Het betreft hier een update van de module Behandeling gemetastaseerd prostaatcarcinoom uit versie 2.0 (april 2014) van de Richtlijn prostaatcarcinoom. De update betreft voornamelijk de toevoeging van de submodule ‘Gecombineerde hormonale- en chemotherapie’ (zie 7.3).Verder is de term ‘anti-androgenen’ overal vervangen door ‘androgeen receptor blokkers’.

Patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom kunnen niet meer genezen worden en de behandeling is dus palliatief. De behandeling bestaat uit een hormonale behandeling door middel van chirurgische/chemische castratie en/of androgeen receptor blokker. Na 14-20 maanden ontstaat er een ongevoeligheid van prostaatcarcinoom voor deze behandeling [Schellhammer 1996(47), Sharifi 2005(51)]. Dit uit zich in biochemische-, subjectieve- of objectieve progressie.

Het is aangetoond dat hormonale behandeling de meest effectieve therapie is bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom en daarmee de behandeling van eerste keuze.
Niveau 1: A1  Byar 1988(6)

Het is aangetoond dat chirurgische- of chemische castratie even effectief is als gecombineerde androgeen blokkade. Er is wel een statistisch significant voordeel voor gecombineerde androgeen blokkade, maar niet klinisch significant.
Niveau 1: A1 PCTCG 2000(44), Samson 2002(46)

In 1941 beschreven Huggins et al het gunstige effect van een bilaterale orchidectomie en behandeling met oestrogenen op de progressie van het gemetastaseerde prostaatcarcinoom [Huggins 1941(23)]. Voor de eerste keer toonden zij toen onomstotelijk het effect van hormonale behandeling op prostaatcarcinoom aan. Het exacte mechanisme was op dat moment nog niet bekend. Later werd duidelijk dat, hoewel testosteron op zich niet carcinogeen is, het wel een belangrijke invloed heeft op het in stand houden van het prostaatcarcinoom. Van het circulerende androgeen wordt 95% geproduceerd in de testes en 5% in de bijnieren.
Elke therapie die een reductie geeft van de circulerende testosteronspiegels, of die de werking van testosteron op cellulair niveau blokkeert, wordt ‘hormonale behandeling' genoemd [Garnick 1999(16)]. De belangrijkste vormen van hormonale behandeling zijn bilaterale orchidectomie, LHRH agonisten, LHRH antagonisten, androgeen receptor blokker en gecombineerde androgeen blokkade. Het effect van hormonale behandeling bij het prostaatcarcinoom is onomstotelijk aangetoond [Byar 1988(6)]. De vraag is dus niet óf maar welk type hormonale behandeling wordt aanbevolen. Onduidelijk is wat de beste timing van de hormonale behandeling is: direct na het stellen van de diagnose gemetastaseerde ziekte of wanneer er progressie is van metastasen of klinische verschijnselen. Inmiddels is wel  naar voren gekomen (zie bij revisie 2016 toegevoegde submodule over betreffende onderwerp) dat bij een gemetastaseerd prostaatcarcinoom een combinatie van hormonale- en chemotherapie  beter is.
Tot slot is de vraag wat de beste toedieningswijze is (continu of intermitterend).
Chirurgische castratie (bilaterale orchidectomie) is de gouden standaard, waarmee alle andere behandelingen vergeleken worden [Murphy 1983(35)]. Chirurgische castratie (totaal of subcapsulair) reduceert de circulerende testosteronspiegels met 95%. Deze chirurgische procedure kan eenvoudig uitgevoerd worden onder lokale anesthesie. Een biochemische respons kan verwacht worden in ongeveer 80% van de patiënten.

LHRH-agonisten en antagonisten
Luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH) wordt afgescheiden door de hypothalamus en stimuleert de hypofyse om luteïniserend hormoon (LH), follikel stimulerend hormoon (FSH) en adrenocorticotroop hormoon (ACTH) af te scheiden. Met name het LH zet de testes aan tot productie van testosteron. Door het chronisch toedienen van LHRH agonisten wordt de secretie van LH, FSH en ACTH door de hypofyse geblokkeerd. Dit heeft als gevolg dat er een reductie van de circulerende testosteronspiegels wordt bereikt. . LHRH agonisten zijn in verschillende vormen op de markt qua toedieningswijze (s.c. of i.m.) en werkingsduur (maandelijks, 3- en 6-maandelijks). LHRH agonisten verbeteren de overleving even effectief als een bilaterale orchidectomie of behandeling met oestrogenen [Haapliainen 1991(20), Johansson 1991(26), Waymont 1992(57)]. Ze hebben echter niet de ernstige cardiovasculaire bijwerkingen die bij orale oestrogenen zijn waargenomen [de Voogt 1986(56)]. In een tweetal studies is behandeling met een LHRH agonist vergeleken met orchidectomie waarbij de kwaliteit van leven werd gemeten [Nygard 2001(39), Potosky 2001(42)]. Beide studies lieten geen verschil zien. Wel werd bij behandeling met een LHRH agonist vaker gynaecomastie gerapporteerd en werd de algehele gezondheidstoestand minder goed ervaren als bij behandeling met orchidectomie.

LHRH antagonisten blokkeren op hypofyse niveau de receptoren voor LHRH en behandeling voor ‘flare’ preventie met een androgeen receptor blokker is dus niet noodzakelijk. De secretie van LH en FSH wordt daardoor direct geblokkeerd. Testosteron daalt snel tot castratieniveau zonder een ‘flare’ zoals bij de LHRH agonisten. De LHRH antagonisten worden subcutaan toegediend in maandelijkse depots. De werkzaamheid van LHRH antagonisten is vergelijkbaar met LHRH agonisten, hoewel er in een cross-over studie mogelijk enig voordeel werd gezien voor een LHRH antagonist op de progressie-vrije overleving [Klotz 2008(28), Crawford 2011(11)]. Een retrospectieve analyse toonde dat er mogelijk minder cardiovasculaire morbiditeit is bij LHRH antagonisten vergeleken met LHRH agonisten bij patiënten die al een pre-existente cardiovasculaire morbiditeit hebben [Albertsen 2014(1)].

Klassieke androgeen receptor blokkers
De secretie van testosteron kan op testiculair niveau geëlimineerd worden. Ook kan de werking van testosteron op cellulair niveau in de prostaat geblokkeerd worden door androgeen receptor blokkers.
De androgeen receptor blokkers worden geclassificeerd in steroïdale en niet-steroïdale androgeen receptor blokkers. Beide typen werken als een perifere blokker van de testosteron receptor. Daarnaast hebben steroïdale androgeen receptor blokkers een progestageen effect met een centrale werking op de hypofyse. Het gevolg van dit verschil is dat niet-steroïdale androgeen receptor blokkers het serum testosteron niet verlagen maar zelfs enigszins verhogen, terwijl steroïdale androgeen receptor blokkers zowel het serum testosteron als de LH-spiegels verlagen.

Niet-steroïdale androgeen receptor blokkers
Er zijn drie preparaten beschikbaar: nilutamide (1 dd 150-300 mg), flutamide (3 dd 250 mg) en bicalutamide (1-3 dd 50 mg of 1 dd 150 mg).

Flutamide is in twee fase III studies als monotherapie onderzocht [Boccon-Gibod 1997(4), Chang 1996(8)]. Dit waren kleine studies met methodologische tekortkomingen en zonder eensluidende conclusies. De belangrijkste bijwerkingen van flutamide zijn pijnlijke, gezwollen borsten, misselijkheid, diarree en leverfunctiestoornissen [Schröder 2004(50)].

Nilutamide wordt niet aanbevolen als monotherapie bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom. De bijwerkingen van nilutamide kunnen zijn: leverfunctiestoornissen, stoornissen in licht-donkeradaptatie, pneumonitis en gastro-intestinale bijwerkingen.

Bicalutamide is een hoog selectieve niet-steroïdale androgeen receptor blokker die nauwelijks de bloed-hersenbarrière passeert. Het effect van bicalutamide bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom is in meerdere studies vergeleken met bilaterale orchidectomie. Een gecombineerde analyse van meer dan 1000 patiënten die in een drietal studies participeerden liet een significant voordeel zien voor orchidectomie in vergelijking met bicalutamide met betrekking tot zowel de tijd tot progressie als de overleving zowel voor 50 mg als voor 150 mg per dag [Bales 1996(3), Tyrrell 1998(55)]. De bijwerkingen van bicalutamide zijn gynaecomastie in 25-49% van de gevallen en pijn in de borsten in 34-40% van de gevallen. Deze bijwerkingen komen meer voor wanneer de behandeling als monotherapie wordt ingezet dan wanneer het in combinatie met een LHRH agonist wordt gegeven [Tyrell 1998(55)]. De pijnlijke gynaecomastie kan voorkomen worden door tepelhof bestraling (voor aanvang van de behandeling) of tamoxifen [Fagerlund 2015(14)].
Een analyse uitgevoerd door Kaisery et al liet zien dat behandeling met monotherapie bicalutamide met name acceptabel leek bij gemetastaseerde patiënten die asymptomatisch zijn en een PSA <400 ng/mL hebben [Kaisery 2001(27)].

Steroïdale androgeen receptor blokkers
Cyproteron acetaat (CPA) is een steroïdale androgeen receptor blokker waarvan de werking als monotherapie in een aantal langlopende studies is onderzocht [Pavone-Macaluso 1986(41), Schröder 2004(50)]. Er werd geen verschil gezien in tijd tot progressie en overleving tussen CPA en diethylstilbestrol (DES) en tussen CPA en flutamide. Bij CPA werden in het algemeen minder bijwerkingen waargenomen als bij flutamide (7% versus 18%).

Oestrogenen
Oestrogenen imiteren de werking van testosteron door activatie van het feedback mechanisme van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as en blokkeren daarmee de afscheiding van het LH en FSH en daardoor de productie van testosteron. Het meest gebruikte orale oestrogeen is DES dat het meest effectief is in een dosis van 5 mg/dag. Bij deze dosis werden echter ernstige cardiovasculaire bijwerkingen gerapporteerd [Byar 1988(6), Garnick 1984(17)].
Een dosis van 1 mg per dag verlaagt de circulerende testosteronspiegels in het bloed onvoldoende, terwijl een dosis van 3 mg per dag wel effectiever is maar een grotere kans op bijwerkingen geeft [Shearer 1973(52)].

In gerandomiseerde studies, uitgevoerd door de Veterans Administration Cooperative Urological Research Group [Byar 1988(6)], de Leuprolide Study Group [1984] en de EORTC Genito-Urinary Group [De Voogt 1986(56), Pavone-Macaluso 1986(41)] zijn de cardiovasculaire bijwerkingen van orale oestrogenen vergeleken met andere hormonale behandelingen. De aard en frequentie van cardiovasculaire bijwerkingen waren in vergelijking met andere niet-oestrogene hormonale therapieën significant hoger bij behandeling met orale oestrogenen [Cox 1995(10)]. Derhalve worden orale oestrogenen niet meer toegepast bij de behandeling van het gemetastaseerde prostaatcarcinoom. In Scandinavië is een onderzoek verricht waarbij een parenteraal oestrogeen (polyestradiol) vergeleken is met gecombineerde androgeenblokkade [Hedlund 2002(21)]. Wat betreft de overleving werd geen verschil gevonden en ook de cardiovasculaire bijwerkingen waren niet duidelijk verschillend bij patiënten met gemetastaseerde ziekte [Mikkola 2005(31), Norman 2008(38)]. In een recente publicatie [Hedlund 2011(22)] bleken patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit een verhoogd risico te hebben op cardiovasculaire bijwerkingen tijdens behandeling met parenterale oestrogenen. Deze behandeling werd daarom met name aangeraden voor patiënten zonder cardiovasculaire risicofactoren, omdat zij een laag tot matig risico hebben op cardiovasculaire bijwerkingen en daarbij minder kans op osteopenie en opvliegers. Verder zijn de kosten van deze behandeling gering in vergelijking met een LHRH behandeling. Oestrogenen kunnen behalve parenteraal ook transdermaal worden gegeven. Een fase 2 studie toonde aan dat met deze applicatie lage testosteron waardes (castratie niveau) bereikt konden worden en dit resulteerde in PSA dalingen [Langley 2008(29)]. Er zijn echter nog te weinig prospectieve data om deze methode algemeen toe te passen. [Ockrim 2003(40)].
Theoretische voordelen van de parenterale oestrogenen zijn het ontbreken van osteoporose en het behoud van cognitieve functie [Scher 2002(49), Scher 2003(48), Langley 2013(30)].

Gecombineerde androgeen blokkade
Indien hormonale behandeling door middel van een orchidectomie of een LHRH agonist/antagonist wordt gecombineerd met een androgeen receptor blokker, wordt gesproken van gecombineerde androgeen blokkade.
Uit de meta-analyse van Samson et al bleek een minimaal voordeel van gecombineerde androgeen blokkade met betrekking tot de algehele overleving, een voordeel dat overigens niet gold voor een subgroep van patiënten met gunstige prognostische kenmerken [Samson 2002(46)]. In de Cochrane review werden 27 studies met in totaal 8276 patiënten geanalyseerd [Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group 2000(44)]. Hierin werd geconcludeerd dat er met betrekking tot de effectiviteit geen klinisch significant voordeel wordt gezien voor gecombineerde androgeen blokkade in vergelijking met alleen orchidectomie of behandeling met een LHRH agonist. Uit één studie bleek dat de kwaliteit van leven bij gecombineerde androgeen blokkade (orchidectomie plus flutamide) slechter was dan bij orchidectomie alleen [Moinpour 1998(32)].

Bijwerkingen, levenskwaliteit en kosten van hormonale therapie

De vele nadelige bijwerkingen van langdurige androgeen deprivatie zijn al jaren goed bekend. Sommige bijwerkingen kunnen een duidelijk nadelig effect hebben op de levenskwaliteit, vooral bij jongere mannen, terwijl andere bijwerkingen kunnen bijdragen aan een verhoogd risico op ernstige gezondheidsproblemen die verband houden met het ouder worden.
Veel patiënten met prostaatcarcinoom voor wie een langdurige androgeen deprivatie geïndiceerd is, zijn vaak nog jong en seksueel actief. Levenskwaliteit is erg belangrijk bij het bespreken van de verschillende hormonale behandelingen [Fitch 2000(15), Templeton 2003(53)]. Dit houdt dus in dat bij geselecteerde patiënten een monotherapie met een niet-steroïdale androgeen receptor blokker belangrijk kan zijn, omdat de kans op behoud van normale testosteron spiegels dan aanwezig is, terwijl de toxiciteit minder is.

Seksuele functie
Verlies van seksueel verlangen en erectiele disfunctie zijn bekende bijwerkingen van androgeen deprivatie. Hiervoor kan geen specifieke medicamenteuze behandeling worden geadviseerd.

Opvliegers
Dit is de meest voorkomende bijwerking van androgeen deprivatie. Ze kunnen snel optreden na de start van de behandeling en voortduren tijdens de behandeling en een duidelijke negatief effect hebben op de levenskwaliteit.

Een andere bijwerking van hormoontherapie zijn gezwollen, soms pijnlijke borsten (gynaecomastie). Een éénmalige dosis radiotherapie op het borstweefsel voor de start van behandeling kan klachten voorkomen of minder ernstig maken. Behandeling met tamoxifen is ook beschreven om deze bijwerking te voorkomen.

Hormonale therapie van opvliegers
Oestrogeen receptor modulatoren of lage dosis oestrogenen (bijv. DES 0.5-1 mg/dag) verminderen de frequentie en ernst van de opvliegers. Beide behandelingen hebben echter een risico op cardiovasculaire bijwerkingen. Soya en phyto-oestrogenen bleken effectief bij de behandeling van opvliegers bij borstkanker patiënten, maar werden niet bij mannen geëvalueerd. Medicijnen op basis van progesteron, o.a. megestrol acetaat, medroxyprogesteron acetaat en cyproteronacetaat bleken ook effectief voor de behandeling van opvliegers; 80% van de mannen hadden een vermindering van de opvliegers met cyproteronacetaat of chloormadinon.
Antidepressiva kunnen enig effect hebben op de opvliegers, bijvoorbeeld venlafaxine [een niet-specifieke selectieve noradrenaline en serotonine re-uptake remmer], welke effectief was bij borstkanker patiënten en de selectieve serotonie re-uptake remmer, sertraline, welke effectief bleek bij mannen met prostaatcarcinoom.

Recent is een gerandomiseerde studie (n=919) afgesloten welke drie middelen vergeleek, venlafaxine, 75 mg/dag, medroxyprogesteron, 20 mg/dag, en cyproteronacetaat, 100 mg/dag. Na 6 maanden LHRH hadden slechts 311 mannen ernstige opvliegers en werden gerandomiseerd. Venlafaxine was duidelijk minder effectief in vergelijking met de beide hormonale therapieën, die beide vergelijkbare resultaten gaven.

Andere opties
Clonidine en veralipride en zelfs acupunctuur werden eveneens getest. Gezien een geobserveerd placebo effect tot 30% werden slechts enkele producten geregistreerd voor de behandeling van opvliegers bij mannen met prostaatcarcinoom. Meer grootschalige, prospectieve, gerandomiseerde onderzoeken zijn nodig om een juiste uitspraak hierover te kunnen doen.

Andere systemische bijwerkingen van androgeen deprivatie
Meer recent werden andere systemische bijwerkingen beschreven, welke aandacht verdienen, zoals botproblemen, obesitas en sarcopenie, veranderingen in de vetzuren en insuline resistentie, metabool syndroom, diabetes, en cardiovasculaire problemen.

Niet-metastatische botbreuken
Androgeen deprivatie verhoogt het risico op botbreuken ten gevolge van een hogere botactiviteit en afgenomen botdichtheid (tijdsafhankeljk). Er is een tot 45% toegenomen risico op fracturen tijdens langdurige androgeen deprivatie. Dit is een ernstige bijwerking, omdat heupfracturen bij mannen geassocieerd zijn met een toegenomen risico op overlijden. Lichamelijke beweging, calcium en vitamine D kunnen preventief werken [Cormie 2015(9)]. Bicalutamide mono-therapie kan ook een botbeschermend effect hebben, zoals aangetoond in een kleine, prospectieve, gerandomiseerde studie [n=103], welke bicalutamide, 150 mg/dg vergeleek met chemische castatie. Zie ook richtlijn osteoporose.

Veranderingen in levensstijl voor de start van androgeen deprivatie
Patiënten moeten aangemoedigd worden om hun levensstijl aan te passen, bijv. meer lichaamsbeweging, stoppen met roken, beperkte alcohol consumptie en streven naar een goede body mass index (BMI). Een nauwkeurige evaluatie van de bone mineral density (BMD) middels een DEXA scan voor de start van langdurende androgeen deprivatie wordt aanbevolen, met name bij risicogroepen. Een initiële lage BMD (T-score < -2.5, of < -1, indien andere risicofactoren aanwezig zijn) geeft een verhoogd risico op een niet-metastatische fractuur. Dit zou een indicatie kunnen zijn om preventief te starten met een behandeling die een botbescherming geeft (bisfosfonaat, RANK ligand inhibitor). Het risico op fracturen kan in geschat worden met de WHO/FRAX risicowijzer.
Obesitas en sarcopenie komen vaak voor en treden snel op na de start van androgeen deprivatie gedurende het eerste jaar. Een toename van 10% van het lichaamsvet wordt gezien en een afname van de weefselmassa tot 3%. Beide veranderingen dragen weer bij tot een verhoogd risico op fracturen.

Lipiden spiegels
Veranderingen in de lipiden spiegels komen vaak voor en kunnen al in de eerste 3 maanden na de start van de androgeen deprivatie optreden. Androgeen deprivatie vermindert ook de insuline gevoeligheid en verhoogt de nuchtere plasma insuline spiegels, wat een marker is voor insuline resistentie. Ook hier heeft lichamelijke activiteit weer een beschermende werking tegen dit fenomeen.

Metabool syndroom
Het metabole syndroom wordt gekarakteriseerd door een aantal onafhankelijke cardiovasculaire risicofactoren, dikwijls in combinatie met insuline resistentie. Deze factoren zijn:

• taille omvang >102 cm;

• serum triglyceride >1.7 mmol/L;

• bloeddruk >130/80 mmHg;

• HDL cholesterol <1 mmol/L;

• glucose >6.1 mmol/L.

De prevalentie van het metabole syndroom is hoger tijdens ADT in vergelijking met onbehandelde mannen.

Cardiovasculaire afwijkingen
ADT is geassocieerd met een hoger risico op cardiovasculaire afwijkingen en hartinfarct in meerdere studies.
Uit een analyse van de RTOG 92-02 werd het cardiovasculaire risico bevestigd en dit risico was onafhankelijk van de duur van de androgeen deprivatie. Er werd geen toename in cardiovasculaire mortaliteit gevonden. In de RTOG 94-08 werden deze bevindingen bevestigd. In andere trials werden deze bevindingen echter niet bevestigd, bijv. RTOG 8531, 8610, 9202, EORTC 30891, 22863. In een retrospectieve analyse werd wel een toename van cardiovasculaire mortaliteit gezien bij patiënten met in de anamnese decompensatio cordis of een hartinfarct in een retrospectieve analyse.
Omdat androgeen deprivatie met een duur van 6 maanden of korter een verhoogd risico geeft op cardiovasculaire morbiditeit, werd door de FDA een waarschuwing uitgegeven en werd tevens een consensus publicatie van de Amerikaanse Hart Associatie gepubliceerd.
Ook lijkt er een iets verhoogde kans op trombose te bestaan tijden ADT [Ehdale 2012(13)]. De gegevens met betrekking tot de cardiovasculaire risico’s blijven echter tegenstrijdig. Voorzorgsmaatregelen met leefstijl maatregelen zijn belangrijk, zoals voldoende lichamelijke activiteit, stoppen met roken, optimale energie balans met gezonde voeding en zorg voor goed gewicht en lichaamssamenstelling.
Optimaal cardiovasculair risico management lijkt zeer wenselijk in deze groep patiënten. Geregelde controle op cardiovasculair risico profiel inclusief metabool syndroom is wenselijk. Frequentie hiervan moet individueel vastgesteld worden en is afhankelijk van lifetime risico op cardiovasculaire morbiditeit.