Pathofysiologie en therapie bij psoriasis
L.A. Torcque, E.P. Prens
Psoriasis is een chronische inflammatoire huidziekte met een prevalentie van circa 2 tot 3% in de westerse bevolking. [Gelfand 2005, Nestle 2009]. De meest voorkomende klinische vorm is chronische plaque type psoriasis (90%). Nagelafwijkingen komen bij circa 50-80% van de psoriasispatiënten voor en circa 20-30% lijdt tevens aan psoriasis artritis. Patiënten met psoriasis hebben een sterk afgenomen kwaliteit van leven, die overeenkomt met de kwaliteit van leven die voorkomt bij patiënten met diabetes mellitus, hart- en vaatziekten, borstkanker en depressie. [Rapp 1999] Psoriasis is een ziekte die verder reikt dan alleen de huid, omdat het belangrijke systemische verschijnselen, zoals het metabool syndroom, gemeen heeft met andere chronische inflammatoire ziekten zoals de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis en diabetes mellitus. [Love 2010]
De typische kenmerken van psoriasis op microscopisch niveau zijn onder andere parakeratose, acanthose van de epidermis met verlengde retelijsten en een ontstekingsinfiltraat met T-cellen, dendritische cellen (DC’s) en neutrofielen, soms in pustels. [Nestle 2009] Migratie van T-cellen tot in de epidermis is typerend voor psoriasis. Hoewel de precieze oorzaak van psoriasis nog onbekend is, is in de afgelopen jaren aanzienlijk meer inzicht verkregen in de mechanismen die belangrijk zijn in de pathofysiologie van psoriasis. Het betreft vooral de verschillende genetische, omgevings- en immunologische factoren die betrokken zijn bij het ontstaan van de ziekte. [Elder 2009] Toch blijven veel vragen onbeantwoord zoals: Is het een epitheel- of immunologische stoornis? Is het een auto-immuunziekte? Wat is de bijdrage van lokale cutane versus systemische factoren? Wat is de rol van genetische versus milieu-invloeden?
Genetische factoren
Genetisch onderzoek, bijvoorbeeld door genome-wide association scans (GWAS), heeft ten minste elf loci op verschillende chromosomen geïdentificeerd die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op psoriasis. [Elder 2009] Het belangrijkste genlocus is HLA-Cw6. Dit gen ligt in de PSOR-1-regio op chromosoom 6 en komt voor bij circa 35-50% van de patiënten met type I-psoriasis. Overige genen met een duidelijk relevante immunologische functie zijn: IL-23A, IL-23R, IL-4/IL-13, TNFAIP3 en TNIP1. TNFAIP3 en TNIP1 zijn eiwitten die een regulerende rol spelen in de NF-κB-pathway en zo de balans tussen een gelimiteerde immuunrespons en een overdreven, ongeremde respons beïnvloeden. IL-12 en IL-23 zijn cytokinen die verhoogd voorkomen in psoriasis plaques en daarom belangrijk zijn in de pathogenese van psoriasis. Patiënten met psoriasis hebben polymorfisme in de genen die coderen voor de p40-subunit van IL-12/IL-23 en die van de IL-23-receptor. Deleties in de ‘late cornified envelope’-genen LCE3B en LCE3C en een verhoogd aantal genkopieën voor humaan bèta-defensine, zijn ook geassocieerd met een verhoogde kans op psoriasis. [De Cid 2009, Elder 2009, Nestle 2009]
Immunologische mechanismen
Een sterk toegenomen aantal geactiveerde T-cellen, dendritische cellen en een verhoogde productie van cytokinen in psoriasislaesies wijzen op een abnormale lokale immuunreactie. CD4+-T- en CD8+-T-cellen worden zowel in de epidermis als de dermis gezien, waarbij het aantal T-cellen in de epidermis positief correleert met de dikte van de psoriasis plaque. [Elder 2009, Nestle 2009] Cytokinen die overgeproduceerd worden in psoriasislaesies zijn TNF-alfa, type I- en type II-interferonen, IL-12, IL-22, IL-23, en IL-17A. [Di Cesare 2009, Nestle 2009]. Deze pro-inflammatoire cytokinen leiden tot een abnormale activatie en proliferatie van keratinocyten, die op hun beurt ook vele cytokinen gaan produceren, met uiteindelijk als gevolg een vicieuze cirkel van ontsteking in de huid.
De grote vraag is waar de T-cellen in een psoriasislaesie op afkomen. T-cellen van psoriasispatiënten raken sterk geactiveerd door autologe epidermale cellen van een psoriasislaesie. [Prens 1991] Geactiveerde langerhanscellen spelen daarbij een belangrijke rol. Tot nu toe is er echter nooit een ‘psoriasis antigeen’ aangetoond. Een optie is een T-celgemedieerde ‘molecular mimicry’-reactie tegen het M-proteïne van streptokokken. [Griffiths 2007]
Steeds meer onderzoek naar de pathogenese van psoriasis wijst op een gestoorde respons van het aangeboren immuunsysteem. [Bos 2007] Argumenten daarvoor zijn, naast evolutionaire selectie, de betrokkenheid van het evolutionair zeer geconserveerde IL-1-cytokinesysteem, epidermale antimicrobiële peptiden, de betrokkenheid van toll-like receptoren (TLR), IFN-alfa-gerelateerde transcriptiefactoren (IRF-1 en IRF-2) en van (NK)T- en cytotoxische T-cellen in de pathogenese van psoriasis. [Debets 1997, Prens 2008] De type I interferon pathway is belangrijk bij de initiatie van psoriasis via IFN-alfa-producerende plasmacytoïde dendritische cellen (DC). [Lande 2007] De momenteel leidende hypothese is dat door de genetische aanleg en invloeden van buitenaf keratinocyten getriggerd worden tot het produceren van onder andere cathelicidine, dat complexeert met zelf-DNA en zelf-RNA, waardoor plasmacytoïde dendritische cellen geactiveerd worden tot productie van grote hoeveelheden IFN-alfa. [Lande 2007] IFN-alfa versterkt tevens de pro-inflammatoire respons van keratinocyten van psoriasispatiënten en dermaal zet IFN-alfa de myeloïde DC aan tot productie van grote hoeveelheden TNF-alfa, IL-12 en IL-23. [Lande 2007, Prens 2008] IL-12 stimuleert de Th1-respons en IL-23 activeert en onderhoudt de proliferatie van Th17-cellen en de afgifte van pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-17A, IL-17F, IL-20, IL-21 en IL-22. [Di Cesare 2009, Nestle 2009] Onderzoek met Interleukine-17, IL-20, IL-21, IL-22 en IL-23 in knock-outmuizen heeft aangetoond dat vooral IL-20, IL-21 en IL-22 de epidermale profileratie en acanthose bij psoriasis veroorzaken. [Nestle 2009] Psoriasis wordt nu beschouwd als een gecombineerde Th1- en Th17-gemedieerde ziekte. [Di Cesare 2009] Beide T- helpercel-populaties en bijbehorende cytokinen zijn in overvloed aanwezig in psoriasislaesies. [Di Cesare 2009, Elder 2009, Nestle 2009] Zojuist vermelde feiten wijzen op een substantiële disregulatie in het aangeboren immuunsysteem bij psoriasis.
Figuur 1. Selectieve behandeling met biologics gericht op cellen en cytokinen van het immuunsysteem.
Het gegroeide inzicht in de pathogenese van psoriasis heeft een aantal nieuwe potentiële aangrijpingspunten voor therapie opgeleverd. Tegen die specifieke onderdelen van het immuunsysteem kan men, gebruikmakend van recombinant-DNA-technieken, biologics maken. Deze zijn, gezien de hoge kosten, geïndiceerd voor matige tot ernstige vormen van psoriasis die onvoldoende gereageerd hebben op gangbare systemische medicatie, in ieder geval op UV-therapie, MTX of ciclosporine. Enkele voorbeelden zijn de biologics tegen TNF-alfa (infliximab, adalimumab), de soluble TNF-alfa-receptor (etanercept) en ustekinumab, een monoclonaal antilichaam gericht tegen het IL-12/IL-23 p40-eiwit. Met deze biologics wordt direct en specifiek ingegrepen in het immuunsysteem, waardoor de activatie van dendritische cellen en macrofagen en de proliferatie van Th1- en Th17-cellen wordt afgeremd.
Hoewel de lange termijn effecten van het gebruik van biologics nog niet geheel duidelijk zijn, worden vooralsnog zeer bevredigende klinische resultaten geboekt.*
*Passage verwijderd in herziening 2017.
Figuur 2.
Onderbouwing
Referenties
- Bos JD. Psoriasis, innate immunity, and gene pools. J Am Acad Dermatol 2007;56:468-71
- De Cid R, Riveira-Munoz E, Zeeuwen PL, et al. Deletion of the late cornified envelope LCE3B and LCE3C genes as a susceptibility factor for psoriasis. Nat Genet 2009;41:211-5
- Debets R, Hegmans JPJJ, Croughs P, et al. The IL-1 system in psoriatic skin: IL-1 antagonist sphere of influence in lesional psoriatic epidermis. J Immunol 1997;158:2955-63.
- Di Cesare A, Di Meglio P, Nestle FO. The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis. J Invest Dermatol 2009;129:1339-50.
- Elder JT, Bruce AT, Gudjonsson JE, et al. Molecular dissection of psoriasis: integrating genetics and biology. J Invest Dermatol 2009;319:1-14.
- Gelfand JM, Stern RS, Nijsten T, et al. The prevalence of psoriasis in African Americans: results from a population-based study. J Am Acad Dermatol 2005;52:23-6.
- Griffiths CEM, Barker JNWN. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet 2007;370:263-71.
- Lande R, Gregorio J, Facchinetti V, et al. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide. Nature 2007;449:564-9.
- Love TJ, Qureshi AA, Karlson EW, Gelfand JM, Choi HK. Prevalence of the Metabolic Syndrome in Psoriasis: Results From the National Health and Nutrition Examination Survey, 2003-2006. Arch Dermatol 2010 Dec 20.
- Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med 2009;361:496-509.
- Prens EP, Benne K, van Joost T, Benner R. The autologous mixed epidermal cell-T lymphocyte reaction is elevated in psoriasis: a crucial role for epidermal HLA-DR+/CD1a-antigen-presenting cells. J Invest Dermatol 1991;96:880-7.
- Prens EP, Kant M, van Dijk G, van der Wel LI, Mourits S, van der Fits L. IFN-a enhances poly-IC responses in human keratinocytes by inducing expression of cytosolic innate RNA receptors: relevance for psoriasis. J Invest Dermatol 2008;128:932-8.
- Rapp SR, Feldman SR, Exum ML, Fleischer AB Jr, Reboussin DM. Psoriasis causes as much disability as other major medical diseases. J Am Acad Dermatol 1999;41:401-7.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-11-2018
Laatst geautoriseerd : 30-11-2018
Geplande herbeoordeling :
De richtlijn dateert uit 2012 en is in 2015-2017 modulair herzien. Daarbij werden de enkele hoofdstukken systemische therapie, gericht op biologicals, biosimilars, fumaraten en combinatiebehandelingen, geüpdatet en zijn enkele nieuwe systemische behandelmogelijkheden (‘Secukinumab’ en ‘Apremilast’) toegevoegd. Daarnaast is het hoofdstuk psoriasis bij kinderen geheel herzien en in samenwerking met de reumatologen is een hoofdstuk ‘Artritis Psoriatica aan de richtlijn toegevoegd. Tevens zijn er hoofdstukken over biosimilars, combinatiebehandeling met biologics, en zwangerschap opgenomen.
Algemene gegevens
Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun vanuit het SKMS-programma.
Doel en doelgroep
Doel
Deze richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering voor de tweede lijn. De richtlijn berust deels op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met psoriasis en schenkt aandacht aan de psychosociale zorg en patiëntenvoorlichting.
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor leden van de medische en paramedische beroepsgroep, waartoe behoren: dermatologen, huisartsen (deze richtlijn dient zich voor verdere verdieping voor de huisarts en sluit aan bij de NHG-standaard, die voornamelijk topicale middelen bespreekt) huidtherapeuten en huidverpleegkundigen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn werd een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordiging van dermatologen, een reumatoloog, verpleegkundige en patiënten. De huisartsen waren niet betrokken bij de gezamenlijke ontwikkeling en aanvraag van deze richtlijn. De NHG heeft wel geparticipeerd in de commentaarfase van de richtlijn. Bij het samenstellen van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en met vertegenwoordiging van academische en niet-academische werkplekken. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.
Werkgroepleden |
Vereniging |
Drs. D.M.W. Balak |
NVDV |
Drs. C.I.M. Busard |
NVDV |
Dr. O.D. van Cranenburgh |
Stichting Nationaal Huidfonds |
Drs. Y. Chung-secretaris (vanaf september 2016) |
Arts-onderzoeker NVDV |
Dr. R.J.B. Driessen |
NVDV |
Dr. J.J.E. van Everdingen |
Directeur NVDV |
Dr. F. van Gaalen |
NVR |
Dr. M. de Groot |
NVDV |
J.F.H. Hulshuizen |
Vice voorzitter PVN Patiëntvertegenwoordiger |
Prof. dr. E.M.G.J. de Jong |
NVDV |
Drs. P.M.J.H. Kemperman |
NVDV |
Drs. W.J.A. de Kort |
NVDV |
Drs. S. Karsch-secretaris (SK, tot september 2016) |
Arts-onderzoeker NVDV |
Drs. G.E. van der Kraaij-secretaris (GvdK) |
Arts-onderzoeker NVDV |
I. Laffra |
V&VN |
Drs. A. Lamberts (tot september 2016) |
Arts-onderzoeker NVDV |
Dr. L.L.A. Lecluse |
NVDV |
Dr. P.P.M. van Lümig |
NVDV |
Dr. S.P. Menting |
NVDV |
Prof. dr. E.P. Prens |
NVDV |
Dr. J.M.P.A. van den Reek |
NVDV |
Dr. M.M.B. Seyger |
NVDV |
Prof. dr. P.I. Spuls - voorzitter (PS) |
NVDV |
Dr. H.B. Thio |
NVDV |
Drs. W.R. Veldkamp |
NVDV |
Dr. M. Wakkee |
NVDV |
Overige contributors |
Vereniging |
A. Jacobs |
EDF Psoriasis guideline development groep |
Prof. dr. A. Nast |
EDF Psoriasis guideline development groep |
S. Rosumeck |
EDF Psoriasis guideline development groep |
Drs. E.J. van Zuuren |
NVDV, editor Skin Group Cochrane Collaboration |
Dr. Q. de Mast |
NIV, internist-infectioloog Radboudumc heeft bijgedragen aan hoofstuk Vaccinatie |
Belangenverklaringen
Alle werkgroepleden hebben een belangenverklaring ingevuld, waarin ze hun banden met de farmaceutische industrie aangeven gedurende het richtlijntraject.
Werkgroeplid |
Firma |
Activiteit |
Drs. D.M.W. Balak |
Janssen-Cilag |
Spreker op symposium psoriasis |
Drs. C.I.M. Busard |
Geen |
Geen |
Dr. O.D. van Cranenburgh |
Abbvie LEO Pharma Pfizer
Celgene, LEO pharma, Pfizer |
Nascholing aios Unrestricted educational grant Unrestricted educational grant
Sponsoring proefschrift |
Dr. R.J.B. Driessen |
Abbvie Galderma Cutanea life Sciences |
Consultatie/advisering Consultatie/advisering Wetenschappelijk onderzoek |
Dr. J.J.E. van Everdingen |
Geen |
Geen |
Dr. F. van Gaalen |
Abbvie Pfizer
MSD
Novartis |
Consultatie/advisering Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek, Congres/andere reis Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek Consultatie/advisering |
Dr. M. de Groot |
Novartis |
Spreker ‘masterclass psoriasis’ |
Hr. J.F.H. Hulshuizen |
Geen |
Geen |
Prof. dr. E.M.G.J. de Jong |
Pfizer Abbvie
Janssen-Cilag
Celgene Lilly Amgen |
Wetenschappelijk onderzoek, congres/andere reis Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek, Congres/andere reis, cursus Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek, Congres/andere reis, cursus Consultatie/advisering Consultatie/advisering Consultatie/advisering |
Drs. P.M.J.H. Kemperman |
Geen |
Geen |
Dr. W.J.A. de Kort |
Amgen
Novartis
Lilly
Celgene |
Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek Consultatie/advisering |
Drs. G.E. van der Kraaij |
Novartis Celgene Pfizer |
Wetenschappelijk onderzoek Wetenschappelijk onderzoek Wetenschappelijk onderzoek |
I. Laffra |
Geen |
Geen |
Dr. L.L.A. Lecluse |
Geen |
Geen |
Dr. P.P.M. van Lümig |
Abbvie, Janssen-Cilag, Wyeth |
Sponsoring proefschrift
|
Drs. S.P. Menting |
Abbvie |
Congresorganisatie |
Prof. dr. E.P. Prens |
Abbvie
Astra Zeneca
Janssen-Cilag
Novartis |
Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek, Congres/andere reis, spreken Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek, Congres/andere reis, spreken Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek, Congres/andere reis, spreken Consultatie/advisering, Congres/andere reis, spreken |
Dr. J.M.P.A. van den Reek |
Abbvie
Lilly Pfizer Janssen |
Wetenschappelijk onderzoek, Congres/andere reis, Speaking fee Speaking fee Congres/andere reis Wetenschappelijk onderzoek, congres/andere reis |
Dr. M.M.B. Seyger |
Abbvie
Pfizer
Janssen-Cilag
Boehringer Ingelheim Allmirall
Leo Pharma |
Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek, Congres/andere reis, cursus Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek, Congres/andere reis Consultatie/advisering, Congres/andere reis, Consultatie/advisering Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek Wetenschappelijk onderzoek |
Prof. dr. P.I. Spuls – voorzitter |
Abbvie
Novartis
LEO Pharma
Celgene Pfizer Janssen-Cilag Lilly |
Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek Consultatie/advisering, Wetenschappelijk onderzoek Wetenschappelijk onderzoek Wetenschappelijk onderzoek Wetenschappelijk onderzoek Wetenschappelijk onderzoek |
Dr. H.B. Thio |
Novartis
Abbvie
Lilly Janssen
Celgene |
Consultatie/advisering Cursus organisatie Consultatie/advisering Cursus organisatie Consultatie/advisering Consultatie/advisering Cursus organisatie Consultatie/advisering Cursus organisatie |
Drs. W. Veldkamp |
Novartis |
Wetenschappelijk onderzoek |
Dr. M. Wakkee |
Abbvie
Janssen-Cilag |
Organisatie congresspreker op door Abbvie gesponsord congres Spreker op congres, cursus |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
Bij het opstellen van deze richtlijn is veel aandacht besteed aan de implementatie en de praktische uitvoerbaarheid, effectiviteit, nut en noodzaak. De richtlijn wordt via internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en er zal in verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Een samenvatting van de richtlijn zal worden gepubliceerd het Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en Venereologie (NTvDV). Daarnaast is de richtlijn gepresenteerd op de nascholingsdagen van de NVDV in 2017. Tevens zal een patiëntenversie worden gemaakt. De voorlichtingsfolder van de NVDV zal worden afgestemd op de richtlijn. Op basis van de richtlijn wordt ook gewerkt aan een consultkaart en keuzehulp waar patiënten bij betrokken zijn
Werkwijze
Hoewel de grote lijnen hetzelfde zijn wijkt de werkwijze en opbouw van de update van 2017 enigszins af van de werkwijze van de richtlijn 2011. Hieronder zullen de werkwijze van de richtlijn 2011 en de werkwijze van de geüpdatete modules in 2017 apart van elkaar worden toegelicht:
Afbakening onderwerp
De werkgroep Psoriasis heeft in 2011 de volgende vraag- en doelstellingen geformuleerd:
- Analyse van de effecten van de behandelingen bij inductie van remissie (de richtlijn doet vooralsnog bijna geen uitspraken over onderhoudsbehandelingen) op basis van het beste bewijs dat voorhanden is
- Het percentage patiënten met nagenoeg volledige remissie (≥ 90%), het percentage met partiële remissie (≥ 75%)
- De remissieduur
- Het uitvalpercentage
- Het is niet in alle modules gelukt deze criteria voor effectiviteit strikt te volgen, aangezien daar internationaal geen overeenstemming over bestaat (percentages verbetering, PASI, ‘global severity’, ‘area’, etc). Waar dat niet het geval is, wordt dit expliciet vermeld.
- Het in kaart brengen van de dosering, de toepassingswijze, de bijwerkingen en adviezen bij bijwerkingen, de contra-indicaties en de interacties die een rol spelen bij het maken van een keuze voor behandeling van patiënten met een middelmatige tot ernstige vorm van psoriasis
- Analyse van de factoren die de voorkeur van patiënten bij een behandeling bepalen
- Analyse van de kosten van de verschillende behandelingen
- In hoeverre kan een prioritering worden aangebracht in de behandelingen voor vergelijkbare patiënten? Ofwel welke behandeling heeft de voorkeur op basis van effectiviteit, veiligheid en belasting voor de patiënt bij vergelijkbare patiënten met het ernstige chronische type plaque psoriasis ook rekening houdend met de voorkeur van de patiënt en de kosten van de behandelingen?
Werkwijze en wetenschappelijke onderbouwing update 2017
Deze update van 2017 is gebaseerd op de update van de European Dermatology Forum (EDF) guideline Psoriasis 2015 en de Nederlandse richtlijn psoriasis 2011. Minimale noodzakelijke wijzingen zijn ook gedaan in sommige oude modules uit 2011 (‘Ditranol’, ‘Ciclosporine’, ‘Retinoiden’ [titel gewijzigd naar ‘Acitretine’] en ‘Corticosteroïden’) dit om de richtlijn zoveel mogelijk te stroomlijnen en te uniformeren. Dit is met een sterretje verduidelijkt voor transparantie en ten behoeve van aandachtspunt voor de volgende herziening van de richtlijn.
De werkgroep startte in 2015 en werkte gedurende 2 jaar aan deze modulaire herziening van de richtlijn uit 2011. In de voorbereidingsfase werd een ‘stakeholdersbijeenkomst’ georganiseerd, waarbij vertegenwoordigers van de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen en Zorgverzekeraars Nederland (ZN) werden uitgenodigd. (ZN heeft echter geen gebruikgemaakt van de uitnodiging). Tijdens deze bijeenkomst werden de door de werkgroep opgestelde vraag- en doelstellingen besproken en nader geëxpliceerd. Tevens werden de uitkomstparameters die van belang werden geacht voor de keuzematrix zoveel mogelijk op een rijtje gezet en geprioriteerd. Naast inductie van remissie (16 weken) werden ook de data voor de lange termijn (24 weken) samengevat.
De geplande herziening van de module ‘TBC-screening’ werd uitgesteld. De reden was dat in dezelfde periode gewerkt wordt aan een multidisciplinair consensusdocument omtrent TBC-screening bij biologics. Naast de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT) en Gemeentelijke Gezondheidsdienst (GGD) en NVR, zal ook de NVDV hieraan bijdragen en een vertegenwoordiger afvaardigen.
Zoekstrategie
De zoekstrategie van de EDF guideline werd herhaald vanaf de laatste search update van de EDF- guideline: oktober 2014. Voor de literatuur werd systematisch gezocht in MEDLINE, Embase en Cochrane library. De search werd uitgevoerd door de arts-onderzoeker van de NVDV, met ondersteuning van een literatuurspecialist. De searches zijn verricht op 16 juli 2015 en 22 juli 2015.
Voor de modules die niet in de EDF voorkomen (‘Secukinumab’, ‘Apremilast’, ‘Combinatietherapie’, ‘Psoriasis bij kinderen’, ‘Kwaliteit van leven en behandeltevredenheid bij psoriasis’) werden aparte searches verricht. De volledige zoekstrategieën, data en resultaten zijn in te zien bij de desbetreffende modules.
Inclusiecriteria
Voor de samenvatting van de literatuur, met uitzondering van de module ‘Psoriasis bij kinderen’, ‘Artritis psoriatica’ en ‘Kwaliteit van leven en behandeltevredenheid bij psoriasis’ werden de volgende inclusiecriteria gehanteerd:
- De studies waren in opzet RCTs (inclusief placebogecontroleerde en head-to-head trials)
- Klinische diagnose van psoriasis vulgaris.
- Minimaal tien patiënten per studiearm
- Minimale studieduur van acht weken.
Criteria voor de studiepopulatie: minstens 80% van patiënten voldeed aan onderstaande criteria:
- Psoriasis vulgaris/chronische plaque type psoriasis
- Volwassen patiënten (≥18 jaar).
Voor de overige overwegingen en de keuzematrix komen alle soorten artikelen en studietypen in aanmerking. Ook artikelen over de behandeling met biologics bij patiënten met psoriasis arthropathica en andere huidafwijkingen kunnen worden meegenomen. Zo ook artikelen over specifieke bijwerkingen van biologics.
Alle artikelen werden geselecteerd op basis van titel en abstract door twee onderzoekers onafhankelijk van elkaar (GvdK en SK). Bij discrepantie werd een derde persoon gevraagd (PS). De beoordeling en uiteindelijke selectie o.b.v. de in- of exclusie werd gedaan door de auteurs van de modules op de volledige teksten van de eerder geselecteerde artikelen.
Opbouw van de modules
Inleiding
In de inleiding van elke module wordt aangegeven op welke uitgangsvragen de module antwoorden geeft en wordt een korte beschrijving van een therapie gegeven.
Daarnaast bevat de inleiding paragrafen met instructies voor gebruik (zoals laboratoriumcontroles), bijwerkingen en veiligheid en bijzondere aspecten van de behandeling (zoals hoe te handelen bij een geplande chirurgische ingreep of zwangerschapswens) worden toegelicht.
Kwaliteit van bewijs
De beoordeling van de kwaliteit van bewijs is in de modulaire herziening van de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de GRADE-methode. De module ‘Psoriasis bij kinderen’ en ‘Kwaliteit van leven bij psoriasis’ is nog met de EBRO-methode gewerkt.
Bij de GRADE-methode wordt wetenschappelijk bewijs beoordeeld aan de hand van uitkomstmaten. GRADE veronderstelt dat de werkgroep in het beginstadium van de richtlijnontwikkeling uitkomstmaten vaststelt. Een volledig uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013].
Bij de EBRO-methode ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgrading en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.
Om uniformiteit met de recent verschenen EDF guideline Psoriasis 2015 te waarborgen, en de uitkomsten met elkaar te kunnen vergelijken, heeft de werkgroep ervoor gekozen de in de EDF guideline gehanteerde uitkomstmaten ook te gebruiken in de Nederlandse richtlijn. Zie Tabel 1.
Tabel 1. Uitkomstmaten van de richtlijn psoriasis 2017
Uitkomstmaat |
Belangrijkheid |
Effectiviteit |
|
Inductietherapie (16 weken) |
|
PASI 75-respons |
Cruciaal |
PASI 90-respons
|
Belangrijk |
Afname in gemiddelde PASI/laatste PASI-score |
Belangrijk |
Clearance (bijv. PGA 0, PASI 100, ‘clear’) |
Belangrijk |
PGA 0/1 (bijv. ‘clear’/‘almost clear’) |
Cruciaal |
Langetermijntherapie (24 weken) |
|
PASI 75-respons |
Cruciaal |
PASI 90-respons |
Belangrijk |
Afname in mean PASI |
Belangrijk |
Clearance (bijv. PGA 0, PASI 100, ‘clear’) |
Belangrijk |
PGA 0/1 (bijv. ‘clear/almost clear’) |
Cruciaal |
Veiligheid |
|
Proportie patiënten voortijdig gestopt met de studie vanwege bijwerking |
Cruciaal |
Proportie patiënten met ten minste één bijwerking |
Belangrijk |
Proportie patiënten met ten minste één ernstige bijwerking (zoals vermeld in de studie) |
Cruciaal |
Patiënt gerapporteerde uitkomsten |
|
DLQI-score ≤ 5 |
Belangrijk |
Afname in gemiddelde DLQI-score |
Belangrijk |
Overig |
|
Time till onset of action: tijd tot 25% van de patiënten PASI 75 bereikt |
Belangrijk Important |
Time till onset of action: tijd tot een 25% afname van de gemiddelde baseline PASI-score is bereikt. |
Belangrijk |
Tijd tot terugval (remissieduur) (na staken van de behandeling) |
Belangrijk |
Percentage patiënten met terugval op enig tijdstip X in de behandeling. |
Belangrijk |
Om zoveel mogelijk overeenstemming met de EDF te verkrijgen werden de nieuwe artikelen op dezelfde manier beoordeeld en werd de data-analyse op dezelfde manier verricht als in de EDF guideline psoriasis 2015. Enige variatie in het beoordelen kan voorkomen.
Voor een gedetailleerde beschrijving hiervan wordt verwezen naar de Methods bijlage van de EDF. [Nast 2015] Samengevat was de werkwijze als volgt:
De geselecteerde artikelen uit de aanvullende search zijn beoordeeld op kwaliteit door de werkgroepleden en de arts-onderzoeker van de NVDV. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]
In een data-extractieformulier (zie aanverwante producten) werden de uitkomsten van de studies genoteerd. Aan de hand van deze gegevens werden met GRADEpro GTD een Summary of Findings (SoF)-tabellen gemaakt. Indien mogelijk werden resultaten van verschillende studies gepoold, hiervoor werd gebruikgemaakt van Review Manager 5.3.
Voor de indeling van methodologische kwaliteit van studies volgens EBRO en GRADE zie tabel 2 en 5. Beschrijving en beschouwing van de gepubliceerde artikelen zijn, indien van toepassing, te vinden per module onder het kopje ‘Samenvatting van de literatuur’. Meer gedetailleerde informatie is beschreven in de SoF- en evidence tabellen.
De module ‘Artritis psoriatica’ is in samenwerking met de NVR tot stand gebracht. Het is gebaseerd op de recente internationale EULAR en GRAPPA-richtlijnen [Coates 2016, Gossec 2016] van de reumatologie in combinatie met de module ‘Artritis psoriatica’ van de EDF- guideline psoriasis. Omdat deze drie richtlijnen recent zijn herzien (2015 en 2016) werd hiervoor geen nieuwe search verricht. Deze module is bedoeld om dermatologen te attenderen op het belang van screening naar artritis psoriatica bij psoriasis. In deze module worden handvatten gegeven voor anamnese en lichamelijk onderzoek door dermatologen zodat zij in staat zijn artritis psoriatica vroegtijdig te signaleren. Daarnaast is beschreven wanneer verwijzing naar een reumatoloog geïndiceerd is.
Conclusies
Het wetenschappelijk materiaal is per uitkomstmaat weergegeven in conclusies. Tevens is hierbij vermeld op basis van welke artikelen de conclusie tot stand gekomen is. Voor het niveau van conclusies volgens EBRO en GRADE zie Tabel 3 en 6. De conclusies zijn apart weergegeven voor inductie- en onderhoudsbehandeling.
Overige overwegingen
Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten van belang, zoals toxiciteit van behandelingen, teratogeniteit, risico op maligniteit, drug survival, patiëntenvoorkeuren, etc., de zogenaamde overige overwegingen. De gebruikte literatuur hiervoor is niet gelimiteerd (evt. ook meegenomen zijn recente net gepubliceerde of gepresenteerde data) en verwerkt naar inzicht van de auteurs. In de overige overwegingen worden de conclusies op basis van de literatuur geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende behandelopties. Verschillende aspecten uit deze overige overwegingen zijn ook terug te vinden in de keuzematrix.
Aanbevelingen
De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overige overwegingen. Het volgen van deze procedure en het opstellen van de richtlijn in dit ‘format’ heeft als doel de transparantie van de richtlijn te verhogen. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn. Voor de gebruikte niveaus van aanbevelingen volgens EBRO en GRADE zie Tabel 4 en 7.
Uitwerking volgens de EBRO-methode
Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO
Kwaliteit |
Interventie |
Diagnostisch accuratesse onderzoek |
Schade/bijwerkingen*, etiologie, prognose |
A1 |
Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau |
||
A2
|
Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad |
Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten. |
B |
Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek) |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd |
Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt-controleonderzoek |
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
||
D |
Mening van deskundigen |
* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.
Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO
Niveau |
Conclusie gebaseerd op |
1 |
Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2 |
2 |
Eén onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
3 |
Eén onderzoek van niveau B of C |
4 |
Mening van deskundigen |
Tabel 4. Niveau van aanbeveling volgens EBRO
Aanbeveling |
Balans |
Sterk positief |
De interventie doet duidelijk meer goed dan kwaad: Doe… |
Zwak positief |
Het is onzeker of alle patiënten gebaat zijn bij de interventie: doe bij voorkeur… |
Zwak negatief |
Het is onzeker of alle patiënten gebaat zijn bij de interventie: doe bij voorkeur niet… |
Sterk negatief |
De interventie doet meer kwaad dan goed: doe niet… |
Uitwerking volgens de GRADE-methode
Tabel 5. Indeling van methodologische kwaliteit van studies volgens GRADE
GRADE-systeem |
|
Type bewijs |
Gerandomiseerd onderzoek = hoog |
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*: |
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**: |
|
*Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met één stap of bij zeer ernstige beperkingen met twee stappen.
** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias.
Tabel 6. Niveau van conclusies volgens GRADE
|
Tabel 7. Niveau van aanbevelingen volgens GRADE
Sterk voor: Behandeling X wordt aanbevolen Zwak voor: Behandeling X kan overwogen worden Sterk tegen: Behandeling X wordt ontraden Zwak tegen: Behandeling X wordt niet aangeraden |
Keuzematrix
In de keuzematrix zijn de -naar mening van de werkgroep- belangrijkste aspecten van de behandeling van psoriasis samengevat in één tabel. De keuzematrix heeft als doel de dermatoloog te ondersteunen bij het maken van een patiëntspecifieke keuze voor behandeling van psoriasis. De Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen heeft gelegenheid gekregen om informatie aan te leveren voor deze keuzematrix. De werkgroep heeft de informatie naar eigen inzicht verwerkt en aangevuld waar nodig.
Indicatiestelling
De indicatiestelling volgens de huidige samenvatting van de productkenmerken (Summary of Product Characteristics: SmPC) tekst wordt in alle modules benoemd. De aspecten waarmee rekening gehouden moet worden bij het maken van een keuze voor behandeling worden uitgebreid beschreven in de module ‘Keuze van behandeling bij patiënten met psoriasis’. Aspecten uit de keuzematrix worden hierbij betrokken.
Het advies van de werkgroep ten aanzien van de behandeling met biologics is als volgt:
De werkgroep is van mening dat biologics verantwoord ingezet moeten worden, mede gezien de hoge kosten. De huidige labels van de middelen adalimumab, secukinumab en ixekizumab zijn minder stringent voor volwassen patiënten dan van de andere biologics en apremilast (zie de module ‘Psoriasis bij kinderen’ voor het advies bij kinderen). De werkgroep raadt desondanks aan om patiënten met matig tot ernstige psoriasis in aanmerking te laten komen voor behandeling met biologics en/of apremilast bij falen van, intolerantie of contra-indicatie voor lichttherapie en één of meerdere conventionele systemische middel(en). Bij hoge ziekteactiviteit, contra-indicaties en/of prognostische ongunstige kenmerken kan van dit advies afgeweken worden.
Behandeldoelen
Voor alle systemische behandelingen adviseert de werkgroep behandeldoelen te hanteren zoals deze zijn beschreven naar aanleiding van een Europese consensusmeeting door Mrowietz et al. [Mrowietz 2011] Door deze behandeldoelen in acht te nemen wordt verondersteld dat patiënten een optimale behandeling krijgen, en bij onvoldoende effectiviteit of afgenomen effectiviteit van de behandeling tijdig overstappen op een andere therapie. De behandeldoelen bevatten uitkomsten wat betreft effectiviteit (PASI-score) en kwaliteit van leven (DLQI-score).
Behandeldoelen volgens Mrowietz 2011:
≥ PASI 75 verbetering na inductietherapie: behandeling continueren
< PASI 50 verbetering na inductietherapie: behandeling wijzigen
≥ PASI 50 en < PASI 75 verbetering na inductietherapie: behandeling continueren bij DLQI ≤ 5, en behandeling wijzigen bij DLQI > 5
Organisatie van zorg
Deze richtlijn richt zich op de verwezen patiënt en follow-up dient dan ook door de dermatoloog plaats te vinden. Verwijs terug naar eerste lijn wanneer een tweedeelijnsbehandeling geen meerwaarde heeft boven behandeling door de huisarts met een advies t.a.v. therapie en indicaties voor terugverwijzing of overleg.
Externe commentaarfase
De conceptrichtlijn is ter commentaar voorgelegd aan alle leden van de NVDV. Daarnaast hebben ook andere wetenschappelijke verenigingen (Nederlandse Vereniging voor Reumatologie, Nederlands Huisartsen Genootschap) de richtlijn ter beoordeling ontvangen, evenals Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, Zorgverzekeraars Nederland (ZN) en patiëntenverenigingen (Huidpatiënten Nederland, Psoriasis vereniging Nederland, Psorinovo)
Al het commentaar is door de werkgroep beoordeeld en zo nodig verwerkt.
Verspreiding
De richtlijn is digitaal beschikbaar voor iedereen via de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en zal worden aangeboden aan de richtlijnendatabase (http://www.richtlijnendatabase.nl). Tevens zal de richtlijn onder de aandacht worden gebracht van de wetenschappelijke verenigingen.
Juridische betekenis van de richtlijn
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van gemiddelde patiënten, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer er bewust van een belangrijke aanbeveling in de richtlijn wordt afgeweken, wordt dit met argumenten omkleed gedocumenteerd en er wordt aangegeven dat dit met de patiënt zo is besproken.
Actualisering
Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Omdat deze richtlijn modulair is opgebouwd, kan herziening op onderdelen eenvoudig plaatsvinden Een evaluatie of de richtlijn herzien moet worden, zal jaarlijks vanuit de NVDV gebeuren. De huidige werkgroep van deze herziening zal na autorisatie van deze versie eindigen.
Referenties
- Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ, et al. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 treatment recommendations for psoriatic arthritis. Arthritis Rheumatol 2016;68(5):1060-71.
- Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, et al. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis 2016;75(3):499-510. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208337.
- Higgins J, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, Version 5.1.0. The Cochrane Collaboration. 2011 (Last accessed: 12 January 2015; www.cochrane-handbook.org).
- Mrowietz U, Kragballe K, Reich K, et al. Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: a European consensus. Arch Dermatol Res 2011;303(1):1-10.
- Nast A, Jacobs A, Rosumeck S, Werner RN. Methods Report: European S3-Guidelines
- on the systemic treatment of psoriasis vulgaris-update 2015-EDF in cooperation with EADV
- and IPC. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015;29(12):e1-22.
- Richtlijn Psoriasis. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. 2011.
- Zweegers J, de Jong EM, Nijsten TE, et al. 2011. Summary of the Dutch S3-guidelines on the treatment of psoriasis. Dutch Society of Dermatology and Venereology. Dermatol Online J 2014;20(3).
- Schünemann H, Brozek J, Guyatt G, and Oxman A. 2013. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from www.guidelinedevelopment.org/handbook.