Prostaatcarcinoom - Botmetastasen: bisfosfonaten en denosumab
Uitgangsvraag
Wat is - bij patiënten met CRPC met botmetastasen - het effect van bisfosfonaten [clodronaat,
pamidronaat of zoledronaat] en denosumab [in vergelijking met placebo] op preventie en reductie van ‘skeletal related events’ (SRE’s), pijn, morbiditeit en mortaliteit?
Aanbeveling
Cruciale uitkomstmaten voor deze uitgangsvraag zijn: pijn, SRE, SRE-vrije overleving, kwaliteit van leven (QoL).
Clodronaat
Gezien de zowel gewenste als ongewenste effecten, kan worden overwogen patiënten met CRPC en botmetastasen te behandelen met clodronaat 2080 mg/dag oraal. De voor- en nadelen dienen echter in overleg met de patiënt te worden besproken om tot een gezamenlijke besluitvorming te komen. Gezien de ongewenste effecten is het verstandig daarbij ook alternatieven te overwegen.
Pamidronaat
Gezien het gebrek aan gewenste effecten, dienen patiënten met CRPC en botmetastasen niet te worden behandeld met pamidronaat 90 mg i.v.
Zoledronaat/Denosumab
Gezien de gewenste effecten kan worden overwogen patiënten met CRPC en botmetastasen te behandelen met zoledronaat 4 mg i.v. elke 3-4 weken, met name om SRE’s te voorkomen. Daarbij dient echter te worden afgewogen dat in vergelijking met zoledronaat, denosumab betere effecten geeft. Bij de keuze tussen zoledronaat en denosumab kunnen ook andere, secundaire redenen (kosteneffectiviteit) een rol spelen.
Overwegingen
Clodronaat
Na tenminste 10 jaar follow-up werd in de met clodronaat behandelde groep een absolute toename van de algehele overleving van 8% geconstateerd na 8 jaar (22% versus 14% in de placebo groep). Deze toename in overleving werd alleen in de groep van mannen met botmetastasen vastgesteld, niet in de groep zonder botmetastasen [Dearnaley 2009].
Behalve deze en andere gewenste effecten kent clodronaat echter ook ongewenste effecten.
Pamidronaat
Geen
Zoledronaat
De kwaliteit van het bewijs pleit voor een sterke aanbeveling, met name vanwege de positieve effecten op SRE’s. Elders in deze richtlijn echter wordt de effectiviteit van zoledronaat vergeleken met die van denosumab.
Onderbouwing
Conclusies
Clodronaat
Voor patiënten met CRPC en botmetastasen verlengt clodronaat 2080 mg/dag oraal de SRE vrije overleving en voorkomt het teruggang in QoL.
Pamidronaat
Voor patiënten met CRPC en botmetastasen heeft pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken geen effect op pijn en waarschijnlijk geen effect op SRE en QoL.
Zoledronaat
Voor patiënten met CRPC en botmetastasen voorkomt zoledronaat 4 mg i.v. elke 3-4 weken SRE’s; het heeft geen effect op pijn en waarschijnlijk geen effect op QoL.
Samenvatting literatuur
Cruciale uitkomstmaten voor deze uitgangsvraag zijn: pijn, SRE, SRE-vrije overleving, kwaliteit van leven (QoL).
Clodronaat
Beschrijving studies
Er werden twee trials gevonden die het gebruik van clodronaat evalueerden [Adami 1989; Dearnaley 2009]. In de eerste trial kregen 13 mannen met botmetastasen t.g.v. prostaatcarcinoom clodronaat 300 mg/dag i.v. of placebo toegediend [Adami 1989]. De tweede trial evalueerde het effect van clodronaat [2080 mg/dag oraal] vs. placebo bij 311 mannen met botmetastasen en prostaatcarcinoom. Er werd maximaal drie jaar behandeld [Dearnaley 2003].
Kwaliteit bewijs
De kwaliteit van het bewijs varieerde van zeer laag tot hoog voor de cruciale uitkomstmaten. Er waren met name beperkingen in de nauwkeurigheid van de uitkomsten van beide trials. De uitkomst van de trial van Adami & Mian werd afgewaardeerd omdat de trial na twee weken voortijdig werd gestopt, zonder dat er duidelijke regels voor het stoppen van de trial waren afgesproken. Ook betrof het hier een eerste trial met zeer goede uitkomsten, waarbij een risico van te optimistische resultaten bestaat. Voor indirectheid qua populatie, interventie of uitkomstmaten werd niet afgewaardeerd.
Gewenste effecten
Effect op pijn en/of inname van pijnstillers
De gegevens werden weergegeven in een figuur, waarbij er sprake leek van een daling van ongeveer 12 punten [op een visueel analoge schaal (VAS) van 20 punten] bij de clodronaat groep, tegenover een ongeveer gelijkblijvende score in de placebogroep (p <0.01).
Effect op skeletal related events (SRE´s)
Na 2 jaar behandeling kende de clodronaat groep 8% meer overleving zonder symptomatische botprogressie dan de placebo groep (95%BI: -1%-18%) [Dearnaley et al 2003]. De mediane tijd tot symptomatische botprogressie of sterfte t.g.v. prostaatcarcinoom was 4.3 maanden langer in clodronaat groep (95%BI: 0.8-11.5 maanden) na een mediane behandeling van 58 maanden.
Effect op overleving
De algemene overleving was hoger in de clodronaat groep, zowel na twee jaar behandeling (6.5% meer overleving; 95%BI: -1-14%); als na een mediaan van 58 maanden behandeling (20% meer overleving; 95%BI: -3%-38%); als na een mediane follow up van 11.5 jaar (HR 0.77; 95%BI: 0.60-0.98; p=0.03) [Dearnaley et al 2009].
Effect op kwaliteit van leven
Het gebruik van clodronaat beschermde tegen een teruggang in de World Health Organization performance status (-29%; 95%BI: -44% tot -8%).
Ongewenste effecten
Er kwamen (in vergelijking met placebo) 71% meer bijwerkingen voor in de clodronaat groep (95%BI: 21%-141%) waarbij 181% meer bijwerkingen die aanleiding waren om de dosering aan te passen (95%BI: 78%-344%). Deze bijwerkingen werden daarmee als ernstig gezien; een gradering van de ernst van bijwerkingen werd niet gebruikt.
Pamidronaat
Beschrijving studies
Eén trial evalueerde het effect van pamidronaat 90 mg i.v. elke 3 weken vs. placebo, bij 378 mannen met pijnlijke botmetastasen en prostaatcarcinoom [Small et al 2003]. Er werd maximaal 27 weken behandeld.
Kwaliteit bewijs
De kwaliteit van het bewijs van de cruciale uitkomstmaten was hoog tot matig. Voor de uitkomst SRE werd afgewaardeerd vanwege beperkingen in de nauwkeurigheid: het geïncludeerde aantal patiënten was onvoldoende om een significant verschil te meten. Voor de uitkomsten mobiliteit en bijwerkingen werd afgewaardeerd omdat de primaire data niet werden gerapporteerd.
Gewenste effecten
Effect op pijn en/of inname van pijnstillers
Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de twee groepen voor wat betreft de verandering vanaf de begin pijnscore, waarvoor de Brief Pain Inventory (BPI) werd gebruikt. Een verandering van meer dan 3 punten op de BPI werd als klinisch relevant beschouwd. In de groep met de slechtste begin pijnscore veranderde de BPI gemiddeld -0.60 vs. -0.65 punten [p=0.98]. In de groepen met een gemiddelde begin BPI score en de beste BPI begin score waren die veranderingen --0.40 vs. -0.27 (p=0.71) en -0.15 vs. 0.26 (p=0.19), respectievelijk. Het gebruik van morfine verschilde ook niet tussen de twee groepen, met een verandering in oraal equivalent morfine gebruik van 28.5 vs. 16.6 (p=0.31).
Effect op SRE´s
SRE´s werden even vaak gezien in beide groepen (25%) na 27 weken.
Effect op overleving
Het effect op de overleving werd niet gerapporteerd.
Effect op kwaliteit van leven
Er waren geen verschillen in mobiliteit uitkomsten (gegevens niet weergegeven).
Ongewenste effecten
Er waren (in vergelijking met placebo) geen verschillen in bijwerkingen (gegevens niet weergegeven).
Zoledronaat
Beschrijving studies
Eén trial evalueerde de effectiviteit van zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken vs. placebo, bij 422 patiënten met CRPC en een geschiedenis van botmetastasen [Saad 2002]. De trial arm van 221 patiënten die oorspronkelijk 8 mg zoledronaat i.v. kreeg, werd naar 4 mg verlaagd wegens niertoxiciteit en de oorspronkelijke infusietijd van 5 minuten werd naar 15 minuten verlengd. De hier gerapporteerde uitkomsten betreffen steeds die van de groep die vanaf het begin 4 mg. kreeg vs. placebo.
De STAMPEDE trial evalueert de effectiviteit van zoledronaat in patiënten met prostaatcarcinoom met botmetastasen. Deze trial is nog bezig met het rekruteren van patiënten [James 2008, www.stampedetrial.org].
Kwaliteit bewijs
De kwaliteit van het bewijs was hoog tot matig. Voor de uitkomsten wervelfracturen, niet-wervelfracturen, botbestraling, botchirurgie, ruggenmerg compressie en mortaliteit werd afgewaardeerd vanwege beperkingen in de nauwkeurigheid. Voor de kwaliteit van leven uitkomsten werd afgewaardeerd omdat de primaire data niet waren weergegeven.
Gewenste effecten
Effect op pijn en/of inname van pijnstillers
De gemiddelde pijn uitkomsten, gemeten met de BPI, gingen in beide groepen omhoog zonder een significant verschil in stijging tussen de zoledronaat 4 mg en placebo groep na 15 maanden behandeling (0.58 vs. 0.88; p=0.13), en met een significant verschil na 24 maanden behandeling (0.58 vs. 1.05; p=0.02) [Saad 2002; Saad 2004]. Een dergelijk klein verschil in BPI score (-0.47; 95%BI:-0.88 tot -0.06) lijkt klinisch niet relevant. Na 60 weken behandeling had 33% van de zoledronaat 4 mg patiënten kans op een significante response op de BPI, hier gedefinieerd als een twee punten daling, vs. 25% van de placebo patiënten [verschil: 8%; 95%BI: 0.5%-15.6%; p=0.04] [Weinfurt 2006]. In een post hoc subgroep analyse was de response op pijn gunstiger voor die patiënten die al pijn hadden bij het begin van de trial [Saad 2010].
Effect op SRE´s
Na 15 en na 24 maanden behandeling waren er minder SRE´s in de zoledronaat groep dan in de placebo groep (−11.1%; 95%BI:−20.3% tot −1.8%; p=0.02 respectievelijk -11.0%; 95%BI: -20.2% tot -1.3%; p=0.03) [Saad 2002, 2004]. De mediane tijd tot een eerste SRE was 488 vs. 321 dagen (HR 0.68; 95%BI: 0.51-0.91; p=0.01) [Saad 2004]. Er werden 9% minder pathologische fracturen gezien in de zoledronaat groep [95%BI: −16.3 tot −1.8; p=0.02] [Saad 2002]. Ook voor de andere componenten van SRE´s was er een vermindering na 15 maanden behandeling met zoledronaat, echter, steeds niet statistisch significant: wervelfracturen: -4.4% [95%BI: -8.9-0.1%]; niet-wervelfracturen -5.6% (95%BI: -12.0-0.8%); botbestraling -6.4% (95%BI: -14.8-1.9%); botchirurgie -1.0% (95%BI: -4.2-2.1%); ruggenmerg compressie -2.5% (95%BI: -6.9-1.8%) [Saad 2002].
In een post hoc subgroep analyse, waarbij patiënten met pijn bij randomisatie werden vergeleken met patiënten zonder pijn bij randomisatie, leken de effecten van zoledronaat gunstiger voor de groep patiënten zonder pijn.. Zo was het verschil in de percentages patiënten met ≥1 SRE groter in de groep patiënten zonder pijn (-39%) dan in de groep patiënten met pijn (-18%), steeds in vergelijking met placebo [95%BI en p-waardes niet gegeven]. In de groep patiënten zonder pijn werd de mediane tijd tot aan de eerste SRE niet gehaald in de zoledronaat groep, vs. 15 maanden in de placebo groep [p=0.04]. Bij de patiënten met pijn was het verschil tussen zoledronaat en placebo niet significant (17 vs. 11 maanden; p=0.09).
Effect op overleving
Na 15 maanden behandeling waren er in de zoledronaat groep 25 patiënten overleden, vs. 32 patiënten in de placebogroep. Dit waren 4.1% minder sterfgevallen in de zoledronaat groep (95%BI: -10.5%-2.4%) [Saad 2002].
Effect op kwaliteit van leven
De kwaliteit van leven, gemeten met de FACT-G quality of life en de EURO-QoL, verslechterde in beide behandelgroepen, zonder een significant verschil tussen de groepen [gegevens niet gerapporteerd]. Hetzelfde gold voor het niveau van functioneren, gemeten met de ECOG performance score (gegevens niet gerapporteerd) [Saad 2002].
Ongewenste effecten
Er waren [in vergelijking met placebo] geen verschillen in bijwerkingen [gegevens niet weergegeven]. In beide groepen stopten rond de 10% van de patiënten met de behandeling vanwege ernstige bijwerkingen [Saad 2002]. Na 15 maanden behandeling hadden 4 patiënten (2.0%) uit de zoledronaat groep een graad 3 of 4 hypocalciëmie; 7 (3.3%) patiënten uit de zoledronaat groep vs. 2 (1.0%) patiënten uit de placebo groep hadden een graad 4 creatinine stijging. Geen enkele patiënt had een graad 4 stijging [Saad 2002].
Denosumab
Er werden geen trials gevonden die de effectiviteit van denosumab vs. placebo evalueerden.
Conclusies
Clodronaat
Voor patiënten met CRPC en botmetastasen:
- is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat clodronaat 300 mg/dag i.v. een vermindering van de pijn geeft na een behandeling van twee weken [Adami 1989]
- is er bewijs van matige kwaliteit dat clodronaat 2080 mg/dag oraal na twee jaar behandeling de bot-symptoomvrije overleving verbetert [Dearnaley 2003]
- is er bewijs van hoge kwaliteit dat clodronaat 2080 mg/dag oraal na 58 maanden behandeling de bot-symptoomvrije overleving verlengt [Dearnaley 2003]
- is er bewijs van hoge kwaliteit dat clodronaat 2080 mg/dag oraal beschermt tegen een teruggang in de World Health Organization performance status [Dearnaley 2003]
in vergelijking met placebo.
Algehele kwaliteit van bewijs = hoog
|
Zeer laag |
Pijn
Clodronaat 300 mg/dag i.v. een vermindering van de pijn geeft na een behandeling van twee weken.
Adami 1989 |
|
Matig |
SRE vrije overleving
Clodronaat 2080 mg/dag oraal verbetert na twee jaar behandeling de bot-symptoomvrije overleving.
Dearnaley 2003
|
|
Hoog |
SRE vrije overleving
Clodronaat 2080 mg/dag oraal verlengt na 58 maanden behandeling de bot-symptoomvrije overleving.
Dearnaley 2009
|
|
Hoog
|
QoL
Clodronaat 2080 mg/dag oraal beschermt tegen een teruggang in de World Health Organization performance status in vergelijking met placebo.
Dearnaley 2003 |
|
Algehele kwaliteit van bewijs = hoog.
|
|
Pamidronaat
Voor patiënten met CRPC en botmetastasen:
- is er bewijs van hoge kwaliteit dat pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken geen effect heeft op pijn na 27 weken behandeling [Small 2003]
- is er bewijs van matige kwaliteit dat pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken geen effect heeft op SRE na 27 weken behandeling [Small 2003]
- is er bewijs van matige kwaliteit dat pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken geen effect heeft op de mobiliteit [Small 2003]
in vergelijking met placebo.
Algehele kwaliteit van bewijs = matig
|
Hoog |
Pijn
Pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect op pijn na 27 weken behandeling.
Small 2003 |
|
Matig |
SRE
Pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect op SRE na 27 weken behandeling.
Small 2003 |
|
Matig
|
QoL
Pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect op de mobiliteit in vergelijking met placebo.
Small 2003. |
|
Algehele kwaliteit van bewijs = matig
|
|
Zoledronaat
Voor patiënten met CRPC en botmetastasen:
- is er bewijs van hoge kwaliteit dat zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken geen effect van klinische betekenis heeft op pijn na 15 of 24 maanden behandeling [Saad 2002, Saad 2004]
- is er bewijs van hoge kwaliteit dat zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken het aantal SRE´s met 11% vermindert na 15 of 24 maanden behandeling en het aantal pathologische fracturen met 9% vermindert na 15 maanden behandeling [Saad 2002, Saad 2004]
- is er bewijs van matige kwaliteit dat zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken geen effect heeft op kwaliteit van leven of niveau van functioneren na 15 maanden behandeling [Saad 2002].
in vergelijking met placebo.
Algehele kwaliteit van bewijs = hoog
|
Hoog |
Pijn
Zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect van klinische betekenis op pijn na 15 of 24 maanden behandeling.
Saad 2002, 2004 |
|
Hoog |
SRE
Zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken vermindert het aantal SRE´s met 11% na 15 of 24 maanden behandeling en vermindert het aantal pathologische fracturen met 9% na 15 maanden behandeling.
Saad 2002, 2004 |
|
Matig
|
QoL
Zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect op kwaliteit van leven of niveau van functioneren na 15 maanden behandeling in vergelijking met placebo.
Saad 2002, 2004 |
|
Algehele kwaliteit van bewijs = hoog.
|
|
Zie ook literatuursearches
Evidence tabellen
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 16-04-2014
Laatst geautoriseerd : 16-04-2014
Geplande herbeoordeling :
De ontwikkelingen op het gebied diagnostiek, behandeling en begeleiding van (mannen met) prostaatcarcinoom volgen elkaar in steeds sneller tempo op. Het schrijven van een (concept) richtlijn is nog niet klaar, of er verschijnen alweer nieuwe mogelijk relevante artikelen. Een deel van de tijdens de consultatiefase ontvangen commentaren op de concept richtlijn bevestigen dit beeld opnieuw. Het slechts eenmaal per vier of vijf jaar (volledig) reviseren van een richtlijn past hier niet meer bij. Snellere tussentijdse ‘modulaire’ revisies van specifieke onderdelen van een richtlijn hebben de toekomst.
De kerngroep richtlijn prostaatcarcinoom (bestaande uit aantal leden van de richtlijnwerkgroep en de procesbegeleider van IKNL) wil daarom ook na autorisatie van de richtlijn intact blijven. Deze kerngroep vergadert tenminste eenmaal per jaar (zo nodig vaker) om op basis van eigen inzichten en/of signalen uit het veld te beoordelen of hernieuwde aanvulling en/of revisie van (onderdelen van) de richtlijn gewenst is. Als dat aan de orde is, zal de kerngroep de meest bij het desbetreffende onderwerp betrokken vereniging(en) verzoeken de revisie te financieren, bijvoorbeeld door middel van een hierop gericht beroep op SKMS gelden.
Algemene gegevens
Initiatief
Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)
Organisatie
Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL)
Betrokken verenigingen
Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) / Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO)
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)
ProstaatKankerStichting
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)
Autoriserende verenigingen (autorisatie in aanvraag)
Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)
Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)
Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)
Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU)
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)
De volgende verenigingen stemmen in met de inhoud
ProstaatKankerStichting.nl en de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties stemmen in met de inhoud van de richtlijn met uitzondering van de conclusies in het hoofdstuk Behandeling castratie-resistent prostaatcarcinoom (CRPC).
Financiering
De revisie van de richtlijn vond plaats op basis van een door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) aan de NVU toegekende subsidie.
Houderschap
De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.
Het Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.
Juridische betekenis
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.
Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden.
De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts.
Doel en doelgroep
Doelstelling
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus. Deze richtlijn bevat aanbevelingen gericht op het verbeteren van de kwaliteit van zorg en kwaliteit van leven voor mannen met (verdenking op) prostaatcarcinoom. Ongeveer 1 op de 9 mannen in Nederland krijgt ooit in zijn leven de diagnose prostaatcarcinoom. Dit zijn meer dan 10.000 patiënten per jaar en dit aantal neemt naar verwachting toe tot meer dan 17.000 patiënten in 2020. Bijna de helft (48%) van alle patiënten is 70 jaar of ouder.
De aanbevelingen betreffen zowel diagnostiek (inclusief lokaal recidief), behandeling als begeleiding. Het onderwerp behandeling is opgesplitst in modules met betrekking tot de stadia T1-2 Nx-0 Mx-0, T3-4 Nx-1 M0, M1a-c, castratie-resistent prostaatcarcinoom (CRPC), lokaal recidief.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van mannen met (verdenking op) prostaatcarcinoom, zoals urologen, radiologen, nucleair geneeskundigen, pathologen, radiotherapeuten, internist-oncologen, oncologieverpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, huisartsen, maatschappelijk werkers en psychologen.
Deze richtlijn is primair geschreven voor bovenstaande (groepen) professionals en daardoor mogelijk minder makkelijk leesbaar voor patiënten. Zoals onder het kopje ‘Inbreng patiëntenperspectief’ beschreven, is het patiëntenperspectief uiteraard wel meegenomen bij de revisie van deze richtlijn.
KWF Kankerbestrijding geeft makkelijker leesbare patiëntenbrochures uit, die gebaseerd zijn op door IKNL gepubliceerde richtlijnen. Naar aanleiding van het verschijnen van een geheel of gedeeltelijk gereviseerde richtlijn bepaalt KWF of de bestaande patiëntenbrochure herzien wordt.
Samenstelling werkgroep
Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen of namens patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is zo veel mogelijk rekening gehouden met landelijke spreiding en inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen.
Leden werkgroep richtlijn 2013:
Kernteam
- Prof. dr. Th.M. de Reijke, uroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, voorzitter
- Prof. dr. R.J.A. van Moorselaar, uroloog, VU Medisch Centrum Amsterdam
- Prof. dr. M. van Vulpen, radiotherapeut-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht
Overige leden
- Prof. dr. J.O. Barentsz, radioloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nijmegen
- Drs. J.L.L.M. Coenen, medisch oncoloog, Isala klinieken, Zwolle
- Prof. dr. J.A. Gietema, medisch oncoloog, Universitair Medisch Centrum, Groningen
- Mw. dr. C.A. Hulsbergen-van de Kaa, patholoog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud,
- Nijmegen
- Dr. L. Incrocci, radiotherapeut, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam
- Dr. I.J. de Jong, uroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen
- C. Laarakker, ProstaatKankerStichting
- Mw. dr. I. van Oort, uroloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen
- Prof. dr. R.C.M. Pelger, uroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
- Mw. dr. E. Rociu, radioloog, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam
- Mw. C. Tillier, verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam
- J. Vierdag, ProstaatKankerStichting
- Drs. R. Vink, patholoog, Stichting Laboratorium voor Pathologie, Enschede
- Dr. W.V. Vogel, nucleair geneeskundige, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam
Naast bovenstaande leden maakte dr. E. van Lin (radiotherapeut, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen) in eerste instantie ook deel uit van de werkgroep.
Behalve bovenstaande leden van de werkgroep heeft ook een aantal niet leden (op onderdelen) een belangrijke bijdrage geleverd aan de totstandkoming van deze richtlijn. De werkgroep dankt in het bijzonder:
Prof. dr. C.H. Bangma en dr. M.J. Roobol (afdeling urologie Erasmus MC Rotterdam) voor hun bijdrage aan het hoofdstuk over screening en vroeg-detectie; Radiotherapeuten dr. J.L. Noteboom (UMC Utrecht), dr. F.J. Pos (NKI-AvL) en drs. H.A.M. Vanhauten (UMC Groningen) voor hun bijdragen aan de paragrafen over radiotherapie, Arts-onderzoeker/promovendus drs. M. de Rooij (afdeling radiologie UMC St. Radboud Nijmegen) voor zijn bijdrage aan de paragraaf over beeldvorming, onderdeel MRI.
Het literatuuronderzoek en het opstellen van de concept conclusies voor het evidence based gedeelte van de revisie werd uitgevoerd door dr. J. Vlayen (Medical Evaluation & Technology Assessment, ME-TA, België), mw. drs. Y. Smit (onafhankelijk epidemiologisch onderzoeker) en mw. drs. D. Stemkens (IKNL). Medewerkers van het IKNL waren verantwoordelijk voor de procesbegeleiding en secretariële ondersteuning.
Ondersteuning
- Drs. J. de Groot, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland
- Drs. T. van Vegchel, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland
- Mw. H.W.G. Hamelers-Paulus, secretaresse, Integraal Kankercentrum Nederland
Onderzoekers patiëntenparticipatie
- T. Brouwer, onderzoeker/GZ psycholoog, Brouwer Bruggenbouwer in de zorg (tot oktober 2012)
- T. de Lange MSc, onderzoeker, Vrije Universiteit, Amsterdam (vanaf oktober 2012)
- J. van de Meijden, onderzoeker, Vrije Universiteit, Amsterdam (vanaf oktober 2012)
- C.A.C.M. Pittens MSc, onderzoeker, Vrije Universiteit, Amsterdam (tot oktober 2012)
Belangenverklaringen
Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben een belangenverklaring ingevuld en daarbij aangegeven onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.
Inbreng patiëntenperspectief
Twee vertegenwoordigers van de ProstaatKankerStichting maakten deel uit van de richtlijnwerkgroep en leverden een actieve bijdrage aan met name de inventarisatie van knelpunten (beginfase) en het becommentariëren van concept teksten (eindfase). Een van beide vertegenwoordigers was actief betrokken bij het schrijven van concept teksten voor het hoofdstuk informatie en nazorg.
Onderzoekers van het Athena Instituut (Vrije Universiteit Amsterdam) bezochten de vergaderingen van de richtlijnwerkgroep in het kader van een project gericht op het optimaliseren van patiëntenparticipatie in richtlijnwerkgroepen.
Methode ontwikkeling
Consensus based
Implementatie
Het bevorderen van het gebruik van de richtlijn begint met een brede verspreiding van de richtlijn. Er wordt een mailing verstuurd naar de professionals via de (wetenschappelijke) verenigingen en de werkgroepen van IKNL. Ook is de richtlijn gepubliceerd op www.richtlijnendatabase.nl. Tevens is er een artikel of manuscript ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Ook in andere tijdschriften of bij bijvoorbeeld nascholingsbijeenkomsten wordt de richtlijn onder de aandacht gebracht. Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen is er een samenvattingskaart van de richtlijn gemaakt. Daarnaast beschikt IKNL over een toolbox ter ondersteuning van de IKNL adviseurs netwerken c.q. professionals in het veld voor de implementatie van de richtlijn. De toolbox bevat:
Een overzicht van de aanbevelingen. De kernboodschappen (belangrijkste inhoudelijke boodschappen). Een basis PowerPoint presentatie voor IKNL adviseurs netwerken en werkgroepleden van deze richtlijn. Een implementatieplan voor deze richtlijn (incl. indicatoren voor evaluatie van deze richtlijn). Dit plan bevat voor de belangrijkste aanbevelingen uit de richtlijn een overzicht van belemmerende en bevorderende factoren voor de implementatie. Op basis hiervan beschrijft het plan de belangrijkste doelgroepen en (adviezen voor) concrete acties om implementatie te bevorderen. Een training aan de IKNL adviseurs netwerken.
Evaluatie
Tijdens de ontwikkeling van de richtlijn zijn indicatoren voor de evaluatie van de aanbevelingen in de richtlijn opgesteld. Met gegevens uit de NKR en eventuele andere bronnen (NVU registratie, het door KWF gesubsidieerde IKNL/UMC St. Radboud onderzoek naar de kwaliteit van prostaatkankerzorg in Nederland dat eind 2013 start) worden deze indicatoren geregistreerd. Hiermee wordt vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De resultaten van de evaluatie kunnen aanknopingspunten vormen voor de volgende revisie van de richtlijn en/of voor tussentijdse aanpassing van het implementatieplan.
Werkwijze
Gebaseerd op de uitkomsten van een knelpunteninventarisatie in het veld, formuleerde de werkgroep een aantal uitgangsvragen voor evidence based revisie:
Vraag 1a: Plaats van (mp)MRI bij de diagnostiek van prostaatcarcinoom [primair of bij negatief biopt]
Is (mp)MRI geïndiceerd bij de primaire diagnostiek van prostaatcarcinoom?
Vraag 1b: Plaats van (mp)MRIbij stadiëring van bewezen prostaatcarcinoom [lokaal] en N?
Is (mp)MRI geïndiceerd bij de stadiëring [lokaal en pelviene lymfeklieren] van bewezen prostaatcarcinoom?
Is PET/CT geïndiceerd bij het bepalen van de pelviene lymfeklierstatus van bewezen prostaatcarcinoom?
Vraag 1c: Is MRI-geleide biopsie geïndiceerd bij de primaire diagnostiek van prostaatcarcinoom?
Vraag 2a: Is er een voordeel in overleving - van pN+M0 patiënten met prostaatcarcinoom - bij behandeling door radicale prostatectomie (met of zonder hormonale therapie) in vergelijking met hormonale therapie alleen?
Vraag 2b: Is er een voordeel in overleving - van pN+M0 patiënten met prostaatcarcinoom - bij behandeling door uitwendige radiotherapie met hormonale therapie in vergelijking met hormonale therapie alleen?
Vraag 3a: Wat is - bij patiënten met castratie-resistent prostaatcarcinoom met botmetastasen - het effect van bisfosfonaten (clodronaat, pamidronaat of zoledronaat) en denosumab (in vergelijking met placebo) op preventie en reductie van ‘skeletal related events’, pijn, morbiditeit en mortaliteit?
Vraag 3b: Wat is - bij patiënten met castratie-resistent prostaatcarcinoom met botmetastasen - het effect van bisfosfonaten (alleen zoledronaat) - in vergelijking met denosumab - op preventie en reductie van ‘skeletal related events’, pijn, morbiditeit en mortaliteit?
Vraag 4a: Bij patiënten die behandeld zijn voor gelokaliseerd prostaatcarcinoom, leidt deze behandeling tot somatische en/of psychische problemen in het 1e jaar na behandeling?
Vraag 4b: Wat zijn de somatische en/of psychische problemen in het eerste jaar na hormonale therapie voor gemetastaseerd prostaatcarcinoom?
Voor de desbetreffende onderdelen zorgde een externe methodoloog/onderzoeker (in overleg met een aantal direct betrokken werkgroepleden) voor de systematische literatuursearch, selectie, beoordeling en beschrijving van relevante literatuur en de daaruit voortvloeiende conclusies. De werkgroep formuleerde vervolgens de bijbehorende overige overwegingen en aanbevelingen.
De op bovenstaande wijze evidence based uitgewerkte onderdelen van deze richtlijn zijn:
Diagnostiek: Beeldvormend onderzoek, de onderdelen PET-CT (met name plaats PET-CT bij het bepalen van de initiële pelviene lymfeklierstatus van bewezen prostaatcarcinoom) en MRI. De literatuursearches zijn uitgevoerd in mei 2012. Behandeling T1-2 Nx0 M0: 1e jaar na behandeling. De literatuursearch is uitgevoerd in september 2012. Behandeling T3-4 Nx1 M0: Radicale prostatectomie en De rol van radiotherapie bij pN+M0 prostaatcarcinoom. De literatuursearches zijn uitgevoerd in mei 2012. Behandeling castratie-resistent prostaatcarcinoom: Bisfosfonaten. De literatuursearches zijn uitgevoerd in mei 2012. Nazorg en nacontrole: Verpleegkundige zorg en nazorg bij hormonale therapie. De literatuursearch is uitgevoerd in september 2012. meta-analyses en systematische reviews; gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's); gecontroleerde studies (CT's).
Waar deze niet voorhanden waren, werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek, vergelijkende patiënt controle-onderzoeken of niet-vergelijkend onderzoek.
Critical appraisal
De geselecteerde artikelen zijn beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek door middel van het invullen van de checklist critical appraisal respectievelijk het GRADE evidence profile. In de laatste kolom van de evidence tables wordt een samenvatting gegeven van de critical appraisal. De mate van bewijskracht en het niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld.
Oorspronkelijke richtlijn versus revisie
De op bovenstaande wijze bij de revisie van 2013 evidence based uitgewerkte onderdelen van deze richtlijn zijn:
Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht EBRO methodiek
Tabel 1: Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs
|
Niveau van bewijs |
Conclusie gebaseerd op |
Formulering |
|
1 |
Eén systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2 |
Het is aangetoond dat…; men dient… |
|
2 |
Tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B |
Het is aannemelijk dat…; men zou…moeten… |
|
3 |
Eén onderzoek van niveau A2, B of C |
Er zijn aanwijzingen dat…; men kan… |
|
4 |
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden) |
De werkgroep is van mening dat… |
Tabel 2: Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies
|
Voor artikelen betreffende interventie |
|
|
A1 |
Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn. |
|
A2 |
Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende omvang en consistentie. |
|
B |
Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek) |
|
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
|
D |
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden) |
|
Voor artikelen betreffende diagnostiek |
|
|
A1 |
Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests |
|
A2 |
Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik zijn gemaakt van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie |
|
B |
Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd |
|
C |
Niet-vergelijkend onderzoek |
|
D |
Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden |
Format ‘overwegingen’ en ‘formuleren van aanbevelingen’ EBRO methodiek
Naast de evidence uit de literatuur [conclusie] zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen’ in de richtlijntekst. Hierbij wordt de conclusie op basis van de literatuur door de werkgroepleden geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en maken zij een afweging van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.
Uitgangsvraag
Conclusie[s] Overwegingen
Aanbeveling
Voor het gestructureerd en transparant beschrijven van de overige overwegingen en aanbevelingen is een checklist ‘overige overwegingen’ en een checklist ‘formuleren van aanbevelingen’ opgesteld.
Checklist ‘overige overwegingen’
Eén of meerdere conclusies leidt c.q. leiden tot één aanbeveling. Per aanbeveling wordt één checklist ‘overige overwegingen’ ingevuld.
Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling niet werkzaam is dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze behandeling. Overwegingen zijn dan niet bijdragend en worden niet beschreven.
|
Beschrijving welke aspecten van de geselecteerde items ‘overige overwegingen’ van belang zijn en hoe: |
|
Klinische relevantie: … |
|
Veiligheid: … |
|
Patiënten perspectief: etc. |
|
Professioneel perspectief: |
|
Kosteneffectiviteit: |
|
Organisatie: |
|
Maatschappij: |
Uitleg items checklist ‘overige overwegingen’
Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek
Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie
Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies
Generaliseerbaarheid
Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant
Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek
Bijwerkingen, risico’s of complicaties op korte en lange termijn
Gebruik bij comorbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie
Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten.
Patiëntenperspectief:bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek
Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven
Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien
Professioneel perspectief: bepalen door professionals
Kennis en ervaring met technieken/therapie
Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies aan tijd door het invoeren van de interventie
Houding, normen en waarden van de professional
Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen.
Kosteneffectiviteit:
Bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteitsanalyse door expert.
Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte.
Organisatorische factoren: bepalen door professionals
De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen
De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie
Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan.
Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals
Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische overwegingen / Politieke en strategische consequenties
Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn en één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen.
.
Checklist ‘formuleren van aanbevelingen’
In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn, met verschillend niveau van bewijs. Indien er meerdere conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de conclusies te prioriteren. Het niveau van bewijs van de conclusie die het meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist ‘formuleren van aanbevelingen’.
|
Niveau van bewijs conclusie |
Effect overige overwegingen op concept aanbeveling |
Classificatie aanbeveling |
Formulering aanbeveling |
|
1 of 2 Hoge mate van bewijs |
Versterkt concept aanbeveling of is neutraal |
Sterke aanbeveling |
Er dient |
|
1 of 2 Hoge mate van bewijs |
Verzwakt concept aanbeveling |
Aanbeveling |
Er wordt geadviseerd |
|
3 of 4 Lage mate van bewijs |
Versterkt concept aanbeveling of is neutraal |
Aanbeveling |
Er wordt geadviseerd |
|
3 of 4 Lage mate van bewijs |
Verzwakt concept aanbeveling |
Geen aanbeveling |
Er kan geen aanbeveling worden gegeven. Optioneel: de werkgroep is van mening dat |
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.