De bestaande richtlijn Polyneuropathie van de NVN uit 2005 is verouderd en is niet specifiek gericht op de behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie, maar op polyneuropathie in het algemeen. Het doel van de huidige uitgangsvraag is een up-to-date en specifiek op pijnlijke diabetische polyneuropathie gericht behandeladvies.

De uitgangsvraag richt zich medicamenteuze behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie met (adjuvante) analgetica (inclusief opioïden en cannabis) bij volwassen personen met diabetes type 1 of 2.

Noten: de nummers verwijzen naar een toelichting op de gradering van bewijskracht (zie de paragraaf Bewijskracht van de literatuur).

Vergelijking van geneesmiddelgroepen (onderling en met placebo)

Vergelijking van individuele geneesmiddelen (onderling en met placebo)

Griebeler (2014) is de meest recente SR van de belangrijkste medicamenteuze behandelopties voor pijnlijke diabetische polyneuropathie. Vanwege het grote aantal relevante behandelopties is er voor gekozen om de netwerk meta-analyse van Griebeler (2014) te gebruiken als basis, en de aanvullende literatuur vervolgens per geneesmiddelgroep te analyseren.

Griebeler (2014) richt zich op gangbare medicamenteuze behandelopties voor pijnlijke diabetische neuropathie in de Verenigde Staten en Europa: tricyclische antidepressiva (TCA’s: amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline), serotonine-noradrenaline heropname remmers (SNRI’s: duloxetine, venlafaxine), anti-epileptica (carbamazepine, gabapentine, lamotrigine, oxcarbazepine, pregabaline, natrium valproaat, topiramaat), topische analgetica (capsaïcine crème 0,075%, doxepine crème, lidocaine 5% pleister, pentoxifylline crème), opioïden (morfine, oxycodon, tapentadol, tramadol), aldose reductase inhibitors (epalrestat, ranirestat, fidarestat, ponalrestat, sorbinil), en overige middelen (lacosamide, mexiletine, en dextromethorfan). Alleen RCT’s die tenminste de minimale effectieve dosis (gebaseerd op aanbevelingen van de American Diabetes Association; Boulton, 2005) van de middelen gebruikten werden geïncludeerd, studies naar combinaties van middelen werden uitgesloten. Combinatietherapie vormt daarmee geen onderdeel van de literatuuranalyse (zie ook Overwegingen). Griebeler (2014) includeert 65 RCT’s met in totaal 12.632 volwassenen met pijnlijke diabetische neuropathie, die 27 van de genoemde medicamenteuze behandelopties (monotherapie) evalueren. Slechts negen RCT’s vergelijken middelen direct (head-to-head), de overige vergelijken met placebo. De individuele studieopzet werd beoordeeld met de Cochrane RoB tool, waarbij verborgen groepstoekenning (allocation concealment) en blindering van patiënten voor de behandeling als doorslaggevend werd gezien voor de overall risk of bias: 30 van de 65 RCT’s (46%) had een laag risico op bias.

Vanwege het grote aantal relevante behandelopties en het gebrek aan directe (head-to-head) vergelijking tussen de behandelopties, werd een netwerk meta-analyse uitgevoerd. Een netwerk meta-analyse maakt ook gebruik van informatie afkomstig uit indirecte vergelijkingen tussen interventies, en geeft een completer beeld van de relatieve effectiviteit van de behandelopties. Hierbij moet wel rekening worden gehouden met een verminderde betrouwbaarheid van effectschattingen die geheel of gedeeltelijk zijn gebaseerd op indirecte data. Een meerderheid van de geïncludeerde studies rapporteert pijnreductie als een continue uitkomstmaat, slechts enkele RCT’s rapporteren de fractie patiënten met een 30% of 50% reductie in pijn ten opzichte van baseline. Griebeler (2014) baseert de meta-analyses daarom op pijnreductie als continue uitkomstmaat, en normaliseert de verschillende pijnschalen gebruikt in de studies door het berekenen van gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD, standardized mean difference). Naast pijnreductie brengt Griebeler (2014) bijwerkingen (adverse effects) en contra-indicaties in kaart. Patiënttevredenheid, pijn-gerelateerde klachten en kosten worden niet gerapporteerd.

Pijnintensiteit (kritieke uitkomstmaat)

Griebeler (2014) voert zowel een netwerk meta-analyse (Bayesiaanse Markov-chain Monte Carlo methode) uit op het niveau van geneesmiddelgroepen (n=9 groepen), als op het niveau van de individuele middelen (n=27 middelen), en maakt onderscheid tussen korte termijn (≤3 maanden follow-up) en lange termijn effecten (>3 maanden follow-up). Analyse per geneesmiddelgroep biedt het voordeel van een nauwkeuriger effectschatting (hogere statistische power) maar veronderstelt een vergelijkbare effectiviteit van de individuele geneesmiddelen binnen een groep. Griebeler (2014) baseert de meta-analyses op pijnreductie als continue uitkomstmaat en voert geen responder analyse uit. Daarom kan niet worden uitgesloten dat de effectiviteit van pijnstilling wordt onderschat of overschat in bepaalde subgroepen (responders versus non-responders).

De gemiddelde follow-up duur was veertien weken, en de meerderheid van de RCT’s rapporteert alleen korte termijn resultaten (≤3 maanden follow-up). Tabel 1 geeft een overzicht van de korte termijn effectiviteit per geneesmiddelgroep op basis van directe vergelijkingen en op basis van directe en indirecte vergelijkingen (netwerk meta-analyse). Effectschattingen worden weergegeven samen met een 95% geloofwaardigheidsinterval (credibility interval, CrI), de Bayesiaanse tegenhanger van het 95% betrouwbaarheidsinterval: er is 95% kans dat het ware effect in het geloofwaardigheidsinterval ligt. Uit de negen head-to-head trials komt naar voren dat bij directe vergelijking van behandelopties, SNRI’s een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant grotere pijnreductie geven dan anti-epileptica (SMD= -0.34; 95% geloofwaardigheidsinterval, 95%CrI= [-0,63; -0,05]), TCA’s een statistisch significant en klinisch relevant grotere pijnreductie geven dan topisch capsaïcine 0,075% (SMD= -1,02; 95%CrI= [-1,29; -0,75]), en TCA’s en anti-epileptica een vergelijkbare pijnreductie geven (SMD= 0,00 [-0,17; 0,17]). Bij bepaling van klinische relevantie is hierbij uitgegaan van het geloofwaardigheidsinterval en een minimaal klinisch relevant verschil van 0,5 (zie eerder in de tekst onder Relevante uitkomstmaten). De netwerk meta-analyse waarbij zowel direct als indirecte vergelijkingen worden meegenomen, geeft een vergelijkbaar beeld behalve in situaties waarin slechts een enkele head-to-head trial beschikbaar is: in de netwerk meta-analyse lijkt er geen verschil in effectiviteit te bestaan tussen TCA’s en topisch capsaïcine 0,075% (SMD= 0,13 [-0,74; 1,03]; statistisch niet significant; tabel 1).

Tabel 1 Vergelijking van korte termijn (≤3 maanden) pijnreductie ten opzichte van placebo of actief alternatief op basis van geneesmiddelgroep (Griebeler, 2014)

Meta-analyse (random effects model) van resultaten uit directe (head-to-head) vergelijking (n= totaal aantal studies), en directe plus indirecte vergelijking (netwerk meta-analyse). Voor de directe vergelijking is ook een berekening op basis van alleen RCT’s met een laag risico op bias (RoB) vermeld. Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een negatieve waarde is in het voordeel van de interventie. Resultaten zijn alleen vermeld voor vergelijkingen waarvoor ook directe data beschikbaar waren (zie voor een volledig overzicht: Griebeler, 2014). SMD= gestandaardiseerd gemiddeld verschil (standardized mean difference); 95%CrI= 95% geloofwaardigheidsinterval (credibility interval; Bayesiaans betrouwbaarheidsinterval); ARI = aldose reductase inhibitor; SNRI = serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor; TCA= tricyclisch antidepressivum. Noot: de netwerkmeta-analyse bevat slechts een RCT met betrekking tot de selectieve serotonine heropnameremmer (SSRI) paroxetine tegen negen RCT’s met betrekking tot de SNRI’s venlafaxine (drie RCT’s) en duloxetine (zes RCT’s) en daarom typeert Griebeler deze drie middelen samen in analyses op groepsniveau als SNRI.

Figuur 1 geeft een overzicht van de korte termijn effectiviteit in vergelijking met placebo, op basis van zowel directe als indirecte vergelijkingen (netwerk meta-analyse): SNRI’s (SMD= -1,36 [-1,77; -0,95]), topisch capsaïcine 0,075% (SMD= -0,91 [-1,18; -0,08]), TCA’s (SMD= -0,78 [-1,24; -0,33]), en anti-epileptica (SMD= -0,67 [-0,97; -0,37]) geven een statistisch significant en waarschijnlijk klinisch relevant grotere pijnreductie dan placebo. In veel gevallen is echter een aanzienlijk risico op bias (zie tabel bij figuur 1; zie ook tabel 2.1, RCT’s met laag RoB). Studies met een follow-up van meer dan drie maanden zijn schaars: aldose reductase inhibitors (SMD= -0,86 [-1,58; -0,14]) en anti-epileptica (SMD= -0,23 [-0,65; -0,18]) geven een statisch significant en mogelijk klinisch relevant grotere pijnreductie dan placebo. Door een gebrek aan onderzoek bij lange follow-up is geen uitspraak mogelijk over de lange termijn effectiviteit van topisch capsaïcine 0,075%, TCA’s, opioïden, dextromethorfan, mexiletine, en SNRI’s.

Figuur 1 Vergelijking van korte termijn en langere termijn (>3 maanden) pijnreductie ten opzichte van placebo op basis van geneesmiddelgroep (Griebeler, 2014)

	Studies met directe vergelijking (n)	Studies met lage RoB (%)	Netwerk meta-analyse   SMD [95%CrI]
Korte termijn
Opioïden	5	71	-0,44 [-1,15; 0,25]
ARI’s	1	0	-0,33 [-2,08; 1,42]
Anti-epileptica	16	53	-0,67 [-0,97; -0,37]
Lacosamide	1	100	-0,29 [-1,87; 1,28]
SNRI’s	7	71	-1,36 [-1,77; -0,95]
Topisch capsaïcine	3	0	-0,91 [-1,18; -0,08]
TCA’s	5	0	-0,78 [-1,24; -0,33]
Dextromethorfan	2	0	-0,28 [-1,49; 0,92]
Mexiletine	5	20	-0,29 [-0,91; 0,33]
Langere termijn
ARI’s	5	17	–0,86 [–1,58; –0,14]
Anti-epileptica	7	78	–0,23 [–0,65; –0,18)
Lacosamide	3	67	–0,10 [–0,64; 0,45]
SNRI’s	1	100	–0,46 [–1,54; 0,63]

Netwerk meta-analyse (random effects model) van resultaten uit directe plus indirecte vergelijking met placebo. Statistisch significante verschillen zijn vetgedrukt; een negatieve waarde is in het voordeel van de interventie. Resultaten zijn alleen vermeld voor vergelijkingen waarvoor ook directe data beschikbaar waren. SMD= gestandaardiseerd gemiddeld verschil (standardized mean difference); 95%CrI= 95% geloofwaardigheidsinterval (credibility interval; Bayesiaans betrouwbaarheidsinterval); ARI= aldose reductase inhibitor; SNRI= serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor; TCA= tricyclisch antidepressivum. Noot: de netwerkmeta-analyse bevat slechts een RCT met betrekking tot de selectieve serotonine heropnameremmer (SSRI) paroxetine tegen negen RCT’s met betrekking tot de SNRI’s venlafaxine (drie RCT’s) en duloxetine (zes RCT’s), en daarom typeert Griebeler deze drie middelen samen in analyses op groepsniveau als ‘SNRI’.

Netwerk meta-analyse van de korte termijn effectiviteit (≤3 maanden follow-up) van individuele middelen, op basis van zowel directe als indirecte vergelijkingen geeft een statistisch significant en (mogelijk) klinisch relevant grotere pijnreductie in vergelijking met placebo voor de anti-epileptica carbamazepine (SMD= -1.57 [-2,83; -0,31]; 1 directe vergelijking) en pregabaline (SMD= -0,55 [-0,94; -0,15]; 7 directe vergelijkingen), de SNRI’s venlafaxine (SMD= -1,53 [-2,41; -0,65]; 2 directe vergelijkingen) en duloxetine (SMD= -1,33 [-1,82; -0,86]; 4 directe vergelijkingen), en de TCA amitriptyline (SMD= -0,72 [-1,35; -0,08]; 2 directe vergelijkingen). Verschillen in effectiviteit tussen de individuele middelen bleken over het algemeen niet statistisch significant, met uitzondering van pregabaline ten opzichte van venlafaxine (SMD= 0,99 [0,02; 1,96]; geen directe vergelijkingen) en pregabaline ten opzichte van duloxetine (SMD= 0,79 [0,20; 1,38]; 1 directe vergelijking), beide in het nadeel van pregabaline. Data bij langere follow-up (>3 maanden) zijn schaars maar suggereren een statistisch significant en (mogelijk) klinisch relevant grotere pijnreductie dan placebo voor de aldose reductase inhibitor fidarestat (SMD= -4,00 [-4,59; -3,41]), de SNRI duloxetine (SMD= -0,46 [-0,81; -0,10]), en het anti-epilepticum oxcarbazepine (SMD= -0,45 [-0,68; -0,21]).

Bijwerkingen en complicaties (ernstig= kritieke uitkomstmaat; mild= belangrijke uitkomstmaat)

Naast een vergelijking van de effectiviteit (pijnreductie) analyseert Griebeler (2014) bijwerkingen (Adverse Effects) op basis van de geïncludeerde RCT’s en informatie beschikbaar in geneesmiddel informatiesystemen (Microdex 2.0 en Lexicomp). Frequent gerapporteerde bijwerkingen in de RCT’s die deel uitmaken van Griebeler (2014) zijn slaperigheid (somnolentie) en duizeligheid bij gebruik van TCA’s, SNRI’s, en anti-epileptica; droge mond (xerostomie) bij gebruik van TCA’s; en perifeer oedeem en branderig gevoel bij gebruik van respectievelijk pregabaline en capsaïcine (tabel 2; voor een uitvoerig overzicht van bijwerkingen en contra-indicaties, zie Griebeler (2014), bijlage 7).

Tabel 2 Veel voorkomende bijwerkingen in de geïncludeerde RCT’s (Griebeler, 2014)

Griebeler (2014) dekt de literatuur tot april 2014. In onderstaande tekst wordt de aanvullende literatuur per geneesmiddelgroep besproken. Aan dit overzicht zijn enkele relevante behandelopties die geen onderdeel zijn van de SR van Griebeler (2014) toegevoegd (zie de paragraaf Overige behandelopties).

Tricyclische antidepressiva TCA’s (oraal)

Moore (2015) verrichtte een Cochrane SR naar gebruik van amitriptyline (oraal) bij chronische neuropathische pijn. De SR dekt de literatuur tot maart 2015 en includeert zeventien RCT’s waarvan vijf (314 deelnemers in amitriptyline arm) betrekking hebben op diabetische neuropathische pijn. Deze RCT’s hebben een studieduur van 4 tot 9 weken en vergelijken amitriptyline met pregabaline, topisch capsaïcine, duloxetine, lamotrigine, desipramine of fluoxetine. Twee RCT’s rapporteren een dichotome uitkomstmaat voor pijnreductie. Geen van de vijf RCT’s vindt een verschil in effectiviteit tussen amitriptyline en actieve controle. Een kleine RCT (Max, 1992) met cross-over design en hoog RoB suggereert dat amitriptyline effectiever is dan placebo (relatief risico op volledige of grote pijnreductie, RR= 2,18; 95%BI= [1,15; 4,14]; n=46), een tweede grotere RCT (Anon, 2000 [see Moore, 2015]) met parallel design en onduidelijk RoB vindt geen statistisch significant verschil (RR= 1,42 [0,94; 2,15]; n=169). De bevindingen in Moore (2015) vormen geen reden om de conclusies op basis van Griebeler (2014) aan te passen.

Serotonine-noradrenaline heropname remmers SNRI’s (oraal)

Yasuda (2016) verrichtte een open-label extensie van een eerdere Japanse placebogecontroleerde RCT voor duloxetine (Yasuda, 2011) die deel uit maakt van Griebeler (2014). Na afloop van de RCT werden patiënten (n=258) gerandomiseerd naar duloxetine 40mg/d of 60 mg/d en vervolgd gedurende 52 weken. De studie suggereert lange termijn effectiviteit van duloxetine, en geeft met name belangrijke aanvullende informatie over bijwerkingen (adverse events): somnolentie (13,6%), constipatie (13,2%) en nausea (10,5%). Het merendeel van de deelnemers (96%) ondervindt een adverse event, overwegend milde (43%) of matige ernstige (55%) adverse events; 54 deelnemers (20,9 %) stopt met de behandeling vanwege adverse events.

Gao (2015) verrichtte een Chinese placebogecontroleerde RCT (n=405) voor duloxetine (60 mg/d) met een studieduur van 12 weken. Gao (2015) rapporteert een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant grotere pijnreductie in de duloxetine groep (NRS pijn, gemiddeld groepsverschil, MD= -0.43 [-0,82; -0,04]). De fractie patiënten met tenminste 30% reductie in pijn ten opzichte van baseline bedraagt respectievelijk 61.5% en 49,0% in de duloxetine en placebogroep, resulterend in een number needed to treat (NNT) van 8,0 (95%BI= [5; 35]). Op basis van tenminste 50% reductie in pijn ten opzichte van baseline bedraagt de NNT 7,6 (95%BI= [5; 26]). Een groter aantal patiënten stopt behandeling vanwege bijwerkingen in de interventiegroep dan in de placebogroep (8,4% versus 4,0%). Misselijkheid, slaperigheid en asthenie (incidentie 10%, 8%, en 5% in interventiegroep) komen statistisch significant vaker voor bij duloxetine behandeling, de numbers needed to harm (NNH) bedragen respectievelijk 15, 13 en 20. Deze resultaten ondersteunen de conclusie van Griebeler (2014) dat op basis van korte termijn gegevens, SNRI’s zoals duloxetine diabetische neuropathische pijn meer reduceren dan placebo.

Allen (2014) verrichtte een Noord-Amerikaanse placebogecontroleerde RCT (n=412) voor desvenlafaxine met een studieduur van 13 weken, gevolgd door een open-label extensiestudie gedurende negen maanden. Patiënten werden gerandomiseerd naar 50mg, 100 mg, 200 mg, of 400 mg desvenlafaxine dd, of placebo. Allen (2014) rapporteert een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant grotere pijnreductie bij behandeling met 200 mg en 400 mg desvenlafaxine dd, ten opzichte van placebo: NRS pijn, gemiddeld groepsverschil respectievelijk MD= -1,10 [-1,70; -0,50] en MD= -0,91 [-1,59; -0,23]). Bij lagere dosering wordt geen statistische significantie bereikt. De fractie patiënten met tenminste 50% reductie in pijn ten opzichte van baseline varieert tussen 32% en 37% in de desvenlafaxine groepen en bedraagt 26% in de placebogroep, deze verschillen zijn statistisch niet significant. Een groter aantal patiënten stopt behandeling vanwege bijwerkingen in de interventiegroep (tussen 8% en 30% afhankelijk van de desvenlafaxine dosis) dan in de placebogroep (5,6%). De extensiestudie werd voortijdig beëindigd (n=147) om zakelijke redenen (niet nader gespecificeerd). Het veiligheidsprofiel van venlafaxine was vergelijkbaar tussen korte en lange termijn behandeling, met duizeligheid (12.2%) en misselijkheid (8.4%) als meest voorkomende met de behandeling geassocieerde bijwerkingen (treatment emergent adverse events).

De resultaten van bovenstaande studies (Yasuda, 2016; Gao, 2015; Allen, 2014) geven meer inzicht in veiligheid- en tolerantieprofiel van SNRI’s, en ondersteunen de conclusies van Griebeler (2014) dat op basis van korte termijn gegevens, SNRI’s zoals duloxetine en desvenlafaxine diabetische neuropathische pijn meer reduceren dan placebo. De bevindingen vormen geen reden om de conclusies op basis van Griebeler (2014) aan te passen.

Anti-epileptica (oraal)

Huffman (2015) verrichtte een multinationale placebogecontroleerde cross-over RCT (n=203) voor pregabaline (150 tot 300 mg dd) met twee behandelperiodes van 6 weken onderbroken door een wash-out periode van twee weken. Berekend over beide behandelperiodes vindt Huffman (2015) een gering en statistisch niet significant verschil in gemiddelde pijnscore, ten opzichte van placebo (NRS, gemiddeld groepsverschil MD= -0,13 [-0,44; 0,18]). Waarschijnlijk is er sprake van een carry-over effect: berekend over alleen de eerste behandelperiode, wordt een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant betere pijnscore gevonden voor de pregabaline groep (MD= -0,89 [-1,42; -0,36]). De fractie patiënten met tenminste 30% reductie in pijn ten opzichte van baseline is 39% in de pregabaline groep en 25% in de placebogroep (eerste periode), bij tenminste 50% reductie in pijn bedragen deze percentages respectievelijk 24% en 14%; deze verschillen zijn statistisch niet significant. Een groter aantal patiënten stopt behandeling vanwege adverse events in de pregabalinegroep (6,6%) dan in de placebogroep (2,7%). De meest voorkomende adverse events zijn slaperigheid (6,1%), duizeligheid (5,6%), vermoeidheid (5,6%), en perifeer oedeem (4,5%).

Vinik (2014b) verrichtte een placebogecontroleerde RCT (n=452) voor mirogabalin (5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, en 30 mg dd; n=57 per arm) met een studieduur van 5 weken, die tevens een arm bevat voor pregabaline (300 mg dd). Vinik (2014b) rapporteert voor de hogere doseringen (15 mg, 20 mg en 30 mg dd) een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant grotere pijnreductie dan placebo (NRS pijn, respectievelijk MD= –0,94, –0,88, en –1,01; p<0,05). Bij een dosering van 15 mg of 30 mg mirogabalin dd wordt ook een statistisch significant en mogelijk klinisch relevant grotere pijnreductie gevonden in vergelijking met pregabaline 300 mg dd (NRS pijn, respectievelijk MD= –0,89 en –0,96; p<0,05). De fractie patiënten met tenminste 30% reductie in pijn ten opzichte van baseline varieert tussen 56% en 67% bij de hogere doseringen mirogabaline en bedraagt 42% in de placebogroep (NNT tussen 4 en 7; p<0,05). Bij tenminste 50% reductie in pijn variëren deze percentages tussen 39% en 44% voor mirogabalin in vergelijking met 24% voor de placebogroep (NNT tussen 5 en 7; p<0,05). De meest voorkomende behandeling-gerelateerde adverse events zijn duizeligheid (7,6%) en somnolentie (5,1%) bij gebruik van mirogabalin (alle doseringen gecombineerd), en somnolentie (8,0%), evenwichtsstoornis (4,0%), fatigue (4,0%) en perifeer oedeem (4,0%) bij gebruik van pregabaline (300 mg dd).

Razazian (2014) verrichtte een Iraanse RCT (n=257) die de anti-epileptica carbamazepine (400 mg dd) en pregabaline (150 mg dd), en de SNRI venlafaxine (150 mg dd) vergelijkt bij een studieduur van 5 weken. De carbamazepine dosering is lager dan de minimaal effectieve dosering (600 mg dd; zie Griebeler, 2014). De fractie patiënten met tenminste 30% reductie in pijn (VAS) ten opzichte van baseline is bijzonder hoog en bedraagt 87% in de carbamazepine groep, 93% in de pregabaline groep en 65% in de venlafaxine groep. Bij tenminste 50% reductie in pijn gaat het om respectievelijk om 41%, 77%, en 42% van de patiënten. Een groter aantal patiënten stopt behandeling vanwege adverse events in de venlafaxine groep (32%) en pregabaline groep (19%) dan in de carbamazepine groep (2%). Er bestaan aanzienlijke verschillen in het optreden van adverse events bij gebruik van de drie middelen: duizeligheid (12%, 73%, 42% van de patiënten in respectievelijk de carbamazepine, pregabaline en venlafaxine groep), somnolentie (4%, 53%, 23%), asthenie (1%, 6%, 13%), hoofdpijn (0%, 0%, 21%), en nausea (1%, 0%, 35%).

De resultaten van bovenstaande studies (Huffman, 2015; Vinik, 2014b; Razazian, 2014) geven meer inzicht in veiligheid- en tolerantieprofiel van anti-epileptica, inclusief verschillen tussen de anti-epileptica onderling. De studies ondersteunen de conclusies van Griebeler (2014) dat op basis van korte termijn gegevens, anti-epileptica zoals pregabaline, carbamazepine en het nieuwe middel mirogabaline, diabetische neuropathische pijn meer reduceren dan placebo. De bevindingen vormen geen reden om de conclusies op basis van Griebeler (2014) aan te passen.

Opioïden (oraal)

Schwartz (2015) verrichtte een gepoolde analyse van twee zogenaamde enriched enrollment randomized withdrawal (EERW) clinical trials van tapentadol ER (extended release; optimale dosering tussen 100 mg en 250 mg dd) met een studieduur van 12 weken (n=703); een van deze RCT’s maakt deel uit van de meta-analyse van Griebeler (2014). De RCT’s bestaan uit een verrijkingsfase waarin patiënten die gunstig reageren op tapentadol worden geïdentificeerd (responders), gevolgd door randomisatie van de responders naar continuering van behandeling (12 weken) met tapentadol (maintenance) of placebo (withdrawal): de toename in pijn en pijn-gerelateerde klachten in de placebo groep wordt geanalyseerd in vergelijking met de effecten van continuering van de behandeling met tapentadol. Schwartz (2015) rapporteert een statistisch significant en waarschijnlijk klinisch relevant grotere pijntoename in de placebogroep (NRS pijn, gemiddeld groepsverschil, MD= -1,14 [-1,44; -0,84). Een groter aantal patiënten ondervindt adverse events in de tapentadolgroep, 75% ten opzichte van 56% in de placebogroep: met name gastro-intestinale adverse events zoals nausea en braken (35% versus 18%), neurologische bijwerkingen zoals duizeligheid en somnolentie (20% versus 13%), en psychische bijwerkingen zoals angsten en insomnie (15% versus 9%). De resultaten van Schwartz (2015) vormen geen reden om de conclusies op basis van Griebeler (2014) aan te passen.

Aldose reductase inhibitors ARIs (oraal)

Er werd geen relevante aanvullende literatuur voor deze geneesmiddelgroep gevonden.

Overige behandelopties

Lakhan (2015) verrichtte een SR naar de waarde van botuline toxine-A (BoNT/A) bij behandeling van diabetische neuropathische pijn. Lakhan (2015) dekt de literatuur tot augustus 2014 en includeert twee RCT’s (Yuan, 2009; Ghasemi, 2014). De aanvullende zoekactie (zie: Zoeken en selecteren) leverde geen relevante recentere literatuur op. Omdat de SR van Lakhan (2015) van lage kwaliteit is door een inadequate beoordeling van de risk of bias van de geïncludeerde studies en onjuiste toepassing van statistiek, zijn de individuele studies (Yuan, 2009; Ghasemi, 2014) geanalyseerd en beoordeeld. Yuan (2009) is een kleine Taiwanese cross-over RCT (n=20) van lage kwaliteit met twee behandelperiodes van drie maanden waarin BoNT/A (50 units per voet) wordt vergeleken met placebo (fysiologisch zout). Een meerderheid van de patiënten (55%) gebruikt daarnaast anti-epileptica en/of antidepressiva. Yuan (2009) rapporteert een statistisch significant en waarschijnlijk klinisch relevant grotere pijnreductie in de BoNT-A groep (VAS pijn [0 tot 10], gemiddeld groepsverschil, MD= -2,00; p=0,024). Er wordt geen statistisch significant verschil in slaapkwaliteit (gemeten met de Chinese versie van de Pittsburgh Sleep Quality Index) of kwaliteit van leven (SF-36) waargenomen. Bij een patiënt wordt een milde huidinfectie vastgesteld bij een van de injectieplaatsen (groep niet gespecificeerd), er worden geen andere adverse events geconstateerd. Ghasemi (2014) is een Iranese RCT (n=40) van lage kwaliteit met een studieduur van slechts 3 weken, waarin BoNT/A (100 units per voet) wordt vergeleken met placebo (fysiologisch zout). Ghasemi (2014) rapporteert een mogelijk klinisch relevant grotere pijnreductie in de BoNT-A groep (NPS domein pijnintensiteit, NRS [0-10], gemiddeld groepsverschil, MD= -1,70 [-3,58; 0,18]); dit verschil in pijnreductie tussen interventie en controlegroep is echter statistisch niet significant. Er worden geen adverse events geconstateerd. Bovenstaande resultaten (Yuan, 2009; Ghasemi, 2014) suggereren dat BoNT/A diabetische neuropathische pijn mogelijk meer reduceert dan placebo. Hierbij dient rekening te worden gehouden met lage kwaliteit (hoge RoB) en geringe omvang van de studies.

Thompson (2015) verrichtte een SR naar de waarde van topisch amitriptyline bij behandeling van neuropathische pijn, waaronder diabetische neuropathische pijn. Thompson (2015) dekt de literatuur tot oktober 2014. De aanvullende zoekactie (zie: Zoeken en selecteren) leverde geen relevante recentere literatuur op. De SR includeert 5 placebogecontroleerde RCT’s, 2 ongecontroleerde klinische studies, en 5 observationele studies (case reports). Bij 3 van de 5 RCT’s werden ook patiënten met diabetische neuropathische pijn geïncludeerd (20 tot 40% van de studiepopulaties). De studieduur varieerde tussen 2 dagen en 6 weken. Bij geen van de 5 RCTs werd een statistisch significant grotere pijnreductie gevonden in de groep behandeld met topisch amitriptyline in vergelijking met placebo. Deze resultaten suggereren dat topisch amitriptyline niet effectief is bij de bestrijding van (diabetische) neuropathische pijn.

Kiani (2015) verrichtte een Iranese RCT die topisch gebruik van clonidine gel (0,1%) vergelijkt met capsaïcine crème (vermeld als 0,75%) bij patiënten met diabetische neuropathische pijn (n= 139) en een studieduur van 12 weken. Het is gebruikelijk om in capsaïcine crème 0,075% werkzame stof te gebruiken. Echter, de grondstof ervoor is oleo resina capsici, dat 10% capsaïcine bevat. De leden van de werkgroep vermoeden dat de auteurs dezelfde concentratie onderzochten als elders gebruikelijk, namelijk 0,75% oleoresina capsici, dat maakt dat de crème 0,075% werkzame stof bevat. Er wordt geen statistisch significant verschil gevonden tussen clonidine (een α2-adrenerge agonist) en capsaïcine in pijnreductie (afname in mediane VAS [0-10] pijnscore ten opzichte van baseline, respectievelijk 3,9 en 3,4; p=0,93). De fractie patiënten met tenminste 50% reductie in pijn (VAS) ten opzichte van baseline is hoger in de clonidine groep (57,1%) dan in de capsaïcine groep (40,6%); dit verschil bereikt net geen statistische significantie (p=0,051). Een statistisch significant groter aantal patiënten stopt de behandeling in de capsaïcine groep (43%) dan in de clonidine groep (23%; p=0,001). De meest voorkomende bijwerkingen van clonidine gel zijn een droge huid (4,2%) en jeuk (1,2%), en bij capsaïcine crème, jeuk (45,5%), blaarvorming (13,6%), en erythema (9,1%). Deze resultaten suggereren een vergelijkbare effectiviteit van clonidine gel en capsaïcine crème in het verminderen van diabetische neuropathische pijn, waarbij clonidine minder bijwerkingen lijkt te veroorzaken. De richtlijnwerkgroep is overigens van mening dat het percentage blaarvorming dat Kiani (2015) rapporteert bij gebruik van capsaïcine crème uitzonderlijk hoog is. Omdat een vergelijking met placebo ontbreekt kan geen directe conclusie worden getrokken met betrekking tot de werkzaamheid van deze middelen. De resultaten van Kiani (2015) vormen geen reden om de conclusies op basis van Griebeler (2014) aan te passen.

Agrawal (2014) verrichtte een Indiase placebogecontroleerde RCT naar de waarde van een stikstofoxide pleister (Nitrosense Derma Protect) bij patiënten met diabetische neuropathische pijn (n= 50) en een studieduur van 3 weken. Pijnreductie wordt gemeten met vier meetinstrumenten: VAS [0-10], PPI (present pain intensity; 6 puntsschaal 0 tot 5), een 11-punts Likert schaal (PLS, 11-puntsschaal 0-10), en de short form McGill pain questionnaire (SF-MPQ; 15 domeinen op 4-puntschaal 0-3). Agrawal (2014) rapporteert een mogelijk klinisch relevant grotere pijnreductie in de interventiegroep, die echter alleen op de PLS statistische significantie bereikt (gemiddeld groepsverschil op VAS, PPI, PLS, en SF-MPQ, respectievelijk MD= -0.33 [-1.16; 0.50], -0.20 [-0.62; 0.22], -0.54 [-1.07; -0.01], en -1.54 [-4.71; 1.63]). Bij een patiënt behandeld met de stikstofoxide pleister werd een huidreactie waargenomen die spontaan verdween. Bovenstaande resultaten suggereren dat een stikstofoxide pleister diabetische neuropathische pijn mogelijk meer reduceert dan placebo. Hierbij dient rekening te worden gehouden met de onverklaarbare verschillen die optraden bij gebruik van grotendeels vergelijkbare meetinstrumenten (VAS, PPI, PLS).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE methodiek) is bepaald per uitkomstmaat en vergelijking, de nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

1. Vergelijking met anti-epileptica: de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege imprecisie (SMD ligt onder de grens voor klinische relevantie, ondergrens CrI ligt dichtbij nul-effect en CrI van enige studie met lage RoB overlapt met nul-effect). Vergelijking met opioïden: met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (indirecte vergelijking) en 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met grens klinische relevantie). De bewijskracht is LAAG.
2. Bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (een enkele studie met lage RoB) en 1 niveau vanwege inconsistentie (resultaat niet bevestigd in netwerk meta-analyse). De bewijskracht is LAAG.
3. SNRI’s: bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege inconsistentie (SMD varieert tussen overall, lage RoB studies en netwerkmeta-analyse). Capsaïcine crème 0,075%: bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege hoge RoB en 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met grens klinische relevantie). TCA’s: bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege hoge RoB en 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met grens klinische relevantie). Anti-epileptica: bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (overlap met MID in studie met lage RoB, en in netwerk meta-analyse). Bewijskracht is MATIG voor SNRI’s en anti-epileptica, en LAAG voor capsaïcine en TCA’s.
4. Bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (overlap met grens klinische relevantie). De bewijskracht is MATIG.
5. ARI’s: bewijskracht verlaagd met 1 niveau voor RoB, en 2 niveau’s voor ernstige imprecisie (slechts 1 studie, CrI overlapt met beide grenzen MID). Lacosamide: bewijskracht verlaagd met 2 niveaus voor ernstige imprecisie (slechts 1 studie, CrI overlapt met beide grenzen MID). Dextromethorfan: bewijskracht verlaagd met 1 niveau voor RoB, en 2 niveaus voor ernstige imprecisie (slechts 1 studie, CrI overlapt met beide grenzen MID). Opioïden: bewijskracht verlaagd met 2 niveaus vanwege ernstige imprecisie (overlap met nul-effect). De bewijskracht is ZEER LAAG voor ARIs en dextromethorfan, en LAAG voor lacosamide en opioïden.
6. ARI’s: bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege RoB, en 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met MID). Anti-epileptica: bewijskracht verlaagd met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met MDI). De bewijskracht is LAAG voor ARI’s, en MATIG anti-epileptica.
7. Bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (overlap met MID). De bewijskracht is MATIG.
8. Vergelijking met venlafaxine: bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (geen directe vergelijkingen) en 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met MID). Vergelijking met duloxetine: bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (maar 1 directe vergelijking), en 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met MID). De bewijskracht is LAAG.
9. Bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege RoB, en 1 niveau vanwege imprecisie. De bewijskracht is LAAG.
10. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (patiëntenpopulatie bestaat slechts deels uit patiënten met diabetische neuropathische pijn), en 1 niveau vanwege imprecisie (geringe studieomvang). De bewijskracht is LAAG.
11. De bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege imprecisie (overlap met nul-effect). De bewijskracht is LAAG.
12. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB, 1 niveau vanwege inconsistentie (tegenstrijdige resultaten bij vergelijkbare uitkomstmaten), en 2 niveaus vanwege imprecisie (overlap met nul-effect). De bewijskracht is ZEER LAAG.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: wat zijn de voor- en nadelige effecten (pijnreductie; vermindering van pijn-gerelateerde klachten; patiënttevredenheid, bijwerkingen en complicaties; kosten) van medicamenteuze behandelopties bij behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes?

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte patiëntgerapporteerde pijnintensiteit, ernstige bijwerkingen en complicaties, en patiënttevredenheid kritieke uitkomstmaten voor de besluitvorming. Een dichotome uitkomstmaat voor afname in pijnintensiteit verdient hierbij de voorkeur: de fractie patiënten met 30 tot 50% pijnreductie ten opzichte van baseline op een NRS schaal, of ten minste goede pijnreductie (Dworkin, 2008). Pijn-gerelateerde klachten (direct aan pijn gerelateerde aspecten van kwaliteit van leven, zoals slaapproblemen), milde bijwerkingen en complicaties, en kosten zijn benoemd als belangrijke uitkomstmaten voor de besluitvorming.

Als minimaal klinisch (patiënt) relevant effect definieerde de werkgroep voor pijnreductie (dichotome uitkomstmaat) een number needed to treat (NNT) van 11 (Finnerup, 2015). Voor pijnreductie (continue uitkomstmaat) ten opzichte van baseline, gemeten als een gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD, standardized mean difference), werd de default grens aangehouden die wordt geadviseerd door de internationale GRADE working group: een groepsverschil van tenminste 0,5 standaard deviatie (0,5SD; SMD=0,5) werd als klinisch (patiënt) relevant beschouwd. Voor pijnreductie gemeten als een gemiddeld verschil (MD, mean difference) werd een waarde overeenkomend met 10% van de meetschaal beschouwd als een minimaal klinisch relevant verschil.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), en Embase is met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 2003 naar systematische reviews over medicamenteuze behandelopties bij behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 241 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review van vergelijkend onderzoek, vergelijking van medicamenteuze behandelopties onderling of met placebo, volwassen patiënten met pijnlijke diabetische polyneuropathie, met pijnintensiteit, pijn-gerelateerde klachten, patiënttevredenheid, ernstige bijwerkingen en complicaties of kosten als uitkomstmaat. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 59 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 56 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 3 studies definitief geselecteerd. Een van de geselecteerde SR’s is een recente netwerk meta-analyse van de belangrijkste medicamenteuze behandelopties (Griebeler, 2014), de SR is van zeer goede kwaliteit en dekt de literatuur tot april 2014. Een aanvullende zoekactie richtte zich op gerandomiseerd onderzoek verschenen na april 2014 (zie zoekverantwoording op tabblad Verantwoording; zoekdatum april 2016). De zoekactie leverde 90 treffers op, 49 studies werden voorgeselecteerd waarvan 39 studies werden geëxcludeerd na raadpleging van de volledige tekst, en 10 studies definitief geselecteerd. Een recent Cochrane review (Moore, 2015) werd aan de selectie toegevoegd.

Veertien onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. Voor een gedetailleerde beschrijving van de studiekarakteristieken en resultaten van de netwerk meta-analyse van Griebeler (2014) en een beoordeling van de studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies, wordt verwezen naar de originele publicatie inclusief bijlagen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de aanvullende studies zijn opgenomen in de risk of bias tabellen.