Lichen planus (gegeneraliseerd en mucocutaan)
Uitgangsvraag
Wat is de veiligheid en werkzaamheid/effectiviteit van off-label behandeling met MTX bij patiënten met gegeneraliseerde en mucocutane lichen planus?
Aanbeveling
|
Zwak
|
Er is een zwakke aanbeveling voor de behandeling van refractaire gegeneraliseerde en mucocutane lichen planus met MTX als conventionele behandelingen niet beschikbaar zijn, gecontra-indiceerd of niet effectief bleken. |
Overwegingen
|
Belangrijke overwegingen |
Opmerkingen |
|
Onzekerheid in de schatting van waarschijnlijk voordeel en waarschijnlijk risico, ongemak en kosten |
|
|
Aanbeveling van MTX in richtlijn van lichen planus |
Niveau van bewijs: -
Niveau van bewijs: niveau 3 |
|
Ernstige bijwerkingen |
|
Onderbouwing
Conclusies
|
De 8 case series met betrekking tot het gebruik van MTX zijn van zeer laag methodologische kwaliteit met schaarse data. |
|
Uitkomstmaat: het bereiken van volledige remissie of substantiële verbetering (met bijv. CSS/VAS/QLIQ)
Het gebruik van MTX of met (bij voorkeur) topische corticosteroïden voor de behandeling van refractaire gegeneraliseerde en mucocutane lichen planus leidde tot een behaalde volledige remissie of aanzienlijke verbetering bij de behandelde patiënten.
Chauhan 2017, Ilyas 2016, Kanwar and De 2013, Kortekangas and Kiiholma 2007, Lajevardi 2016, Malekzad 2012, Turan 2009, Torti 2007 |
Samenvatting literatuur
In de literatuur werden acht case series aangetroffen, waarin 53 patiënten met gegeneraliseerde (Kanwar&De 2013, Malekzad et al. 2012, Turan et al.2009) en 126 patiënten met mucocutaan lichen planus werden behandeld (oraal en vulvovaginaal), (Chauhan et al. 2018, Ilyas et al. 2016) mucocutaan en cutaan (Kortekangas en Kiiholma 2007, Lajevardi et al. 2016, Torti et al. 2007)
Case series
Studiekenmerken
Gegeneraliseerd
Kanwar&De includeerden 24 patiënten (8 mannen, 16 vrouwen), waaronder 22 volwassenen en 2 kinderen met gegeneraliseerd lichen planus. Hun gemiddelde leeftijd was 37,4 jaar (range van 9-63 jaar, mediane leeftijd was 38 jaar). De diagnose werd klinisch gesteld. Effectiviteit werd gedefinieerd als klinische respons; vermindering van het verschijnen van nieuwe laesies, verhoging van laesies en pruritus. Patiënten werd gevraagd om zichzelf te beoordelen op elk follow-up moment. Eerdere behandelingen en gelijktijdige medicatie werden niet gemeld. De behandelduur was 24 weken en de follow-up-duur was 3 maanden. De MTX werd toegediend in een orale dosering van 15 mg/week bij volwassenen of 0,25 mg/kg/week voor kinderen. De gemiddelde totale cumulatieve dosis methotrexaat was 306 mg. Het foliumzuurgebruik was 5 mg/dag, op de dag voor en na inname van methotrexaat.
Malekzad et al. rapporteerden over 18 patiënten (8 mannen, 10 vrouwen) met gegeneraliseerde lichen planus. De gemiddelde leeftijd was 51,1 jaar (range 22-80 jaar). De diagnose werd klinisch gesteld. De effectiviteit van MTX werd gedefinieerd als behandelrespons en verdeeld in vier categorieën; geen respons, milde respons, matige respons en uitstekende respons. Eerdere behandelingen werden niet gemeld. Gelijktijdig gebruik van medicatie werd niet geadviseerd, behalve emolliens en H1-antagonist, indien nodig. De behandelduur was maximaal 8 weken en de follow-up zes maanden. De MTX dosering was 7,5-10 mg/week. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Turan et al. includeerden 11 patiënten (3 mannen, 8 vrouwen) met gegeneraliseerde lichen planus. In deze prospectieve studie was de gemiddelde leeftijd 44,2 jaar met een leeftijdscategorie van 27-55 jaar. De diagnose was gebaseerd op klinische en histologische kenmerken. Effectiviteit werd gekwantificeerd als een volledige reactie, gedeeltelijke reactie of geen reactie. Een "volledige reactie" werd beschouwd als het volledig verdwijnen van pruritus en het verdwijnen van cutane laesies. Een "partiële respons" werd beschouwd als een verbetering van meer dan 50% en "geen respons" werd gedefinieerd als minder dan 50% klaring van cutane laesies en verlichting van pruritus.
Eerdere behandeling bestond uit topische en orale corticosteroïden. Patiënten waren resistent voor de vorige behandelingen of ze hadden contra-indicaties voor deze geneesmiddelen, dus werden ze behandeld met MTX. Er was geen gelijktijdige medicatie. De belangrijkste duur van de ziekte was 6,3 maanden (range 2-24 maanden) en de follow-up was 6 maanden. De duur van de behandeling was 5-15 weken (mediaan 9,6 weken). Het doseringsschema was 15-20 mg per week oraal met een cumulatieve dosis tussen 65 en 260 mg. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Mucocutaan
Chauhan et al. includeerden 30 patiënten, 15 patiënten (9 mannen, 6 vrouwen) met MTX monotherapie en 15 patiënten (8 mannen, 7 vrouwen) die MTX gebruikten in combinatie met topische corticosteroïden. De gemiddelde leeftijd van de monotherapiegroep was 46,33 jaar en de combinatiegroep 45,53 jaar. De diagnose werd klinisch gesteld en was biopsie-bewezen. Effectiviteit werd gemeten door de Clinical Severity Score (CSS) reductie, Visual Analogue Score (VAS) reductie en Quality of Life Impairment Questioinnaire (QLIQ) reductie. Eerdere behandelingen werden niet gemeld, gelijktijdige medicatie was topische triamcinolon 0,1% orale pasta in de combinatiegroep. De duur van de behandeling was maximaal 4 maanden. De gemiddelde MTX dosering werd niet gerapporteerd, maar was maximaal 0,3 mg/kg. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Ilyas et al. bestudeerden 55 patiënten (23 mannen, 32 vrouwen) met een gemiddelde leeftijd van 37,5 jaar, in een range van 22-55 jaar. De bevolking was verdeeld in drie groepen; groep A: patiënten met laesies van huid en slijmvlies, groep B: patiënten met laesies van het slijmvlies en groep C: patiënten met laesies van de huid. De diagnose werd klinisch gesteld. De effectiviteit werd gedefinieerd als >50% mucocutane laesies reductie. Eerdere behandelingen en gelijktijdige medicatie werden niet gemeld. De behandelduur was maximaal 12 weken en de follow-up was drie maanden. De MTX dosering was 15mg/week oraal verdeeld in drie doses (12 uur uit elkaar). Het foliumzuurgebruik was 1mg/dag.
Kortekangas en Kiiholma rapporteerden bij 5 patiënten (allen vrouwelijk) met vulvovaginaal lichen planus. De gemiddelde leeftijd was 57,6 jaar (range 45-65 jaar). De diagnose werd klinisch gesteld. Effectiviteit werd gedefinieerd als een volledige reactie. Eerdere behandelingen waren vaginale dilatatie. MTX werd gecombineerd met chirurgische of manuele dilatatie en lokaal gebruik van een sterke ultrapotente corticosteroïdcrème en tacrolimus. De behandelduur varieerde van 6-36 maanden en de follow-up varieerde van 1-4 jaar. De gebruikte MTX-dosering was 7,5 mg/week, bij twee patiënten werd het oraal gegeven. Het foliumzuurgebruik was 1 mg/dag, drie keer per week (n=1) of 5 mg/week vijf keer per week (n=2).
Lajevardi et al. bestudeerden 18 patiënten (5 mannen, 13 vrouwen) met erosieve orale lichen planus. De gemiddelde leeftijd was 53,83 jaar, in een range van 30-65 jaar. De diagnose werd klinisch gesteld. De effectiviteit werd gedefinieerd als de ziekterespons en werd gescoord met behulp van de Thongprasom-schaal (0-5), gradatieschaal (graad 1-5) en VAS (Visual Analogue Scale) pijnscore (0-10). Eerdere behandelingen waren systemische corticosteroïden, topische of intralesionale corticosteroïden, topische calcineurineremmers en mycophenolaatmofetil. Gelijktijdig gebruikte medicatie werd niet gemeld. Patiënten moesten een maand voor aanvang van de MTX stoppen met andere geneesmiddelen. De behandelduur was 12 weken en de follow-up was ook 12 weken. De MTX dosering was 15mg/week, mondeling. Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Torti et al. includeerden 50 patiënten (15 mannen en 35 vrouwen) met biopsie-bewezen orale lichen planus retrospectief en die werden behandeld met actuele en systemische medicatie in een ladderbenadering.
De gemiddelde leeftijd bij het eerste bezoek was 60 jaar (range 41-80 jaar). Van deze groep patiënten werden 18 patiënten behandeld met MTX. Effectiviteit werd gekwantificeerd als 'substantiële verbetering' (patiënten hadden een verbetering van >75% of waren schoon), 'matige verbetering' (verbetering van 25% tot 75%) of slechte of geen respons. Topicale corticosteroïden en topicale en systemische antischimmelmiddelen werden gebruikt als gelijktijdige medicatie. Het doseringsschema was 2,5-12,5 mg per week (route niet duidelijk aangegeven). Gebruik van foliumzuur werd niet gemeld.
Een overzicht van de studiekenmerken is te zien in bijlage 5 (tabel 1).
Effectiviteit
Gegeneraliseerd
Kanwar& De vonden een effect na 24 weken, 14/24 (58%) patiënten hadden volledige ziekte remissie.
Malekzad et al. rapporteerden de effectiviteit bij percentage patiënten met behandelingsrespons. Na acht weken hadden drie patiënten (18,7%) een lichte verbetering, twaalf patiënten (75%) een uitstekende verbetering en één patiënt had geen respons. Geen enkele patiënt reageerde uitstekend na acht weken.
Turan et al. rapporteerden 10 patiënten met volledige remissie. Eén patiënt stopte het gebruik van MTX vanwege ondraaglijke bijwerkingen (misselijkheid en vermoeidheid) in de vierde week.
De duur van de remissie was de volledige follow-upperiode van 6 maanden bij 9 patiënten en 1 patiënt had een recidief na 2,5 maanden. Verbetering van mucocutane laesies en pruritus werd binnen de eerste maand bij alle patiënten waargenomen.
Mucocutaan
Chauhan et al. rapporteerden de volgende effectiviteit gemiddelde CSS-reductie (%): mono-MTX: 53,31 en MTX gecombineerd met topische corticosteroïden: 83,5, gemiddelde VAS-reductie (%): mono-MTX: 65,31 en MTX + topische corticosteroïden: 93,29, Gemiddelde QLIQ-reductie (%) mono-MTX: 80,26, topische corticosteroïden: 90,26 en topische corticosteroïden: 93,29.
Ilyas et al. lieten een werkzaamheid zien van 74,2% in groep A en 60% in groep C. In groep B is geen werkzaamheid van MTX gevonden.
Kortekangas en Kiiholma rapporteerden een effectiviteit van 100%, omdat alle vijf de patiënten de combinatie van MTX, topische cortcisteroïden/tacrolimus en chirurgische/manuele dilatatie verbeterden.
Lajevardi et al. presenteerden een gedeeltelijke respons bij 15 patiënten. De daling van de Thongprasom schaalscore was significant (gemiddelde waarde 5). De VAS-score werd verlaagd van 6,55 bij aanvang naar 2,29 in week 24.
Torti rapporteerde 10 patiënten met een aanzienlijke verbetering, 6 patiënten hadden een matige verbetering en 2 patiënten hadden een slechtere of geen respons. De resultaten zijn weergegeven in bijlage 6 (tabel 2).
Referenties
- Chauhan P, De D, Handa S, Narang T, Saikia UN. A prospective observational study to compare Efficacy of topical triamcinolone acetonide 0.1% oral paste, oral methotrexate, and a combination of topical triamcinolone acetonide 0.1% and oral methotrexate in moderate to severe oral lichen planus. Dermatol Ther. 2018;31 (1)
- Ilyas S, Inayat S, Khurshid K, Asad F, Rani Z, Pal SS. Efficacy and safety of methotrexate in lichen planus. Journal of Pakistan Association of Dermatoloogs. 2016;26(1):41-7.Lajevardi
- Kanwar AJ, D. D. Methotrexate for treatment of lichen planus: old drug, new indication. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013;27(3):410-3.
- Kortekangas-Savolainen O, Kiilholma P. Treatment of vulvovaginal erosive and stenosing lichen planus by surgical dilatation and methotrexate. Acta Obstetrica et Gynecologica Scandinavica. 2007;86(3):339-43.
- Lajevardi V, Ghodsi SZ, Hallaji Z, Shafiei Z, Aghazadeh N, Akbari Z. Treatment of erosive oral lichen planus with methotrexate. J. 2016;14(3):286-93.
- Malekzad F, Saeedi M, Ayatollahi A. Low dose methotrexate for the treatment of generalized lichen planus. Iranian Journal of Dermatology. 2012;14(58):131-5.
- Torti DC, Jorizzo JL, McArthy MA. Oral lichen planus. A case series with emphasis on therapy. Arch Dermatol; 2007;143:511-5.
- Turan H, Baskan EB, Tunali S, Yazici S, Saricaoglu H. Methotrexate for the treatment of generalized lichen planus. J Am Acad Dermatol. 2009;60:164-6.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 05-06-2023
Laatst geautoriseerd : 05-06-2023
Geplande herbeoordeling :
Samenstelling werkgroep
|
Werkgroepleden – versie 2015 |
Vereniging |
|
J.G. (Jan Gerrit) van der Schroeff, MD, PhD |
Dermatoloog, voorzitter richtlijnwerkgroep |
|
J.J.E. (Jannes) van Everdingen, MD, PhD |
Director NVDV |
|
M. E. (Mandy) Schram, MD |
Dermatoloog |
|
P. (Pieter) van der Valk, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
W.R. (William) Faber MD. PhD, FRCP |
Dermatoloog |
|
A. (Annemieke) Horikx, PharmD |
Apotheker KNMP |
|
E.P. (Eugène) van Puijenbroek, MD, PhD |
Klinisch farmacoloog Lareb |
|
R.I.F. (Rutger) van der Waal, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
E.L. (Noortje) Swart PhD |
Klinisch farmacoloog |
|
Ph. I. (Phyllis) Spuls, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
Werkgroepleden – versie 2023 |
Vereniging |
|
Ph. I. (Phyllis) Spuls, MD, PhD |
Dermatoloog, voorzitter richtlijnwerkgroep |
|
A.L. (Ly) Nguyen, MD |
Dermatoloog |
|
C. (Charlotte) Vrijman, MD, PhD |
Dermatoloog |
|
A.M. (Astrid) van Huizen, MD, PhD student |
Dermatoloog in opleiding, AMC |
|
J.J.E. (Jannes) van Everdingen, MD, PhD |
NVDV |
|
W.A. (Annefloor) van Enst, MD PhD |
Directeur NVDV |
|
Z. (Zekeriya) Çiftçi, MD |
Arts-onderzoeker NVDV |
|
M. (Marit) Stolting, MD |
Arts-onderzoeker NVDV |
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.
|
Werkgroeplid |
Hoofdfunctie(s) |
Nevenfunctie(s) |
Persoonlijke financiële belangen |
Persoonlijke relaties |
Extern gefinancierd onderzoek |
Intellectuele belangen en reputatie |
Overige belangen |
Getekend op |
|
M.E. Schram (voorzitter)
|
dermatoloog ZBC Multicare, dermatoloog Prescan |
n.v.t.
|
geen
|
geen
|
geen
|
geen |
geen
|
2-7-2021
|
|
R. van der Waal |
dermatoloog bij MSB Gooi en Eemland
|
Lid wetenschappelijke adviesraad Prelum uitgevers (o), Lid kernteam Track Cura, director of education (o), Initiatiefnemer Dermanet, leerplatform dermatologie (o), Voorzitter stichting orale pathologie (o). |
n.v.t. |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t. |
n.v.t. |
6-6-2021 |
|
A.L. Nguyen
|
dermatoloog LUMC
|
Lid domeingroep Dermatotherapie, lid werkgroep 'in het Kort' voor NTvDV. |
geen
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
4-6-2021
|
|
C. Vrijman |
dermatoloog vrij gevestigd ZGT |
lid domeingroep Pigment NVDV |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t. |
7-6-2021 |
|
P. Spuls
|
hoogleraar dermatologie Amsterdam UMC
|
geen
|
A departmental independent research grant for TREAT NL registry Leopharma December 2019. Involved in performing clinical trials with many pharmaceutical industries that manufacture drugs used for the treatment of e.g. psoriasis and atopic dermatitis for which they get financial compensation paid to the department/hospital. Chief investigator of the systemic and phototherapy atopic eczema registry TREAT NL for adults and children. One of the main investigators of the SECURE-AD registry. |
n.v.t.
|
A departmental independent research grant for TREAT NL registry Leopharma December 2019. Involved in performing clinical trials with many pharmaceutical industries that manufacture drugs used for the treatment of e.g. psoriasis and atopic dermatitis for which they get financial compensation paid to the department/hospital. Chief investigator of the systemic and phototherapy atopic eczema registry TREAT NL for adults and children. One of the main investigators of the SECURE-AD registry. |
lid van adviescommissie blad Psoriasis van de Psoriasisvereniging Nederland
|
n.v.t.
|
21-8-2020
|
|
A. van Huizen
|
arts-onderzoeker dermatologie Amsterdam UMC |
n.v.t. |
n.v.t. |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
13-7-2021
|
|
Z. Çiftçi
|
arts-onderzoeker dermatologie NVDV |
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
n.v.t.
|
08-07-2021 |
Werkwijze
Doel
Een richtlijn en de daaruit afgeleide documenten (bijv. patiënten informatie) geven aanbevelingen voor het juiste off-label gebruik van MTX in patiënten, kinderen en volwassenen, om zo de patiënten zorg te verbeteren.
Beoogde gebruikers
De richtlijn is bedoeld voor artsen, met name dermatologen, huisartsen en apothekers. Een tekst afgeleid van de richtlijn zal beschikbaar zijn voor patiënten.
Samenstelling van de werkgroep
Voor de ontwikkeling van de richtlijn is een werkgroep benoemd. De werkgroep bestond uit dermatologen, apothekers en een huisarts van Lareb (Nederlands Geneesmiddelenbewakingscentrum). Bij de samenstelling van de werkgroep werd rekening gehouden met de geografische spreiding van de leden en met een evenwichtige vertegenwoordiging van academische en niet-academische werkzame specialisten. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en er zijn geen belangenconflicten gemeld.
Methodologie van de werkgroep
Een richtlijn is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de patiëntenzorg in de dagelijkse praktijk. De richtlijn is gebaseerd op resultaten van het zoeken in wetenschappelijke literatuur en de daaropvolgende consensus van de werkgroep, gericht op het beslissen over de juiste medische interventie.
De werkgroep heeft een ontwerprichtlijn opgesteld. Een expertgroep heeft tijdens de voorbereidende fase een knelpuntanalyse gemaakt. De expertgroep stelde een lijst samen van geneesmiddelen, die vaak off-label worden gebruikt in de dermatologie. De vermelde geneesmiddelen werden geprioriteerd op basis van de frequentie van gebruik en het optreden van mogelijke ernstige bijwerkingen. De leden van de werkgroep hadden de gelegenheid wijzigingen in de lijst van geselecteerde geneesmiddelen voor te stellen. Ze kwamen overeen een richtlijn op te stellen over het off-label gebruik van de volgende 6 geselecteerde geneesmiddelen:
- azathioprine
- ciclosporine
- dapsone
- hydroxychloroquine
- methotrexaat
- sulfasalazine
De werkgroep was het erover eens dat de resultaten van effectiviteit en veiligheid cruciaal zijn voor de besluitvorming. De werkgroep begon met het opstellen van een ontwerprichtlijn voor azathioprine en besloot dat de toegepaste methoden zouden dienen als blauwdruk voor de ontwikkeling van een ontwerprichtlijn voor de andere 5 bovengenoemde geneesmiddelen. Nuttige literatuur werd gevonden door systematische zoekopdrachten en door het controleren van referenties (zie “Methodologie van literatuuronderzoek”). De werkgroepleden beoordeelden de relevante literatuur inhoudelijk en kwalitatief. Vervolgens trokken de werkgroepleden conclusies en deden zij aanbevelingen over off-label gebruik van de geselecteerde 6 geneesmiddelen. De definitieve versie van de richtlijn werd goedgekeurd door alle betrokken wetenschappelijke verenigingen.
Methodologie van literatuuronderzoek
Onderzoeksvraag
Voor elk geselecteerd geneesmiddel werd een onderzoeksvraag gesteld volgens PICO. PICO staat voor:
- Participants/populatie: populatie van patiënten met een huidziekte die wordt behandeld met een geneesmiddel dat niet is geregistreerd voor het gebruik van deze specifieke ziekte.
- Intervention: het geselecteerde geneesmiddel.
- Comparison: elke andere behandeling (bv. andere systemische therapie, placebo, interventie van de kwaliteit van leven), in geval van gebrek aan een controlegroep; geen andere behandeling.
- Outcome (uitkomstmaat): veiligheid en/of effectiviteit / werkzaamheid.
Zoekstrategie
Voor elk geselecteerd geneesmiddel werd een zoekopdracht uitgevoerd. Voor MTX werd dit gedaan in de databases Medline (door PubMed) van 1950-november 2019, EMBASE van 1980- november 2019 en CENTRAL tot november 2019. Literatuurspecialist Monique Wessels van de afdeling 'Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten ' ontwierp deze zoekstrategie. Ook referenties van opgenomen artikelen werden gescreend om in aanmerking te komen.
Selectie van artikelen
Alle artikelen met titel en samenvatting die verwijzen naar off-label behandeling met het betreffende geneesmiddel bij patiënten met huidziekten werden geselecteerd. Om de geschiktheid te bepalen, werd de volledige tekst van de geselecteerde artikelen gescreend op basis van de vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria. Gegevens over methodologische kwaliteit, studiekenmerken, effectiviteit / werkzaamheid en veiligheid werden geëxtraheerd aan de hand van een gegevensextractieformulier. Twee onafhankelijke onderzoekers voerden alle stadia van literatuurselectie en gegevensextractie uit. Meningsverschillen over studieselectie en data-extractie werden opgelost door discussie.
Inclusie- en exclusiecriteria
Met behulp van de volgende vooraf gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria werd de selectie van de artikelen uitgevoerd.
Inclusiecriteria:
- Het artikel gaat over het geselecteerde geneesmiddel
- Het geselecteerde geneesmiddel wordt gebruikt bij de behandeling van een huidziekte waarvoor dat specifieke geneesmiddel niet in Nederland is geregistreerd (tot november 2019).
Exclusiecriteria:
- Case reports met minder dan 5 patiënten*
- Gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid/effectiviteit
- Artikelen betreffende andere behandeling dan systemische behandeling met het geselecteerde geneesmiddel
- Topisch of intralesionaal gebruik van het geneesmiddel
- Enquêtes op basis van vragenlijsten
- Conference abstracts
- Systematische reviews (zonder meta-analyse)
- Cutane bijwerkingen van MTX
- Dierproeven
- In vitro studies
- Dubbele publicaties
- Andere talen dan Engels, Frans, Duits en Nederlands
- Volledige tekst niet beschikbaar
* Tijdens de zoektocht naar de periode <2010 is een aselecte steekproef van de niet-geselecteerde artikelen genomen om te controleren of relevante bijwerkingen zijn gemist.
Methodologische kwaliteit
Gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) werden beoordeeld volgens het criteriasorteringssysteem dat is beschreven in het Cochrane Handbook voor systematische beoordelingen van interventies 6.1.0 (bijgewerkt in 2020). Om het risico van bias binnen opgenomen RCT's te beoordelen, werden de volgende parameters voor methodologische kwaliteit gebruikt; randomisatie methode, blindering (van deelnemers, onderzoekers en uitkomstbeoordeling), uitval van patiënten, aanwezigheid van selectieve uitkomstrapportage en andere potentiële bedreigingen voor de validiteit.
Studiekenmerken
Geëxtraheerde gegevens worden gepresenteerd in tabellen en met begeleidende tekst per ziekte op gestandaardiseerde wijze. Er werden gegevens verzameld over:
- Studieontwerp: gerandomiseerd, gecontroleerd, prospectief, retrospectief
- Behandeling onderzoeksarmen
- Ziekte van de proefpersonen: ernst, stadium, subtype, duur
- Eerdere geneesmiddelen
- Patiënten: aantal, geslacht, leeftijd, subgroepen
- Duur van de behandeling
- Duur van de follow-up
- Gelijktijdige medicatie
- Doseringsschema van het geselecteerde geneesmiddel
Werkzaamheid/effectiviteit
- Gebruikte uitkomstparameters: klinische beoordeling, globale beoordeling, meting van de kwaliteit van leven, laboratoriummarkers, begin van het effect, duur van de remissie, terugvalpercentage
- Ernstresultaten: het resultaat van de gebruikte uitkomstparameters. Verschillen tussen baseline en einde van de behandeling/studie en tussen behandelgroepen.
Veiligheid
Veiligheid is een belangrijk punt bij off-label gebruik van medicatie. Binnen de geselecteerde onderzoeken werd elke studie die (ernstige) bijwerkingen meldde meegenomen in de richtlijn.
Er werden gegevens verzameld over:
- Bijwerkingen: welke en hoeveel
- Ernstige bijwerkingen: welke en hoeveel
Een bijwerking werd gedefinieerd als een ongunstige en onbedoelde uitkomst, met inbegrip van een abnormale laboratoriumbevinding, symptoom of ziekte die verband houdt met het gebruik van een medische behandeling of procedure, ongeacht of deze wordt beschouwd als gerelateerd aan de medische behandeling of procedure die zich in de loop van het onderzoek heeft voorgedaan.
Een ernstige bijwerking werd gedefinieerd als elk ongewenst medisch voorval dat ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname vereiste, levensbedreigend was, resulteerde in aanhoudende of significante invaliditeit / abeidsongeschiktheid, een aangeboren afwijking / geboorteafwijking of in het onderzoek als zodanig gemeld of resulterend in overlijden.
Kwaliteit van het bewijs
Normaliter wordt de kwaliteit van het bewijs beoordeeld volgens de GRADE-methodiek. Echter, de GRADE-methodiek is toepasbaar bij vergelijkend onderzoek. In geval van off-label medicatie kan verwacht worden dat er met name in observationeel onderzoek is uitgevoerd, zoals een case-series of een case-report. Naast het feit dat het onderwerp off-label, zich minder goed leent voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (RCT) if de belangrijkste uitkomstmaat de veiligheid, terwijl een typische RCT wordt gepowered op de uitkomstmaat effectiviteit.
Om een richtlijn ook te kunnen baseren op het beschikbaar (obervationele) bewijs is gekozen om het studiedesign niet te limiteren tot vergelijkend onderzoek (RCT en CCT) waarmee de toepassing van GRADE niet meer mogelijk is.
Er is gekozen om per uitkomstmaat de potentiële beperkingen te beschrijven, maar geen niveau van bewijs te geven, aangezien dit bij niet vergelijkend onderzoek niet geduidt kan worden. Wel zijn soortgelijke principes gevolgd, waaronder per uitkomstmaat rekening te houden met de volgende factoren:
- Risico op bias
- Indirectheid van het bewijs
- Inconsistentie
- Onnauwkeurigheid
- Publicatie bias
De gebruikte zoekresultaten zijn up-to-date tot ten minste november 2019.
Het opstellen van de aanbevelingen
Voor de ontwikkeling van een aanbeveling zijn ook andere aspecten dan wetenschappelijk bewijs van belang, zoals: patiëntvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke gevolgen of kosten. Bekende bijwerkingen die in de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) worden genoemd, zijn meegenomen, voor zover ze nog niet uit de wetenschappelijke literatuur zijn gedestilleerd.
Op basis van literatuur wordt de conclusie vertaald in de context van de dagelijkse praktijk en worden de voor- en nadelen van de verschillende behandelingen tegen elkaar afgewogen. De uiteindelijke geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen en kan worden geformuleerd als een zwakke of sterke aanbeveling tegen of ten gunste van een bepaalde therapie (zie kader hieronder). Het doel van deze procedure en de formulering van de richtlijn met behulp van dit formaat is het vergroten van de transparantie van de richtlijn. Het creëert ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de vergaderingen van de werkgroep en bovendien verbetert het de duidelijkheid voor de gebruiker van de richtlijn.
|
Aanbeveling
|
Uitvoering en evaluatie
Tijdens de verschillende fasen van de ontwikkeling van de conceptrichtlijn wordt zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De richtlijn wordt via internet verspreid onder alle relevante beroepsgroepen, ziekenhuizen en poliklinieken en wordt ook besproken in diverse medische tijdschriften.
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk en breed onderbouwde inzichten en aanbevelingen waaraan artsen moeten voldoen om kwalitatief goede medische zorg te kunnen bieden. Aangezien richtlijnen uitgaan van het omgaan met 'gemiddelde patiënten', kunnen artsen in individuele gevallen afwijken van de richtlijnen wanneer dat nodig is. Afwijking van de richtlijn - indien vereist door de situatie van de patiënt - is soms zelfs noodzakelijk. Opzettelijke afwijking van de richtlijn moet echter worden uitgelegd en gedocumenteerd in het medisch dossier en, indien nodig, met toestemming van de patiënt. Artikel 68 van de Geneesmiddelenwet van 2 maart 2009 luidt als volgt over off-label geneesmiddelenvoorschrift: 'Het voorschrijven van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicaties door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen is alleen toegestaan indien dit wordt ondersteund door richtlijnen en protocollen die door de beroepsgroep zijn ontwikkeld. Wanneer de richtlijnen en protocollen zich nog in de ontwikkelingsfase bevinden, is overleg tussen de behandelend arts en de apotheker noodzakelijk.' (Oorspronkelijke tekst: 'Het buiten de deur van het College geregistreerde indicaties voor het schrijven van geneesmiddelen is alleen geoorloofd wanneer over de beroepsgroep protocollen van standaarden worden ontwikkeld. Als de protocollen van standaarden nog in ontwikkeling zijn, is overleg tussen de behandelende kunsten en de apotheker noodzakelijk.' )
Autorisatie van de richtlijn
De richtlijn is goedgekeurd door:
- Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV)
- Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA)
- Huid Nederland (HN)
Onderhoud van de richtlijn
Een richtlijn kan alleen leidend zijn, als deze op een continue basis wordt onderhouden, met systematische en continue monitoring van medisch-wetenschappelijke literatuur en regelmatige bijdragen uit de klinische praktijk. In geval van belangrijke ontwikkelingen kan worden besloten dat de volledige werkgroep bijeenkomt om amendementen voor te stellen, die over de verschillende beroepsgroepen zullen worden verdeeld. Er wordt een herziening gepland wanneer er nieuwe gegevens beschikbaar zijn.
Referenties
- Search EMBASE, MEDLINE by OVID: www.ovid.com
- Search CENTRAL: http://cochranelibrary-wiley.com/cochranelibrary/search?searchRow.searchOptions.searchProducts=clinicalTrialsDoi
- Cochrane Handbook for systematic reviews of interventions 6.1.0: http://training.cochrane.org/handbook
- GRADE workinggroup: www.gradeworkinggroup.org
Article 68 of the Dutch Medicines Act of March 2nd 2009: http://wetten.overheid.nl/BWBR0021505/2018-01-01