Het is aangetoond dat een positieve familieanamnese een risicofactor is voor het krijgen van prostaatcarcinoom.

Niveau 1 A1 Johns 2003 (22)

Er zijn geen aanwijzingen voor het nut van vroegdiagnostiek bij mannen met erfelijk prostaatcarcinoom.
Niveau 3 C Kiemeney 2008 (24), Richtlijn HPC 2010

Er zijn aanwijzingen dat leeftijd de belangrijkste risicofactor is voor prostaatcarcinoom. Bij de overweging om te testen bij mannen boven de 70-75 jaar speelt comorbiditeit een belangrijke rol.

Niveau 3 C Lu-Yao 2009 (27)

Er zijn aanwijzingen dat het achterwege laten van het rectaal toucher bij mannen met een lage PSA waarde en daardoor een biopsie bij lage PSA waarde uitsluiten, kan leiden tot het missen van hooggradige tumoren.

Niveau 3 C Borden 2007 (5)

Het is aannemelijk dat het rectaal toucher een weinig sensitief en matig reproduceerbaar onderzoek is, dat op zich zelf staand, zeker bij kleine tumoren, een lage voorspellende waarde heeft voor de diagnose van prostaatcarcinoom.

Niveau 2 B Schröder 1998 (35), Ritchie 1993

Het is aannemelijk dat klinische factoren zoals leeftijd (comorbiditeit), het rectaal toucher en in het bijzonder de aanwezigheid van BPH moeten worden meegenomen in de beslissing over het nemen van prostaatbiopten bij mannen met een PSA ≥3.0 ng/mL. 
Niveau 2 B Collin 2008(11), Roobol 2012(32)

Het is aannemelijk dat prostaatcarcinoom bij mannen met plasklachten niet vaker voorkomt dan bij mannen zonder plasklachten.
Niveau 2 B Hamilton 2004, Schenk, Blanker 2003(4), Collin 2008(11)

Het is aannemelijk dat risicowijzers en nomogrammen de efficiëntie van de besluitvorming tot het nemen van prostaatbiopten op basis van de PSA test verbeteren. Een voorwaarde is dat het model informatie bevat over het prostaatvolume en het model met acceptabel resultaat is gevalideerd.
Niveau 2 B Roobol 2012(32), van Vugt 2012(41)

Moet vroeg-opsporing op basis van de PSA test worden aanbevolen aan asymptomatische mannen?

Zoals boven beschreven is grootschalig aanbieden van de serum PSA test niet geïndiceerd.

Op dit moment (2013) zijn de resultaten van 6 gerandomiseerde studies naar de effecten van screening op de ziekte-specifieke sterfte gepubliceerd (2; 3; 36; 37; 20; 25; 23; 34). Drie van deze trials waren specifiek ontworpen om een antwoord te kunnen geven of PSA screening de ziekte-specifieke sterfte zou kunnen verminderen. Meta-analyses van deze trials komen tot de conclusie dat PSA screening de ziekte-specifieke sterfte niet vermindert (12; 21). Meta-analyses gebaseerd op studies die niet ontworpen zijn om bovengenoemde vraag te beantwoorden of gebruik maken van premature gegevens kunnen niet als niveau 1 bewijs worden geïnterpreteerd.

De Europese en Zweedse screening studies (37; 20) tonen aan dat er een reductie in de ziekte-specifieke sterfte mogelijk is, die afhankelijk van de beschikbare follow-up tijd varieert van 20-44%. Deze studies tonen ook aan dat het percentage onnodige testen en overdiagnostiek te hoog is en niet opweegt tegen de behaalde sterftereductie. Het voordeel van op PSA gebaseerde screening wordt verminderd door een afname in de ‘quality-adjusted life-years’ veroorzaakt door de negatieve effecten van de behandeling (18). Berekeningen van kosteneffectiviteit ontbreken tot op heden.

Uit alle gegevens is duidelijk dat de PSA test niet moet worden aanbevolen bij mannen met een levensverwachting van minder dan 10 jaar.

Europese richtlijnen over screening (14) richten zich op het individu en stellen dat een schriftelijke dan wel mondelinge communicatie betreffende de voor- en nadelen van de PSA test basis van het besluit moet zijn. Het besluit moet worden genomen op basis van “shared decision making” (28; 6; 17; 1). 

Informatie betreffende de PSA test:

https://www.kwf.nl/over-kwf/Pages/standpunt-kwf-zelftesten.aspx

http://www.prostaatwijzer.nl/psa-test

http://www.siu-urology.org/

Wat is de waarde van de PSA test in besluitvorming prostaatbiopsie en vervolg traject?

Afgezien van de aanwezigheid van gemetastaseerd prostaatcarcinoom zijn prostaatbiopten de enige manier om de diagnose te stellen. Het nemen van prostaatbiopten is geen ongevaarlijke ingreep (26) en leidt tot angst en spanning (9). De beslissing tot het verrichten van prostaatbiopten gebeurt in de meeste gevallen (voornamelijk) op basis van het PSA gehalte in het bloed.

Uit eerder onderzoek is gebleken dat er geen PSA waarde bestaat waarbij de kans op het hebben van een door biopten detecteerbaar prostaatcarcinoom respectievelijk 0% of 100% is. Dit betekent dat met het toepassen van een PSA afkapwaarde er zowel carcinomen worden gemist als onnodig wordt gebiopteerd (38).

De kans dat prostaatcarcinoom wordt aangetoond bij mannen tussen de 62 en 91 jaar is 6.6% bij een PSA <0.5 ng/mL en 26.9% bij hen met een PSA van 3.1 tot 4.0 ng/mL. De kans op een hooggradig (Gleason score 7 of hoger) prostaatcarcinoom is lager: bij PSA waarden (ng/mL) <0.5, 0.6-1.0, 1.1-2.0, 2.1-3.0 en 3.1-4.0, respectievelijk 0.8%, 1.0%, 2.0%, 4.6% en 6.7%. De resultaten van deze studie tonen ook aan dat bij een PSA afkapwaarde van 3.0 ng/mL ongeveer 25% van alle potentieel agressieve prostaatcarcinomen niet wordt gedetecteerd.

De keuze tussen niet biopteren, later biopteren of direct biopteren is niet alleen afhankelijk van de kans op het vinden van prostaatcarcinoom maar ook van de kans op het vinden van een prostaatcarcinoom op het moment dat curatieve behandeling nodig en nog mogelijk is (45; 46). Bij PSA waarden <3.0 ng/mL is 75% van de carcinomen potentieel indolent en kan detectie uitgesteld cq. voorkomen worden. Dit wordt bevestigd door gegevens van het Nederlandse deel van de ERSPC studie waarbij mannen met een PSA <3.0 ng/mL ten tijde van de diagnose de uitkomst van de radicale prostatectomie aantoonde dat 67% van de carcinomen konden worden geclassificeerd als “minimaal” (29).

Bij alle overwegingen betreffende een afkapwaarde van het PSA is het belangrijk te realiseren dat deze waarden worden beïnvloed door technische en biologische processen (47).

Indien wordt besloten dat een biopsie niet geïndiceerd is op basis van de PSA, moet worden besloten of (en wanneer) opnieuw meten van de PSA waarde nodig c.q. nuttig is.

Longitudinale data hebben aangetoond dat mannen met lage PSA waarden een zeer kleine kans hebben op het ontwikkelen van een klinisch relevant prostaatcarcinoom.

Een meer agressief biopsiebeleid zou leiden tot hogere aantallen onnodige testen en biopten terwijl er nauwelijks effect zal zijn op de ziekte-specifieke sterfte.

Om 1 prostaatcarcinoom dode te voorkomen moeten 24.642 mannen met een PSA <2.0 ng/mL worden gescreend en worden er 724 extra prostaatcarcinomen gedetecteerd en behandeld (42).

De “Malmö Preventive Project” studie toonde aan dat de kans dat mannen met een PSA-waarde

<1 ng/mL ooit een klinisch relevant prostaatcarcinoom ontwikkelen klein was: tot op 85-jarige leeftijd bleek slechts 0.5% metastasen te hebben en slechts 0.2% aan prostaatcarcinoom te zijn overleden (43).

Gegevens uit Nederland toonden een vergelijkbaar resultaat; bij mannen (leeftijd 55-65 jaar) met een PSA waarde ≤1.0 ng/mL (40%) kon herhaling van de PSA test uitgesteld worden tot 8 jaar na de initiële PSA test (30).

Deze resultaten werden bevestigd met 14 jaar follow-up en toonden tevens aan dat bij mannen met een initieel PSA tussen de 2.0 en 2.9 ng/mL een nauwkeuriger risico stratificatie en eerder hertesten aan te bevelen is (8).

Welke factoren, naast de PSA waarde, spelen een rol in de besluitvorming tot het nemen van prostaatbiopten?

Leeftijd

Leeftijd is de primaire risicofactor voor het ontstaan van prostaatcarcinoom. Echter, met toenemende leeftijd speelt comorbiditeit een steeds grotere rol en wordt het mogelijke effect van vroege opsporing en behandeling van prostaatcarcinoom beïnvloed. Over het algemeen wordt de PSA test voor vroeg-opsporing boven de leeftijd van 75 jaar afgeraden. Uit Amerikaans onderzoek is gebleken dat mannen van 80 jaar of ouder, gediagnosticeerd met een hooggradig prostaatcarcinoom en in verder goede gezondheid, nog steeds een risico van 25% hebben om binnen 10 jaar te overlijden aan deze ziekte (27).

Familiair voorkomen

Eén meta-analyse includeerde 28 onderzoeken (5 prospectief, 20 retrospectief en 3 ‘registry linkage studies’) met 200.000 deelnemers en rapporteerde een verhoogd risico op prostaatcarcinoom bij een positieve familie anamnese (vooral wanneer het een eerstegraads familielid betreft) bij een op jonge leeftijd gestelde diagnose in de familie en een relatief groot aantal aangedane familieleden (44). Het risico op prostaatcarcinoom is tweemaal zo groot voor zonen (RR 2.17, 95%BI: 1.90-2.49) en er is een driemaal zo groot risico voor broers (RR 3.37, 95%BI: 2.97-3.83) van prostaatcarcinoom patiënten. Het risico is groter wanneer een prostaatcarcinoom bij jonge familieleden (<65 jaar) wordt gediagnosticeerd (RR 3.34, 95%BI: 2.64-4.23) in vergelijking met diagnose bij familieleden ouder dan 65 jaar (RR 2.35, 95%BI: 2.05-2.70).

Het risico neemt toe met het aantal familieleden met prostaatcarcinoom; bij 2 of meer eerstegraads familieleden is het risico vijfmaal verhoogd (RR 5.08, 95%BI: 3.31-7.79). Andere meta-analyses geven vergelijkbare resultaten, met een 3.5 maal verhoogd risico bij 2 aangedane eerstegraads familieleden (RR 3.5, 95%BI: 2.6-4.8) en een groter risico voor broers dan voor zonen van prostaatcarcinoom patiënten (22; 7).

Voor het familiaire prostaatcarcinoom gelden momenteel in Nederland geen adviezen.

Erfelijk prostaatcarcinoom

Van een erfelijk prostaatcarcinoom is sprake als voldaan wordt aan één van de volgende voorwaarden:

• prostaatcarcinoom vastgesteld bij drie (of meer) eerstegraads familieleden;
• prostaatcarcinoom vastgesteld bij twee (of meer) eerste- of tweedegraads familieleden, met een diagnoseleeftijd ≤ 55 jaar.

Naar schatting betreft 5-10% van alle gevallen van prostaatcarcinoom een erfelijk prostaatcarcinoom. In Nederland zijn ongeveer 200 families met erfelijk prostaatcarcinoom bekend. Erfelijk prostaatcarcinoom is genetisch heterogeen: autosomaal dominant (penetrantie circa 90%), mogelijk ook autosomaal recessief of X-chromosomaal gebonden. Waarschijnlijk is bij een aantal families het clusteren van prostaatcarcinoom toe te schrijven aan een multifactoriële herkomst. Die clustering kan puur toevallig zijn of het resultaat van overdiagnostiek. DNA-diagnostiek naar erfelijk prostaatcarcinoom is nog niet mogelijk.

Bij patiënten met erfelijk prostaatcarcinoom wordt de diagnose prostaatcarcinoom gemiddeld enkele jaren eerder gesteld dan bij patiënten met een niet-erfelijke vorm van prostaatcarcinoom. Ook bij patiënten met erfelijk prostaatcarcinoom is het PSA-gehalte bruikbaar bij vroeg detectie en follow-up. Erfelijk prostaatcarcinoom geeft geen verhoogd risico op andere maligniteiten dan het prostaatcarcinoom.

In Nederland stelt de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (StOET] zich ten doel het periodieke onderzoek van familieleden die een verhoogd risico op kanker hebben door een erfelijke belasting landelijk te bevorderen en te coördineren. Families waarin een erfelijk tumorsyndroom, zoals erfelijk prostaatcarcinoom, wordt vermoed dienen door de huisarts [of specialist] verwezen te worden naar een Polikliniek Erfelijke Tumoren. Na bevestiging van de diagnose worden de families door de klinisch geneticus voor registratie aangeboden bij de StOET.

De StOET adviseert bij erfelijk prostaatcarcinoom periodiek onderzoek bij eerstegraads verwanten van patiënten vanaf 50-jarige leeftijd, of vanaf vijf jaar voor de diagnoseleeftijd van de jongste patiënt (indien <50 jaar) in de familie, tot 75-jarige leeftijd. Dit onderzoek bestaat uit een PSA-bepaling eenmaal per twee jaar door de huisarts. Bij een PSA >3.0 ng/mL of stijgend PSA is verwijzing naar een uroloog geïndiceerd. Er is in de literatuur geen bewijs om de screening van deze groep mannen met een verhoogd risico te onderbouwen. Gronberg et al. vonden geen verschil in totale- en ziekte-specifieke overleving tussen familiaire-, erfelijke- en spontane casus in een cohortstudie van 600 mannen. Ook Kiemeney et al concludeerden dat in Nederlandse families met erfelijk prostaatcarcinoom een strengere screening niet gerechtvaardigd is (24).

Het is aan te bevelen om een familie met erfelijk prostaatcarcinoom eerst te beoordelen op de wijze waarop de patiënten in de familie zijn gediagnosticeerd. Wanneer er sprake is van een clustering van patiënten met relatief goedaardige tumoren (lage Gleason score; gelokaliseerd stadium, lage PSA waarde), gediagnosticeerd op basis van PSA-testen zonder directe aanleiding, dan wordt ter voorkoming van overdiagnostiek een terughoudend beleid aanbevolen.

Het rectaal toucher

Het rectaal toucher is vooral van belang bij mannen met een PSA waarde beneden de afkapwaarde voor prostaatbiopsie. Het includeren van de uitkomst van het rectaal toucher bij mannen met een laag PSA leidt tot een stijging van de specificiteit van de prostaatbiopsie (16). Veel potentieel levensbedreigende tumoren zijn echter niet palpabel (19; 15). Bij mannen met een afwijkend rectaal toucher wordt vaker een hooggradig carcinoom gevonden (5; 13).

De positief voorspellende waarde van een afwijkend rectaal toucher bij mannen >50 jaar en een PSA waarde <4.0 ng/mL is 10% (10).

Mictieklachten, BPH, het prostaatvolume

Mictieklachten bij mannen met een licht verhoogde PSA waarde (3.0-10.0 ng/mL) worden meestal veroorzaakt door benigne prostaat hyperplasie (BPH).

Een Nederlandse studie bij 1688 mannen rapporteerde dat prevalentie van prostaatcarcinoom in mannen met en zonder mictieklachten identiek is (4). Ook het prospectieve ProtecT (Prostate testing for cancer and Treatment) onderzoek, uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk, laat zien dat mannen met mictieklachten geen groter risico op prostaatcarcinoom hebben. Bij mannen met een PSA-waarde ≥3 ng/mL was het risico op de diagnose prostaatcarcinoom juist kleiner als er mictieklachten waren dan wanneer deze klachten er niet waren [Collin 2008].

BPH is echter de meest voorkomende oorzaak van een verhoogde PSA waarde en maakt het dus een zeer belangrijke risicofactor indien de PSA test als indicator voor de aanwezigheid van een prostaatcarcinoom wordt gebruikt (32).

Zouden risicowijzers / nomogrammen moeten worden gebruikt in besluitvorming tot het nemen van prostaatbiopten?

De PSA test is niet specifiek voor de aanwezigheid van een prostaatcarcinoom. Als basis in de besluitvorming voor het nemen van prostaatbiopten moeten meerdere soms subjectieve corrigerende factoren, op de juiste wijze in de besluitvorming moeten worden meegenomen. Dit maakt een dergelijk besluit complex en gevoelig voor systematische fouten.

Om de clinicus te ondersteunen bij dit proces zijn er statistische modellen ontwikkeld die op basis van meerdere factoren, gemeten bij duizenden mannen, een individuele kans berekenen op het hebben van een door biopsie detecteerbaar prostaatcarcinoom (39; 31; 35). Het grote voordeel van het gebruik van een dergelijk hulpmiddel is dat het is gebaseerd op duizenden scenario’s en deze allemaal gebruikt worden in de besluitvorming zonder subjectieve invloeden zoals “wishful thinking and last case syndrome”.

Het nadeel van deze modellen is dat de uitkomst, een kansberekening, sterk gerelateerd is aan de karakteristieken van de populatie waarbinnen het instrument is ontwikkeld. Voordat de uitkomsten van risicowijzers en nomogrammen kunnen worden meegenomen in de besluitvorming tot het nemen van prostaatbiopten, is het belangrijk te weten of het instrument met acceptabel resultaat gevalideerd is in een andere omgeving dan die waarin het is ontwikkeld.

Onafhankelijk van deze validatie is het duidelijk dat een dergelijk multivariaat model de uitkomst van een prostaatbiopsie altijd nauwkeuriger voorspelt dan een enkele PSA waarde (35).

Binnen Nederland is de ‘prostaatwijzer’ beschikbaar, gebaseerd op de resultaten van de prostaatbiopten bij ruim 3500 mannen in de leeftijd van 55-75 jaar. Dit instrument is met goed resultaat gevalideerd in andere situaties en is vrij toegankelijk (prostaatwijzer). (32; 41; 40). Het belangrijkste kenmerk van de prostaatwijzer is dat deze corrigeert voor BPH als mogelijke oorzaak voor de stijging van de PSA waarde(32). Het berekent de kans op het hebben van een prostaatcarcinoom en tegelijkertijd de kans op het hebben van een lokaal uitgebreid en/of hooggradig prostaatcarcinoom. Tevens bestaat er een variant van deze prostaatwijzer waarbij de noodzaak van een transrectale echo vervalt (33).

Met retrospectief onderzoek is gekeken wat de winst zou zijn met betrekking tot het voorkomen van onnodige prostaatbiopten en de selectieve diagnose van hooggradig prostaatcarcinoom (31). Hieruit bleek dat bij het toepassen van een risico afkapwaarde op het hebben van een biopsie detecteerbaar prostaatcarcinoom van ≥12.5% naast de PSA afkapwaarde van 3.0 ng/mL of hoger, één derde van de prostaatbiopten had kunnen worden voorkomen terwijl 14% van alle detecteerbare prostaatcarcinomen niet zou worden gevonden. Van deze gemiste carcinomen had 70% potentieel indolente karakteristieken. Prospectief onderzoek, na actieve implementatie van de prostaatwijzer in 5 Nederlandse klinieken toonde een vergelijkbaar resultaat: de positief voorspellende waarde van de prostaatbiopsie steeg met 50% en het percentage hooggradig carcinoom van alle carcinomen die werden ontdekt was verdubbeld (40).

Op basis van deze gegevens wordt het volgende schema voorgesteld voor mannen vanaf 50 jaar: 

*Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op mannen vanaf 50 jaar en ouder en gebaseerd op PSA waarden zoals gemeten met de Beckman Hybritech standard. ( WHO omrekening factor: PSA(who)= 0.747(PSAhyb) + 0.049)

Afkapwaarde prostaatwijzer: