigde prestatiekarakteristieken en acceptatiecriteria, worden beschreven en – indien van toepassing – nader toegelicht.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase werden de knelpunten geïnventariseerd. De richtlijn uit 2016 was niet modulair opgebouwd en niet opgenomen in de Richtlijnendatabase. Een modulair opgebouwde richtlijn vergemakkelijkt de integratie tussen (onderdelen van) richtlijnen en maakt onderlinge verwijzing mogelijk. Een ander voordeel is dat verouderde onderdelen van een richtlijn efficiënter herzien kunnen worden, met als gevolg dat richtlijnaanbevelingen sneller (en beter) aansluiten bij de dagelijkse praktijk.
Daarnaast is bij de richtlijn uit 2016 uitsluitend gebruik gemaakt van normatieve verwijzingen (zoals NEN-EN-ISO 15189, ISO 22870 en European Commission Directive 98/79/EC) en Europese/internationale standaarden. In de doorontwikkeling is gestreefd om zoveel mogelijk (aanvullende) wetenschappelijke c.q. consensus-based onderbouwing te geven voor de aanbevelingen in de richtlijn.
Uitgangsvragen
Het uitgangspunt was de in 2016 geautoriseerde Richtlijn Validatie en verificatie van onderzoeksprocedures in medische laboratoria. De werkgroep heeft vervolgens een aantal uitgangsvragen opgesteld. Tevens werd een additionele uitgangsvraag geformuleerd, gezien de overgang van het huidige besluit voor In Vitro Medical Devices (Directive 98/79/EC ofwel IVDD) naar de toekomstige verordening, Regulation (EU) 2017/745 (IVDR) die in mei 2022 in de gehele EU van kracht is.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er is oriënterend gezocht naar bestaande (inter)nationale richtlijnen en wetenschappelijke publicaties over validatie en verificatie van onderzoeksprocedures. Tevens is aanvullend gezocht naar publicaties aan de hand van de literatuurlijsten van de eerder gevonden documentatie.
Samenvatten van de literatuur
De belangrijkste bevindingen uit de normatieve en wetenschappelijke literatuur zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Gezien de aard en (beperkte) beschikbaarheid van de literatuur kon geen gebruik gemaakt worden van de GRADE- of vergelijkbare methodologie.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast normatieve en wetenschappelijke publicaties ook andere aspecten belangrijk om te worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op (de invulling c.q. toepassing van normelementen uit) ISO 15189, het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. Normaliter is aan elke aanbeveling een implementatietermijn gekoppeld. Gezien er geen inhoudelijke veranderingen zijn t.o.v. de vigerende richtlijn zijn deze implementatietermijnen nog steeds geldig.
Randvoorwaarden (organisatie van zorg)
Bij de (door)ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie rondom validatie en verificatie van onderzoeksprocedures: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het inrichten van het proces (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Kennislacunes
Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van de aanbevelingen voor nader/vervolgonderzoek is opgenomen in de bijlage Kennislacunes (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptversie van de richtlijn is aan de leden van de NVKC en aan Patiëntenfederatie Nederland voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de richtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De autorisatieversie van de richtlijn is ter stemming gebracht tijdens de algemene ledenvergadering van de NVKC, en voorgelegd aan Patiëntenfederatie Nederland ter autorisatie c.q. instemming.