Terug naar zoekresultaten

Mesothelioom

Volgen
Initiatief: NVALT Aantal modules: 15
Bijlagen
Download richtlijn

Gemcitabine bij mesothelioom

Beoordeeld: 09-03-2022

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van gemcitabine als behandeling bij patiënten met mesothelioom?

  1. Wat is de plaats van een behandeling met gemcitabine in de eerste lijn?
  2. Wat is de plaats van een behandeling met immuuntherapie bij patiënten met een mesothelioom in de tweede en derde lijn?

Aanbeveling

Overweeg eerstelijns behandeling met gemcitabine, eventueel in combinatie met platinum, alleen bij patiënten die niet in aanmerking komen voor de eerstelijns behandeling met combinatie-immuuntherapie of voor chemotherapie met platinum-pemetrexed.

 

Overweeg in overleg met de patiënt, tweede- of derdelijns behandeling met gemcitabine, indien bij progressie een vervolgbehandeling gewenst is.

 

Bespreek deze overweging met de patiënt (shared decision-making) en leg dit vast.

Overwegingen

Effectivity of first line treatment with gemcitabine in patients with mesothelioma

De werkgroep heeft een literatuurstudie verricht naar de effectiviteit van eerstelijns chemotherapie met gemcitabine. Er werd één RCT met beperkingen in de studieopzet en een klein aantal geïncludeerde patiënten gevonden. Vanwege de zeer lage bewijskracht kan op basis van deze literatuur geen conclusie getrokken worden over de effectiviteit van deze therapie bij toepassing in de eerste lijn. Er ligt hier dan ook een kennislacune.

 

Effectivity of second or third line treatment with gemcitabine in patients with mesothelioma

De werkgroep heeft een literatuurstudie verricht naar de effectiviteit van tweede- en derdelijns chemotherapie met gemcitabine. Er werden geen studies gevonden die voldeden aan de vooraf opgestelde criteria. Er kan dan ook geen duidelijke uitspraak gedaan worden over de effectiviteit van deze therapie bij toepassing in de tweede- en derdelijn op basis van kwalitatief sterk opgezette studies. Er ligt hier een duidelijke kennislacune.

 

Tabel 4 vat de belangrijkste publicaties samen over gemcitabine bij het mesothelioom, die niet aan de vooraf gestelde criteria van de zoekactie voldeden. Het omvat retrospectieve analyses, prospectieve studies met slechts 1 behandelarm en studies waarbij gemcitabine onderdeel uitmaakte van de controlearm. De studies zijn voornamelijk uitgevoerd in de 1ste lijn. Enkele studies includeerden 2de en 3de lijns patiënten. De data zijn gekleurd door hun grotendeels retrospectieve aard, door selectie- en andere bias.

 

Bovengenoemde studies rapporteren response rates van gemcitabine van 4 tot 54%, afhankelijk van de lijn waarin het gebruikt wordt, de combinatie met een platinumpreparaat (cisplatin/carboplatin), het toedieningsschema (3-wekelijks/4-wekelijks/langdurig laag gedoseerd) en de selectie van de patiëntengroep. De studies in de tabel met de lage response rates (4% en 6%) betreffen 2de en 3de lijns studies met zeer kleine patiënten aantallen. De studies met de allerhoogste response rates (50 en 54%) zijn uitgevoerd met een afwijkend toedieningsschema. Als we deze buiten beschouwing laten dan ligt de responskans tussen de 15 en 48% wat aangeeft dat gemcitabine een redelijk effectief middel is bij een tumor die notoir ongevoelig is voor het merendeel van de chemotherapeutica.

 

Een extra aanwijzing voor activiteit van gemcitabine bij het mesothelioom is te vinden in de module over de maintenancetherapie. Hoewel het effect niet voldoende is om gebruik in de maintenance setting aan te raden, had gemcitabine in deze setting ook een responspercentage van 17%.

 

Uit alle genoemde studies is niet goed op te maken of en hoe gemcitabine de overleving van mesothelioompatiënten beïnvloedt. De mediane overall survival van platinum-gemcitabine in een gerandomiseerde studie zoals die van Kindler uit 2012 is echter vergelijkbaar met die uit de studie van Vogelzang uit 2003 waarop de standaard eerstelijns behandeling met platinum-pemetrexed is gebaseerd.

 

De aanwijzingen voor activiteit van gemcitabine bij het mesothelioom zullen de komende jaren niet sterker worden. Registratiestudies zijn kostbaar en aangezien het middel uit patent is, zijn er geen belanghebbenden die deze kosten zouden willen dragen.

 

De toxiciteit is niet in de studietabel opgenomen. Deze is onbetrouwbaar gerapporteerd bij retrospectieve studies en de prospectieve studies hebben verschillende toedieningsschema’s gebruikt. De toxiciteit is echter, na ruim 25 jaar klinische toepassing, goed bekend, waarbij misselijkheid en braken, dyspneu, infecties, jeukende huiduitslag, alopecia, hematurie en proteïnurie, perifeer oedeem, beenmergdepressie en leverfunctiestoornissen bij meer dan 10% van de patiënten worden beschreven

(https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/g/gemcitabine#bijwerkingen). Uit de ervaringen met gemcitabine bij de behandeling van het plaveiselcelcarcinoom van de long weten we dat de toxiciteit aanvaardbaar en hanteerbaar is.

 

Tabel 4 Overzicht retrospectieve en eenarmige studies met gemcitabine

Author

Design

No pts

Line

Regimen

Comparator

Remarks

 

 

 

 

 

mOS (m) (95%CI)

RR (%) (95%CI)

 

mOS (m) (95%CI)

RR (%) (95%CI)

 

Ak, 2015

Retrospective

146

1st

Platinum-gemcitabine

11.0 (8.0-14.0)

 

Platinum - pemetrexed

11.0 (9.1-12.9)

 

 

Arrietta, 2014

Prospective

39

1st

Cisplatin-gemcitabine

20.7 (10.7-30.8

53.8

None

 

 

Gemcitabine in prolonged low dose infusion

Castagneto, 2005

Prospective

35

1st

Cisplatin-gemcitabine

13

26%

None

 

 

 

Elkiran, 2012

Retrospective

157

1st

Platinum-gemcitabine

26

 

Platinum- pemetrexed

16

 

ΔmOS not statistically significant

Haarst, 2002

Prospective

25

1st

Cisplatin-gemcitabine

9.6 (8-12)

16 (1-31)

None

 

 

 

Kindler, 2012

Prospective randomized

108

1st

Cisplatin-gemcitabine

14.7 (10.3-20.0)

21.8

Cisplatin-gemcitabine-bevacizumab

15.6 (10.6-18.7)

24.5

No added value of bevacizumab

Kovac, 2012

Prospective

78

1st

Cisplatin-gemcitabine

17 (14.7-19.2)

50

None

 

 

Gemcitabine in prolonged low dose infusion

Lee, 2009

Retrospective

81

1st

Platinum-gemcitabine

10 (7-12.9)

 

Platinum - pemetrexed

10 (6.9-13)

 

Survival not influenced by type of chemotherapy

Mutlu, 2014

Retrospective

73

2nd

Gemcitabine

11.3 (5.1-17.5)

 

BSC

9.9 (2.1-17.7)

 

 

Nowak, 2002

Prospective

53

1st

Cisplatin-gemcitabine

11.2

33

None

 

 

Multicentre

Popat, 2020

Prospective

144

2nd

Gemcitabine or vinorelbine

12.4 (7.4-16.1)

6 (2-14)

pembrolizumab

10.7 (7.6-15)

 

22 (13-33)

12 pts on gemcitabine,

58 pts on vinorelbin

Shukuya, 2014

Retrospective

30

1st

Cisplatin-gemcitabine

10.2

15

Cisplatin-pemetrexed

19.9

35

 

Zauderer, 2014

Retrospective

60

2nd-3rd

Gemcitabine

4.9 (3.6-8.8)

4

Vinorelbin

5.4 (3.8-7.4)

0

15 pts on gemcitabine, 33 pts on vinorelbine, 12 on both seq

 

Tot in 2003 de effectiviteit van platinum-pemetrexed werd aangetoond, werd platinum-gemcitabine in de VS beschouwd als de standaardbehandeling. In de ASCO guideline uit 2018 wordt gemcitabine monotherapie, naast monotherapie pemetrexed en vinorelbine, als een redelijke keuze benoemd voor eerste lijnsbehandeling van patiënten die niet fit genoeg zijn voor combinatiechemotherapie (Kindler, 2018).

 

Voor patiënten met nierfunctiestoornissen kan gemcitabine een aantrekkelijkere optie zijn dan pemetrexed aangezien gebruik van pemetrexed wordt afgeraden bij een klaring van < 45ml/min terwijl gemcitabine gebruikt kan worden bij een klaring > 30ml/min.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Mesothelioompatiënten en hun naaste familie voelen zich vaak slachtoffer van zowel ongewenst en onbedoeld asbestcontact, de ongeneeslijke tumor als ook van de zeer beperkte behandelopties (Taylor, 2019). Voor een deel van de patiënten is een behandeloptie na de standaard eerste lijn -ook indien slechts beperkt actief- de moeite van het overwegen waard. De kans op bijwerkingen moet worden meegenomen in de overwegingen. Vanwege het feit dat gemcitabine geen standaardbehandeling is, is het belangrijk de voor- en nadelen duidelijk met de patiënt te bespreken alvorens er gezamenlijk met de patiënt een besluit wordt genomen (shared decision-making). De overwegingen in de besluitvorming dienen te worden vastgelegd.

 

Kosten (middelenbeslag)

De kosten van gemcitabine (gemiddeld 450 euro per kuur, waarbij maximaal 4 kuren gegeven worden) zijn laag in vergelijking met de kosten van pemetrexed of (in de toekomst) immuuntherapie.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De werkgroep verwacht geen problemen ten aanzien van de toepassing van gemcitabine aangezien longartsen hier ervaring mee hebben bij de behandeling van het plaveiselcelcarcinoom van de long. Om voor vergoeding in aanmerking te komen dient echter de indicatie mesothelioom geregistreerd te zijn voor dit middel.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Gemcitabine is niet het middel van eerste keuze bij de behandeling van het mesothelioom aangezien het niet beter lijkt dan pemetrexed. Echter, het beperkte aantal effectieve behandelopties voor mesothelioompatiënten, de hanteerbare toxiciteit en lage kosten zijn overwegingen om het middel voor te schrijven voor patiënten die niet in aanmerking komen voor de standaard chemotherapiebehandeling (door bijvoorbeeld matige nierfunctie) of voor patiënten die tweede- of derdelijns therapie wensen. Aangezien gemcitabine geen standaardbehandeling is, dienen de overwegingen voor de keuze voor gemcitabine met de patiënt besproken en vastgelegd te worden (shared decision-making).

Onderbouwing

Gemcitabine is een chemotherapeuticum uit de groep antimetabolieten. Het wordt na omzetting van de mono- naar de actieve trifosfaatvorm ingebouwd in het DNA in plaats van de nucleoside cytidine en remt daarmee de celgroei. Het middel is actief bij verschillende solide tumoren en is herhaald ingezet in studies bij het mesothelioom, waarbij het zelfs als controle-arm heeft gediend. Het is echter nooit geregistreerd voor de indicatie mesothelioom. Het is ook hoogst onwaarschijnlijk dat er nog registratiestudies zullen volgen aangezien gemcitabine inmiddels uit patent is. Deze module gaat in op de plaats van gemcitabine in de behandeling van patiënten met mesothelioom.

Effectivity of first line treatment with gemcitabine in patients with mesothelioma

-

GRADE

No conclusions could be drawn regarding the outcome measures overall survival, progression-free survival, quality of life and duration of therapy as no studies meeting the inclusion criteria and reporting these outcomes were selected.

 

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of first line therapy with gemcitabine on cumulative 1.5 year survival compared to standard chemotherapy with pemetrexed in patients with mesothelioma.

 

Sources: (Habib, 2013)

 

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of first line therapy with gemcitabine on toxicity compared to standard chemotherapy with pemetrexed in patients with mesothelioma.

 

Sources: (Habib, 2013)

 

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of gemcitabine as first line therapy on response rates compared to standard chemotherapy with pemetrexed in patients with mesothelioma.

 

Sources: (Habib, 2013)

 

Effectivity of second or third line treatment with gemcitabine in patients with mesothelioma

-

GRADE

No studies investigating the effect of second or third line gemcitabine treatment in patients with mesothelioma on overall survival, progression-free survival, one-year survival, quality of life, adverse events/safety, duration of response or response rate were selected, so conclusions could not be drawn.

Effectivity of first line treatment with gemcitabine in patients with mesothelioma

Description of studies

Habib (2013) investigated the efficacy of first line treatment with cisplatin plus gemcitabine (4-weekly schedule, 80mg/m2 cisplatin on day 1 and 1000mg/m2 gemcitabine on days 1, 8, and 15) compared to standard first line chemotherapy (3-weekly schedule of 5AUC carboplatin plus pemetrexed 500mg/m2) in patients with histologically proven untreated mesothelioma in a randomized controlled phase II trial. A total of 21 (mean age 62.2 years (SD 8.9); 90.5% male) patients were included in the intervention group and 19 (mean age 49.5 years (SD 11.7); 52.6% male) in the control group. It was unclear whether patients and investigators were blinded for treatment allocation, but eleven patients were excluded (lost to follow-up) during the study because they were referred to surgery because of progressive disease.

 

Results

Overall survival was not reported in studies investigating the effect of first line gemcitabine treatment in patients with mesothelioma.

 

One-year survival rate (1.5 year cumulative survival)

Habib (2013) reported a cumulative survival rate at 1.5 years of 41% (95% CI not reported) in the intervention group versus 57.8% (95% CI not reported) in the control group (RR 0.74; 95% CI 0.40 to 1.38). This difference is clinically relevant in favor of the control group.

 

Progression-free survival was not reported in studies investigating the effect of first line gemcitabine treatment in patients with mesothelioma.

 

Quality of life was not reported in studies investigating the effect of first line gemcitabine treatment in patients with mesothelioma.

 

Adverse events/safety (toxicity)

Habib (2013) reported toxicity (see table 1, 2 and 3). The difference in number of patients having leukopenia, thrombocytopenia, nausea/vomiting, diarrhoea and hearing loss was clinically relevant in favor of the control group. However, taking grade 3 and 4 events alone into account, only differences in the number of patients with grade 3 leukopenia and grade 3 nausea/vomiting were clinically relevant in favor of the control group.

 

Table 1 Toxicity grade 1 to grade 4 (data from Habib, 2013)

Total (n/N)

I

C

RD (95%CI)

Leukopenia

15/21

8/19

0.29 (-0.00, 0.59)

Thrombocytopenia

14/21

5/19

0.40 (0.12, 0.69)

Anemia

18/21

13/19

0.17 (-0.08, 0.43)

Nausea/vomiting

21/21

1/19

0.95 (0.82, 1.08)

Diarrhoea

10/21

0/19

0.48 (0.26, 0.70)

Alopecia

6/21

3/19

0.13 (-0.13, 0.38)

Hearing loss

9/21

0/19

0.43 (0.21, 0.65)

Neurologic

2/21

1/19

0.04 (-0.12, 0.20)

 

Table 2 Toxicity grade 3 (data from Habib, 2013)

GRADE 3 (%)

I

C

RD (95%CI)

Leukopenia

38%

10%

0.28 (0.03, 0.53)

Thrombocytopenia

14%

5%

0.09 (-0.09, 0.27)

Anemia

0%

5%

-0.05 (-0.18, 0.08)

Nausea/vomiting

33%

0%

0.33 (0.12, 0.54)

Diarrhoea

0%

0%

0.00 (-0.09, 0.09)

Alopecia

0%

0%

0.00 (-0.09, 0.09)

Hearing loss

5%

0%

0.05 (-0.08, 0.17)

Neurologic

0%

0%

0.00 (-0.09, 0.09)

 

Table 3 Toxicity grade 4 (data from Habib, 2013)

GRADE 4 (%)

I

C

RD (95%CI)

Leukopenia

0%

5%

-0.05 (-0.18, 0.08)

Thrombocytopenia

10%

5%

0.04 (-0.12, 0.20)

Anemia

0%

5%

-0.05 (-0.18, 0.08)

Nausea/vomiting

0%

0%

0.00 (-0.09, 0.09)

Diarrhoea

0%

0%

0.00 (-0.09, 0.09)

Alopecia

0%

0%

0.00 (-0.09, 0.09)

Hearing loss

0%

0%

0.00 (-0.09, 0.09)

Neurologic

0%

0%

0.00 (-0.09, 0.09)

 

Duration of response was not reported in studies investigating the effect of first line gemcitabine treatment in patients with mesothelioma.

 

Response rate

Habib (2013) reported a response rate of 47.6% (95% CI not reported) in the intervention group versus 78.9% (95% CI not reported) in the control group (RR 0.60; 95% CI 0.36 to 1.00). This difference is clinically relevant in favor of the control group.

 

Level of evidence of the literature

Remark

The interpretation of the study (Habib, 2013) is hampered by the choice of the treatment arms, that not only differed between pemetrexed-gemcitabine, but also between the platinum compound. Cisplatin and carboplatin are comparable regarding response rates, but have different toxicity profiles (Vasconcellos, 2020). Additionally, the 4-weekly cisplatin-gemcitabine schedule has more side effects compared to the 3-weekly schedule (cisplatin 75mg/m2 on day 1 and gemcitabine 1250mg/m2 on day 1 and 8), that is currently used (Parra, 2002; Hirao, 2011).

 

Overall survival

The level of evidence regarding the outcome measures overall survival, progression-free survival, quality of life and duration of response could not be graded as no studies meeting the inclusion criteria and reporting these outcomes were selected.

 

Cumulative survival at 1.5 year

The level of evidence regarding the outcome measure cumulative survival at 1.5 year started at high level, but was downgraded to very low because of study limitations (risk of bias, one level, see risk of bias tables); additional differences in treatment arms regarding gemcitabine-pemetrexed comparison (indirectness, one level); the small number of included patients/very wide confidence intervals crossing the thresholds for clinical relevance (imprecision, two levels).

 

Toxicity

The level of evidence regarding the outcome measure toxicity at one year started at high level, but was downgraded to very low because of study limitations (risk of bias, one level, see risk of bias tables); additional differences in treatment arms regarding gemcitabine-pemetrexed comparison (indirectness, one level); the small number of included events / (very) wide confidence intervals crossing the thresholds for clinical relevance (imprecision, two levels).

 

Response rate

The level of evidence regarding the outcome measure response rate started at high level, but was downgraded to very low because of study limitations (risk of bias, one level, see risk of bias tables); additional differences in treatment arms regarding gemcitabine-pemetrexed comparison (indirectness, one level); the small number of included patients / (very) wide confidence intervals crossing the thresholds for clinical relevance (imprecision, two levels).

 

Effectivity of second or third line treatment with gemcitabine in patients with mesothelioma

Description of studies

No studies met the requirements as formulated regarding second or third line treatment.

 

Results

No studies investigating second or third line gemcitabine treatment in patients with mesothelioma were selected.

 

Level of evidence of the literature

No studies investigating second or third line gemcitabine treatment in patients with mesothelioma were selected, so evidence could not be graded.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What is the effectivity of first line/second line/third line gemcitabine treatment in patients with mesothelioma.

 

P: patients with confirmed mesothelioma;

I: gemcitabine;

C: other type of chemotherapy; placebo treatment; no treatment/best supportive care;

O: overall survival, progression-free survival, one-year mortality, quality of life, adverse events/safety, duration of response, response rate.

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered overall survival/one-year survival rate and progression-free survival as a critical outcome measures for decision making; and quality of life, adverse events/safety, duration of therapy and response rate as important outcome measures for decision making.

 

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

 

The working group defined the following values as a minimal clinically (patient) important difference:

  • Overall survival: 0.7< hazard ratio (HR)> 1.3 or mean difference (MD) 12 weeks.
  • One-year survival: 0.95 <relative risk (RR)> 1.05.
  • Progression-free survival: 0.7 <HR> 1.3 or 12 weeks.
  • Quality of life: MD> 20% of the maximum value of a validated scale.
  • Adverse events/safety: -0.25 <risk difference (RD)> 0.25.
  • Duration of response: MD> 25%.
  • Response rate: 0.80 <RR> 1.25.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 2002 until February 22th 2021. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 532 hits. Studies were selected based on the following criteria:

  • Randomized controlled trial.
  • Systematic reviews of randomized controlled trials.
  • Including patients with mesothelioma.
  • Comparing gemcitabine treatment in first, second or third line, with other chemotherapy, placebo, no treatment/best supportive care.
  • Reporting at least one of the outcome measures (overall survival, progression-free survival, one-year mortality, quality of life, adverse events/safety, duration of therapy, response rate).

Fifty studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 49 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and one study was included.

 

Results

One study (Habib, 2013) was included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

  1. Ak, G., Metintas, S., Akarsu, M., & Metintas, M. (2015). The effectiveness and safety of platinum-based pemetrexed and platinum-based gemcitabine treatment in patients with malignant pleural mesothelioma. BMC cancer, 15(1), 1-6.
  2. Arrieta O., López-Macías D., Mendoza-García V.O., Bacon-Fonseca L., Muñoz-Montaño W., Macedo-Pérez E.O., … & Corona-Cruz J.F. (2014). A phase II trial of prolonged, continuous infusion of low-dose gemcitabine plus cisplatin in patients with advanced malignant pleural mesothelioma. Cancer Chemother Pharmacol. May;73(5):975-82.
  3. Castagneto, B., Zai, S., Dongiovanni, D., Muzio, A., Bretti, S., Numico, G., & Botta, M. (2005). Cisplatin and gemcitabine in malignant pleural mesothelioma: a phase II study. American journal of clinical oncology, 28(3), 223-226.
  4. Elkiran, E. T., Kaplan, M. A., Sevinc, A., Aksoy, S., Demirci, U., Seker, M.,... & Anatolian Society of Medical Oncology Group. (2012). Multicentric study on malignant pleural mesothelioma in Turkey: clinicopathologic and survival characteristics of 282 patients. Medical oncology, 29(5), 3147-3154.
  5. Van Haarst, J. M. W., Baas, P., h Manegold, C., Schouwink, J. H., Burgers, J. A., De Bruin, H. G.,... & van Meerbeeck, J. P. (2002). Multicentre phase II study of gemcitabine and cisplatin in malignant pleural mesothelioma. British journal of cancer, 86(3), 342- 345.
  6. Habib, E. E., & Fahmy, E. S. (2013). Chemotherapy management of malignant pleural mesothelioma: a phase II study comparing two popular chemotherapy regimens. Clinical and Translational Oncology, 15(11), 965-968.
  7. Hirao, K., Kawamoto, H., Sakakihara, I., Noma, Y., Yamamoto, N., Harada, R.,... & Yamamoto, K. (2011). A 4-week versus a 3-week schedule of gemcitabine monotherapy for advanced pancreatic cancer: a randomized phase II study to evaluate toxicity and dose intensity. International journal of clinical oncology, 16(6), 637-645.
  8. Kindler, H. L., Karrison, T. G., Gandara, D. R., Lu, C., Krug, L. M., Stevenson, J. P.,... & Vokes, E. E. (2012). Multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomized phase II trial of gemcitabine/cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with malignant mesothelioma. Journal of clinical oncology, 30(20), 2509.
  9. Kindler, H. L., Ismaila, N., Armato III, S. G., Bueno, R., Hesdorffer, M., Jahan, T.,... & Hassan, R. (2018). Treatment of malignant pleural mesothelioma: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 36(13), 1343.
  10. Kovac, V., Zwitter, M., Rajer, M., Marin, A., Debeljak, A., Smrdel, U., & Vrankar, M. (2012). A phase II trial of low-dose gemcitabine in a prolonged infusion and cisplatin for malignant pleural mesothelioma. Anti-cancer drugs, 23(2), 230-238.
  11. Lee, C. W., Murray, N., Anderson, H., Rao, S. C., & Bishop, W. (2009). Outcomes with first-line platinum-based combination chemotherapy for malignant pleural mesothelioma: a review of practice in British Columbia. Lung Cancer, 64(3), 308-313.
  12. Mutlu, H., Gündüz, Ş., Karaca, H., Büyükçelik, A., Cihan, Y. B., Erden, A.,... & Coşkun, H. Ş. (2014). Second-line gemcitabine-based chemotherapy regimens improve overall 3-year survival rate in patients with malignant pleural mesothelioma: a multicentre retrospective study. Medical Oncology, 31(8), 74.
  13. Nowak, A. K., Byrne, M. J., Williamson, R., Ryan, G., Segal, A., Fielding, D.,... & Robinson, B. W. S. (2002). A multicentre phase II study of cisplatin and gemcitabine for malignant mesothelioma. British journal of cancer, 87(5), 491-496.
  14. Parra, H. S., Cavina, R., Latteri, F., Sala, A., Dambrosio, M., Antonelli, G.,... & Santoro, A. (2002). Three-week versus four-week schedule of cisplatin and gemcitabine: results of a randomized phase II study. Annals of oncology, 13(7), 1080-1086.
  15. Popat, S., Curioni-Fontecedro, A., Dafni, U., Shah, R., O'Brien, M., Pope, A.,... & Stahel, R. A. (2020). A multicentre randomised phase III trial comparing pembrolizumab versus single-agent chemotherapy for advanced pre-treated malignant pleural mesothelioma: the European Thoracic Oncology Platform (ETOP 9-15) PROMISE- meso trial. Annals of Oncology, 31(12), 1734-1745.
  16. Shukuya, T., Takahashi, T., Imai, H., Tokito, T., Ono, A., Akamatsu, H.,... & Yamamoto, N. (2014). Comparison of cisplatin plus pemetrexed and cisplatin plus gemcitabine for the treatment of malignant pleural mesothelioma in Japanese patients. Respiratory investigation, 52(2), 101-106.
  17. Taylor, B. H., Warnock, C., & Tod, A. (2019). Communication of a mesothelioma diagnosis: developing recommendations to improve the patient experience. BMJ open respiratory research, 6(1), e000413.
  18. Vasconcellos, V. F., Marta, G. N., da Silva, E. M., Gois, A. F., de Castria, T. B., & Riera, R. (2020). Cisplatin versus carboplatin in combination with third‐generation drugs for advanced non‐small cell lung cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews, (1).
  19. Vogelzang, N. J., Rusthoven, J. J., Symanowski, J., Denham, C., Kaukel, E., Ruffie, P.,... & Paoletti, P. (2003). Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. Journal of clinical oncology, 21(14), 2636-2644.
  20. Zauderer, M. G., Kass, S. L., Woo, K., Sima, C. S., Ginsberg, M. S., & Krug, L. M. (2014). Vinorelbine and gemcitabine as second-or third-line therapy for malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer, 84(3), 271-274.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Habib, 2013

Type of study:
RCT

 

Setting and country:
Center of Clinical Oncology, Faculty of Medicine, Cairo

University, Egypt

 

Funding and conflicts of interest:

Funding: not reported
Conflicts of interest: no

Inclusion criteria:

-histologic proven, untreated malignant mesothelioma referred to the Center of Clinical Oncology, Faculty of Medicine, Cairo

University

Exclusion criteria:

Non described

 

N total at baseline:

Intervention: 21

Control: 19

 

Important prognostic factors:

For example

age ± SD:

I: 62.2 ± 8.9

C: 49.5 ± 11.7

 

Sex:

I: 90.5% M

C: 52.6% M

 

Groups comparable at baseline?
No, p(sex): 0.012; p(age): <0.001

 

Pathology n(epithelial)/n(mixed):

I: 13/8
C: 15/4

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

“treated with cisplatin 80 mg/m2 day 1 and gemcitabine 1 g/m2 day 1, 8 and 15 repeated every 28 days for six cycles. All patients were supplemented with folic acid and vitamin B12.”

 

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

“treated with pemetrexed

500 mg/m2 and carboplatin at an area under the curve

5 mg/mL/min on day 1, repeated every 21 days for six cycles. All patients were supplemented with folic acid and vitamin B12.”

Length of follow-up:

Median 18 months (range 6 to 30)

 

Loss-to-follow-up:

I: 4

C: 7

All due to progressive disease and therefore referred to surgery

 

Incomplete outcome data:

None reported (not described)

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Overall survival:
Cumulative survival at 1.5 year:

I: 41%
C: 57.8%
p=0.0588

 

1-year mortality: not reported

 

Progression free survival:

Not reported

 

Quality of life: not reported

 

Toxicity

Total (n/group)

I

C

P

Leukopenia

15/21

8/19

0.109

Thrombocytopenia

14/21

5/19

0.014

Anemia

18/21

13/19

0.265

Nausea/vomiting

21/21

1/19

<0.001

Diarrhea

10/21

0/19

0.001

Alopecia

6/21

3/19

0.457

Hearing loss

9/21

0/19

0.001

Neurologic

2/21

1/19

1.000

 

 

GRADE 4 (%)

I

C

Leukopenia

0%

5%

Thrombocytopenia

10%

5%

Anemia

0%

5%

Nausea/vomiting

0%

0%

Diarrhea

0%

0%

Alopecia

0%

0%

Hearing loss

0%

0%

Neurologic

0%

0%

 

GRADE 3 (%)

I

C

Leukopenia

38%

10%

Thrombocytopenia

14%

5%

Anemia

0%

5%

Nausea/vomiting

33%

0%

Diarrhea

0%

0%

Alopecia

0%

0%

Hearing loss

5%

0%

Neurologic

0%

0%

 

 

Duration of therapy:

Not reported

 

Response rate:

I: 10/21 (47.6%)
C: 15/19 (78.9%)
p=0.041

Authors conclusion:
“The combination of pemetrexed and carboplatin is both

active and well tolerated. On statistical analysis, there was

only an advantage in response rate but with no survival

benefit. The prognosis for these patients remains poor, and

new therapeutic strategies are eagerly awaited. Cheaper

combinations as gemcitabine and cisplatin may be considered

sufficient to treat cases with advanced mesothelioma,

especially in the absence of clear differences in

response rate or survival indices.”

 

Risk of bias table

Study reference

 

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation

Bias due to inadequate concealment of allocation?

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?

 

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Habib, 2013

“Patients were randomized blindly into either group”

Unlikely

Unclear (not reported)

Unclear (not reported)

Unclear (not reported)

Unlikely

Likely (11 patients referred to surgery)

Unclear (not reported)

 

Table of excluded studies

Author and year

Reason for exclusion

Schutz, 2011

No studies meeting inclusion criteria included

Adjei, 2006

Narrative review

Ak, 2015

No RCT

Arrieta, 2014

Single arm

Baas, 2005

Narrative review

Blomberg, 2015

Included only one study meeting the inclusion criteria. Habib, 2013 is included individually

Buikhuisen, 2015

No studies meeting inclusion criteria included

Bunn, 2004

Narrative review

Castagneto, 2005

Single arm

Ceresoli, 2010

Narrative review

Dammeijer, 2020

Gemcitabine as maintenance therapy

de Gooijer, 2021

Gemcitabine as maintenance therapy

Disselhorst, 2017

Narrative review

Elkiran, 2012

Retrospective study

Fennell, 2008

Narrative review

Ghali, 2013

Single arm

Gray, 2018

Single arm

Gregorc, 2018

Wrong comparison (NGR-hTNF versus placebo)

Hillerdal, 2008

Single arm

Jänne, 2008

Wrong comparison (pemetrexed at day 1 or 8 in combination with gemcitabine)

Kalmadi, 2008

Single arm

Kalykaki, 2007

Single arm

Kindler, 2012

Wrong comparison (bevacizumab)

Kovac, 2012

Single arm

Lee, 2009

Retrospective study

Mutlu, 2014

Retrospective study

Nowak, 2005

Comment

Okuno, 2008

Different dosis

Pasello, 2013

Narrative review

Pearce, 2005

Narrative review

Popat, 2020

Wrong comparison (premrolizumab versus combined group-vinorelbine gemcitabine)

Portalone, 2005

Single arm

Quispel-Janssen, 2012

Narrative review

Ralli, 2009

Single arm

Reddy, 2008

Narrative review

Roila, 2009

Different research question

Schutz, 2011

No studies meeting inclusion criteria included

Shukuya, 2014

Retrospective study

Simon, 2008

Single arm

Tourkantonis, 2011

Single arm

Unknown, 2004

Presentations

Utkan, 2006

Single arm

Weder, 2004

Single arm

Zauderer, 2014

Retrospective study

Zhao, 2019

Comparing different dosis
No RCT regarding mesothelioma included

Zucali, 2008

Single arm

Zucali, 2008

Single arm

Zucali, 2012

Different research question

Zucali, 2020

Single arm

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 09-03-2022

Laatst geautoriseerd  : 09-03-2022

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2028

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie
  • Vereniging Klinische Genetica Nederland
  • Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Asbestslachtoffers Vereniging Nederland

Algemene gegevens

De Nederlandse Vereniging voor Radiologie heeft een verklaring van geen bezwaar afgegeven. 

 

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2020 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een mesothelioom.

 

Werkgroep

  • Dr. J.M.M.F. Quispel, longarts, NVALT (voorzitter)
  • Dr. J.A. Burgers, longarts, NVALT
  • Dr. R. Cornelissen, longarts, NVALT
  • Drs. B.I. Hiddinga, longarts, NVALT
  • Dr. H.M. Klomp, chirurg, NVvH
  • Dr. E.V.E. Madsen, oncologisch en gastro-intestinaal chirurg, NVvH
  • Prof. dr. D.K.M. de Ruysscher, radiotherapeut-oncoloog, NVRO
  • Drs. A.P.W.M. Maat, cardiothoracaal chirurg, NVT
  • Dr. J.H. von der Thüsen, patholoog, NVVP
  • Dr. M. Nielsen, klinisch geneticus, VKGN
  • C.J. van den Boom-Bernaards, patiëntvertegenwoordiger, Asbestslachtoffers Vereniging Nederland (tot en met januari 2021)
  • T.J.H. Koopman, patiëntvertegenwoordiger/bestuurslid, Asbestslachtoffers Vereniging Nederland

 

Meelezers:

  • Dr. A. Bartels-Rutten, radioloog, NVvR

 

Met ondersteuning van

  • Dr. J. Boschman, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (tot en met oktober 2020)
  • Drs. I. van Dusseldorp, senior informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Dr. S.N. Hofstede, senior adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten (vanaf november 2020)
  • Dr. J.C. Maas, adviseur, Kennisinstituut van Medisch Specialisten
  • Drs. M. van der Maten, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

 

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Quispel-Janssen

(voorzitter)

Longarts Haaglanden Medisch Centrum Antoniushoeve

* lid Sectie Asbestgerelateerde Aandoeningen, onbetaald
* lid Sectie Oncologie, onbetaald

Subinvestigator bij Investigator Initiated trial NivoMes (nivolumab in mesothelioma) mede gefinancierd met unrestricted grant van BMS. Eerst auteur bij studie, gepubliceerd in 2018;

Bijdrage voor het drukken van mijn proefschrift ontvangen waarvoor presentatie gegeven bij BMS over NivoMes studie

Restrictie, uitsluiten met betrekking tot besluitvorming nivolumab. Vicevoorzitter Hiddinga neemt het hier over.

Madsen

Oncologisch en gastro-intestinaal chirurg, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam

Geen

"Extern gefinancierd onderzoek door KWF en stichting Coolsingel: trial naar de feasibility van dendritische cel immunotherapie (DCBI) als adjuvante behandeling na chirurgische behandeling vanwege peritoneaal mesothelioom.

 

Extern gefinancierd onderzoek door Machiel vd Wouden stipendium (IAS) om het effect van tumor debulking op de effectiviteit van DCBI te beoordelen."

Restrictie; wordt niet betrokken bij de literatuurselectie en literatuurbeoordeling van modules ten aanzien van immunotherapie na chirurgische behandeling vanwege peritoneaal mesothelioom en modules ten aanzien van immunotherapie en tumor debulking

Nielsen

Klinisch Geneticus LUMC

Geen

"In het LUMC wordt, onder andere door werkgroeplid, onderzoek gedaan naar erfelijke aanleg voor mesothelioom (en oog/huidmelanoom en nierkanker) veroorzaakt door kiembaan mutaties in het BAP1-gen,.

Het betreft beschrijvend onderzoek van het phenotype (type tumoren, kanker risico's).

Tevens is wordt er een database bijgehouden waarin data worden geregistreerd van patiënten met een BAP1 mutatie wat de uitkomsten zijn van de jaarlijkse controles van de betrokken organen.

 

Er is een kleine subsidie van het oogfonds (ongeveer 80000 euro) vanuit de oogheelkunde verkregen voor een PhD student die de database en families bijhoudt.

 

Ik kan op dit moment geen conflict verzinnen / of belang van een bepaalde uitkomst van deze richtlijn direct"

Geen

Boom, van den

Geen

Geen

Geen

Geen

Ruysscher, de

Radiotherapeut-Oncoloog Maastro

Alle volgende nevenwerkzaamheden worden betaald aan Maastro (dus geen persoonlijke inkomsten):
* Advisory board: Bristol-Myers Squibb, Celgene, Merkc/Pfizer, Roche/Genentech, AstraZeneca, MSD, Seattle Genetics, Philips

Research Funding (nooit persoonlijke ontvangsten): Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Philips, Olink, KWF, ZonMw, EU

Geen, nevenwerkzaamheden betreffen niet mesothelioom.

 

Advies om adviesraden te stoppen tijdens de richtlijnontwikkeling.

Koopman

* Bestuurslid bij Asbestslachtoffer Vereniging Nederland (AVN).
* Lotgenotencontact bbij AVN. Dit houdt onder andere in dat wij spreekuren houden in 2 ziekenhuizen (Erasmus En Antoni ziekenhuis)

Geen

Ik heb alleen belang bij een duidelijke richtlijn als mede bestuurslid van het AVN

Geen

Klomp

Chirurg, NKI - AVL

Raad van Toezicht IJsselland Ziekenhuis

Peer review – onbetaald

 

Vertrouwenspersoon – onbetaald

 

Docent AVL academie – onbetaald

 

Docent CASH – onbetaald

 

Geen persoonlijke inkomsten, contracten via Technology Transfer NKI-AVL

 

(patent (ongerelateerd aan mesothelioom) WO2010116003), dus: Geen

 

Educational grants, consultancy, speaker fees via Pfizer, Roche, Medtronic uitsluitend contracten via Technology Transfer NKI-AVL

Geen, patent wordt niet in de richtlijn aangehaald en/of benoemd

Maat

Cardiothoracaal chirurg Erasmus MC Rotterdam, full time dienstverband

Onbetaald:
* docent aan de zorgacademie ErasmusMC voor OK en anesthesie assistenten hart- en longchirurgie (vergoeding wordt uitbetaald via Zorgacademie)
* bijdrage landelijke onderwijs dagen AIO's cardiothoracale chirurgie
* lid werkgroep longchirurgie NVT
* lid wetenschappelijke cie DLCA-S van DICA (presentatievergoeding)
* lid ROTS (Rotterdamse Onoclogische Thoracale Studiegroep)
* lid data safety monitoring board RETHO studie (reirradiation for recurrent lung cancer in the thorax
* docent Erasmus Anatomy Research project (EARP)
* docent VECTOR: avondonderwijs cardiothoracale chirurgie medisch studenten Erasmus Universiteit
* beoordelen abstracts annual ESTS en EACTS meetings (Eur Society Thoracic Surgery en Eur Assoc Cardio Thoracic Surgery)
* lid EORTC lung group
* docent training Mobiel Medisch Team

“Geen”

 

Betaald:

* voordrachten tijdens diverse ROTS review symposia

* organisator landelijke cursussen voor VATS segmentectomie en VATS lobectomie (inkomsten gaan naar onze afdeling)

* lessen aan de Amstel Academie voor de landelijke opleiding OK en anesthesie assistenten van de cardio-thoracale chirurgische centra

* reviewer voor wetenschappelijke aanvragen van de DLCA-S werkgroep

* incidenteel uitvoeren van expertises bij medische aansprakelijkheid zaken"

Geen

Cornelissen

Longarts Erasmus MC

Geen

"* Speakers fee Roche, Pfizer, BMS

* Advisory board Roche, MSD, Boehringer

";

subinvestigator:
BMS (checkmate 743)

NVALT (NVALT 5 en 19)

Boehringer (Lume meso studie)

Novocure (stellar studie)

Astra (determine studie)

Verastem (command studie)

Bayer (anetumab ravitansine versus vinorelbine)

Restrictie:

Wordt geen trekker van modules ten aanzien van immunotherapie (nivolumab +ipilimab)

Burgers

Longarts Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis

* Voorzitter SAGA, onbetaald
* Voorzitter IK-longgroep, regio Amsterdam. Tot 2017 onbetaald
* Board member van de iMig, The International Mesothelioma Interest Group, onbetaald
* Medische vraagbaak bij de patiëntenvereniging voor Asbestslachtoffers, onbetaald

Lid van een Independent Data Monitoring Committee bij een studie van Hoffmann-La Roche Ltd. Het AVL krijgt hiervoor een financiële tegemoetkoming. Lidmaatschap van een adviesraad van Astra Zeneca en Boehringer Ingelheim. Beide voor het laatst in 2017. Het AVL kreeg hiervoor een financiële tegemoetkoming. Geen van deze taken betreft/betrof de ziekte mesothelioom;

Mijn studie 'Lenvatinib and pembrolizumab in malignant pleural mesothelioma: a singel arm phase II trial'. Wordt gefinancierd door Merck & Co met een unrestricted grant. Mijn studie 'Switch maintenance gemcitabine after first line platinum pemetrexed therapy': a randomised phase II study wordt gefinancierd door het KWF.

 

Geeft aan dat er ‘actieve’ conflicten zijn met Roche (IDMC) en die met MSD (sponsoring investigator initiated studie)

Restrictie; uitsluiten bij besluitvorming over lenvatinib and pembrolizumab.

Hiddinga
(vice-voorzitter)

Longarts UMCG Groningen

NVALT, lid sectie asbest gerelateerde aandoeningen, onbetaald; lid sectie Oncologie, onbetaald; lid sectie Endoscopie, onbetaald.

Geen

Geen

Von der Tűssen

Patholoog, Erasmus MC

Geen

Geen

 

Geeft aan bezig te zijn met mesothelioom gerelateerde aanvraag bij BMS, maar is nog niet toegekend.

Geen

Bartels-Rutten

Radioloog, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis

Geen

Geen

Geen

Boschman

Tot oktober 2020

(senior) adviseur kennisinstituut

 

Managing Editor/Researcher Cochrane Work, Amsterdam UMC

Geen

Financiering Health research (NIHR, UK): Projectleider updaten van Cochrane review over stress-interventies voor werknemers in de gezondheidszorg

 

Hofstede

Vanaf oktober 2020

(senior) adviseur kennisinstituut

Geen

Geen

Geen

Maas

Adviseur kennisinstituut

Onderzoeker in opleiding VU Medisch Centrum 1-4-2009 tot 1-9-2017, vanaf 1-10-2013 onbetaald;

Dienstverband National Cardiovascular Data Registry 1 januari 2014 tot en met 31 augustus 2019;

Dienstverband Nederlandse Hart Registratie 1 september 2018 tot en met 31 juli 2019

Geen, onderzoek inmiddels volledig afgerond, financiering van PhD onderzoek of de sponsors van het proefschrift hebben geen enkele invloed op de huidige werkzaamheden.

Geen actie nodig.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het opnemen van afgevaardigden namens Asbestslachtoffers Vereniging Nederland (die tevens een enquête onder leden hebben uitgestuurd waarvan een verslag is opgenomen in de bijlagen) in de werkgroep. Daarnaast zijn de Asbestslachtoffers Vereniging Nederland en de Patiëntenfederatie Nederland uitgenodigd voor het deelnemen aan de schriftelijke knelpuntenanalyse. De resultaten hiervan zijn besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Asbestslachtoffers Vereniging Nederland en de Patiëntenfederatie Nederland. De eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz. Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst.

 

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

 

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Module [Erfelijkheid]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Diagnostiek - pathologie]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Diagnostiek – beeldvormende technieken]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Systemische behandeling - immuuntherapie]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Systemische behandeling - gemcitabine]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Systemische behandeling - onderhoudsbelandeling]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Systemische behandeling – startpunt van de behandeling]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Chirurgie - peritoneaal]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Chirurgie - pleuraal]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Palliatie - chirurgie]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Palliatie – adjuvante radiotherapie]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Palliatie – radiotherapie symptoomreductie]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Informatieverstrekking aan de patiënt]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Module [Organisatie van zorg]

geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met een mesothelioom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende partijen via een vragenlijst. Een verslag hiervan is opgenomen in de bijlagen.

 

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog
  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk
  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag
  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag
  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

 

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Systemische behandeling - Onderhoudsbehandeling