In deze module wordt behandeling met systemische therapie voor patiënten met lichen planus (LP) besproken. In deze module wordt uitgezocht wat de effectiviteit en risico’s/ongunstige effecten zijn van systemische therapie bij LP.

Acitretine

Acitretine behoort tot de groep van retinoïden en is een synthetisch derivaat van vitamine A (retinol). Retinoïden binden zich met verschillende affiniteit aan 2 typen retinoidreceptoren, de retinoinezuurreceptoren (RAR’s) en de retinoid-X-receptoren (RXR’s), en hun subtypen: alfa, bèta en gamma. De retinoidreceptoren bevinden zich uitsluitend in de celkern. Na activering fungeren deze receptoren als transcriptiefactoren die de genexpressie reguleren. Het effect is zowel inductie van de celdifferentiatie als remming van de proliferatie. Hierdoor wordt het werkingsmechanisme bij de verschillende indicaties grotendeels verklaard. Het is niet bekend welke van de doelwitgenen die worden gereguleerd door retinoïden, zijn betrokken bij het remmen van tumorvorming. Acitretine is geregistreerd voor de behandeling van lichen ruber planus. Bij voorschrijven van acitretine is intensieve controle door middel van laboratoriumonderzoek noodzakelijk. Zie voor een monitoringsschema bijlage 13. Patiënten die worden behandeld met acitretine mogen geen bloeddonor zijn gedurende de behandeling en tot 3 jaar na staken hiervan in verband met de teratogeniteit van acitretine en etretinaat.

Zwangerschap

Acitretine is gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap. Het is teratogeen en kan worden omgezet in het eveneens teratogene etretinaat. Er bestaat een hoog risico op spontane abortus en op ernstige aangeboren afwijkingen bij het kind, waaronder craniofaciale en cardiovasculaire afwijkingen en afwijkingen van het centraal zenuwstelsel, het skelet en de thymus. Voor acitretine is een zwangerschapspreventieprogramma (ZPP) van kracht. Zwangerschap dient te worden uitgesloten met een zwangerschapstest en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient adequate anticonceptie te worden toegepast vanaf ten minste 1 maand voor aanvang van de behandeling, tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 jaar na staken ervan (vanwege de lange halfwaardetijd van etretinaat). Bij voorkeur vinden zwangerschapstest, het voorschrijven en het afleveren op dezelfde dag plaats. Raadpleeg voor meer informatie over anticonceptiemethoden, vervolgconsulten en voorlichtingsmateriaal het Farmacotherapeutisch Kompas.

Methotrexaat

Methotrexaat (MTX) is een antimetaboliet. Het wordt via actief transport door de ‘reduced folate carrier’ (RFC) transporter opgenomen in de cel en daar gepolyglutamyleerd tot farmacologisch actieve tetra- en pentaglutamaatvormen. De polyglutamaatvormen binden aan dihydrofolaatreductase (DHFR), het enzym dat dihydrofoliumzuur omzet in tetrahydrofoliumzuur. Dit remt indirect het enzym thymidylaatsynthetase (TS), waardoor de DNA-synthese wordt verstoord.

Methotrexaat heeft een geregistreerde (dermatologische) indicatie voor ernstige, therapieresistente psoriasis en artritis psoriatica. Het wordt off-label toegepast bij ernstig constitutioneel eczeem in de tweedelijnszorg bij volwassenen en kinderen > 2 jaar na falen van intensieve lokale therapie of indien afbouwen van (zeer) sterk werkende dermatocorticosteroïden niet lukt. Het exacte werkingsmechanisme bij de verschillende indicaties, is niet opgehelderd. Mogelijk is de werking een gevolg van anti-inflammatoir of immunosuppressief effect. De dosering methotrexaat is eenmaal per week!

Bij voorschrijven van methotrexaat is controle door middel van laboratoriumonderzoek noodzakelijk. Zie voor een monitoringsschema bijlage 13. Methotrexaat is niet geregistreerd voor lichen planus.

De werkgroep adviseert om methotrexaat met 15mg per week te starten gedurende 3 maanden. Pas na deze periode zo nodig de dosering op geleidde van bijwerkingen en effect aan. Dit advies is gebaseerd op EDF-richtlijn en expert opinion.

Hydroxychloroquine

Hydroxychloroquine is geregistreerd voor de dermatologische indicaties fotodermatosen, discoide lupus erythematodes en systemische lupus erythematodes (SLE).

Hydroxychloroquine is een 4-aminochinolonderivaat en heeft een gelijkende molecuulstructuur als chloroquine. Aan chloroquine werd een hydroxyethylgroep toegevoegd om de toxiciteit te reduceren. Over het exacte werkingsmechanisme van hydroxychloroquine bij de diverse indicaties is weinig bekend.

Hydroxychloroquine is cumulatief in zijn werking en heeft enige weken nodig om zijn therapeutisch effect te bereiken bij reumatische aandoeningen, terwijl milde bijwerkingen relatief vroeg kunnen optreden. De fabrikant adviseert voor reumatische aandoeningen de behandeling te staken als er na 6 maanden geen verbetering is opgetreden. Hydroxychloroquine is niet geregistreerd voor de behandeling van lichen planus. Oogheelkundig onderzoek is geïndiceerd voorafgaand aan de behandeling en daarna periodiek. Retinatoxiciteit is dosisafhankelijk; bij dosering <5,0 mg/kg/dag is er weinig kans op. In verband met kans op beenmergdepressie dient het bloedbeeld regelmatig gecontroleerd te worden. Controleer bij langdurige behandeling periodiek de skeletspierfunctie en peesreflexen.

De werkgroep adviseert de volgende dosering van hydroxychloroquine: 200-400 mg per dag. Dit advies is gebaseerd op EDF-richtlijn en expert opinion.

Mycofenolzuur en Mycofenolaatmofetil

Mycofenolzuur remt de proliferatie van B- en T-lymfocyten. Het blokkeert de ‘de novo’-synthese van guanosinenucleotide door reversibele remming van inosinemonofosfaatdehydrogenase. Een orale dosis van 1 g mycofenolaatmofetil (Cellcept®) komt ongeveer overeen met 720 mg mycofenolzuur (Myfortic®), uitgedrukt in gehalte mycofenolzuur. Mycofenolaatmofetil en mycofenolzuur verschillen in farmacokinetiek en kunnen daarom niet zomaar worden verwisseld. Na orale toediening wordt mycofenolaatmofetil snel en vrijwel volledig geabsorbeerd en presystemisch gehydrolyseerd tot de actieve metaboliet mycofenolzuur. Intraveneus toegediend mycofenolaatmofetil wordt snel en volledig gemetaboliseerd tot mycofenolzuur.

Bij voorschrijven van mycofenolzuur of mycofenolaatmofetil is controle door middel van laboratoriumonderzoek noodzakelijk. Zie voor een monitoringsschema bijlage 13. Blootstelling aan zonlicht moet worden beperkt en blootstelling aan UV-licht moet worden vermeden vanwege een verhoogd risico op lymfomen of andere maligniteiten, vooral van de huid. Gebruik van zonnebrandcrème wordt aanbevolen.

Mycofenolzuur wordt experimenteel toegepast bij verschillende aandoeningen, waaronder reumatoide artritis, systemische lupus erythematodes, pemphigus vulgaris en myasthenia gravis.

Mycofenolzuur c.q. mycofenolaatmofetil is niet geregistreerd voor lichen planus.

Corticosteroïden - glucocorticosteroïden

Corticosteroïden zijn steroïden die door de bijnierschors worden geproduceerd en de synthetische afgeleiden daarvan. De corticosteroïden worden onderverdeeld in corticosteroïden met een overwegend glucocorticoïde werking en met een overwegend mineralocorticoïde werking. De glucocorticoïde werking berust hoofdzakelijk op de regulering van het koolhydraatmetabolisme, de mineralocorticoïde werking vooral op de regulering van de elektrolytenbalans. Hydrocortison en cortison hebben zowel een glucocorticoïde als een mineralocorticoïde werking. Lichaamseigen corticosteroïden zijn hydrocortison en cortison en aldosteron.

Het werkingsmechanisme van corticosteroïden berust op diverse mechanismen. Corticosteroïden binden intracellulair aan de corticosteroïdreceptor, waarna dit complex de celkern binnendringt. Dit complex beïnvloedt de vorming van mRNA, dat voor bepaalde eiwitten codeert. Hierdoor wordt de synthese van diverse eiwitten verhoogd. De ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen verlopen via dit mechanisme. Als gevolg van dit mechanisme duurt het enkele uren voordat deze werking van corticosteroïden intreedt. Verder hebben corticosteroïden een specifiek effect op membraangebonden glucocorticosteroidreceptoren. Dit effect treedt op bij doseringen waarbij de intracellulaire receptoren verzadigd zijn, in elk geval vanaf 30 mg prednison per dag en mogelijk reeds bij doseringen vanaf 7,5 mg prednison per dag. De werking via dit mechanisme treedt snel in, na intraveneuze toediening binnen enkele seconden tot minuten.

Glucocorticoïden hebben een zeer breed werkingsspectrum, analoog aan het endogene cortisol. Ze worden in hogere doseringen gebruikt vanwege hun ontstekingsremmende en immunosuppressieve werking. Het effect van glucocorticosteroïden daarbij is onderdrukking van ontstekingsreacties van verschillende oorsprong, zoals trauma, allergie, auto-immuunziekte en regulering van de koolhydraat-, eiwit- en vetstofwisseling.

Bij verscheidene huidaandoeningen worden systemisch toegepast: betamethason, dexamethason, methylprednisolon, prednisolon, prednison en triamcinolonacetonide. Betamethason is geregistreerd voor lichen planus. Zie voor de mogelijke bijwerkingen en voorzorgsmaatregelen (zoals indicatie voor het gebruik van osteoporose profylaxe) het Farmacotherapeutisch kompas. Dit geldt voor zowel corticosteroïden per os als intramusculair.

Ciclosporine

Ciclosporine is een calcineurineremmer. Het mechanisme is gebaseerd op de remming van fosfatase calcineurine in T-cellen. Hierdoor daalt de productie en afgifte van interleukine 2 en wordt de T-cel activatie geremd. In de dermatologie heeft ciclosporine (alleen de orale toediening) een geregistreerde toepassing bij psoriasis en constitutioneel eczeem (beide indicaties zijn bij kinderen niet geregistreerd, NKFK). Cutane toepassing (20 mg/g) in een lipogel lijkt effectief bij matig ernstige plaque psoriasis, toepassing in een crème niet.

Systemische toepassing (p.o. en parenterale toediening) van ciclosporine is niet geregistreerd voor lichen planus. Het wordt vooral gemetaboliseerd door CYP3A4 door hydroxylering en demethylering tot ong. 15 inactieve metabolieten. Bij voorschrijven van ciclosporine is controle door middel van laboratoriumonderzoek noodzakelijk. Zie voor een monitoringsschema bijlage 13. Ruime ervaring met ciclosporine tijdens de zwangerschap wijst niet op een toename van aangeboren afwijkingen (zwangerschapscategorie C, Australische classificatie, d.w.z. geneesmiddelen waarvan bekend is of waarvan op basis van hun farmacologische effecten wordt aangenomen, dat zij schadelijke effecten veroorzaken bij de foetus of neonaat zonder misvormingen te veroorzaken).

Ciclosporine wordt als potentieel carcinogeen beschouwd; na langdurig gebruik neemt het risico op lymfomen en huidkanker toe. Het ontstaan van maligniteiten (met name van de huid) is gemeld; regelmatige inspectie en histologisch onderzoek van verdachte laesies wordt aanbevolen.

Acitretine

Aciretine 30mg/dag versus placebo

Methotrexaat

Methotrexaat versus triamcinolonacetonide mondpasta 0,1%

Hydroxychloroquine

Hydroxychloroquine versus griseofulvine

Mycofenolaatmofetil

Mycofenolaatmofetil versus clobetasol 0,05% lotion

Corticosteroïden

Prednison versus clobetasol zalf 0.05%

Prednisolon 0,3mg/kg versus NB-UVB

Prednison versus Enoxaparine

Sulfasalazine

Sulfasalazine versus placebo

Dapsone

Dapsone versus lokale retinoïden

Dapsone versus triamcinolonacetonie mondpasta 0,1%

Dapsone versus tacrolimus 0,1% lokaal

Acitretine

Acitretine 30mg/dag versus placebo

Lauerberg et al. voerden een RCT uit in Denemarken waarin zij acitretine met een placebo vergeleken als behandeling bij patiënten met lichen planus. Zij randomiseerden 65 patiënten met lichen planus, met of zonder betrokkenheid van slijmvliezen. Tweeëndertig patiënten gebruikten 30mg acitretine per dag, verdeeld over 3 doses, gedurende 8 weken. In de controlegroep gebruikten 33 patiënten een placebo, identiek in uiterlijk aan acitretine, volgens eenzelfde schema. Zowel patiënt als onderzoeker waren geblindeerd. Na 8 weken volgde een tweede fase en werden patiënten in beide groepen behandeld met 20-50gr acitretine per dag gedurende 8 weken. De resultaten van de tweede fase zijn niet relevant voor onze uitgansvraag en zullen hier niet besproken worden. Patiënten werden gedurende de studie vervolgd waarbij zij elke 4 weken werden geëvalueerd.

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

Na de eerste 8 weken werd de ernst van de ziekte door de onderzoeker bepaald op basis van de mate van pruritus, erytheem en papulosis. De ziekte werd gescoord als volgt: toename van de ziekte, geen verandering, milde verbetering, duidelijke verbetering of remissie. Na acht weken lieten in de acitretinegroep 4,98 keer zoveel patiënten duidelijke verbetering of remissie zien in vergelijking met de placebogroep (95% BI: 1,92 tot 12,94), namelijk 64% versus 13%.

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht.

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

De studie rapporteerde het aantal patiënten dat een specifieke bijwerking had. In totaal werden er 121 bijwerkingen gerapporteerd in de acitretine groep, waarbij de meest gerapporteerde bijwerking droge lippen waren (84% van de patiënten), een droge mond (66%) en een droge neus (60%). Verder werden droge ogen (31%), droge huid (53%), vervelling van de hand- en voetzolen (44%), vervelling van de rest van het lichaam (19%), haaruitval (16%) en breekbare nagels (3%) gerapporteerd. In de placebogroep werden 46 bijwerkingen gerapporteerd waarbij de meeste voorkomende eveneens droge lippen (33% van de patiënten), een droge mond (27%) en een droge neus (30%) waren. Verder werden ook hier droge ogen (12%), droge huid (21%), vervelling van de hand- en voetzolen (9%), vervelling van de rest van het lichaam (1%) en breekbare nagels (3%) gerapporteerd.

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht.

Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet onderzocht.

Duur van remissie

Dit werd niet onderzocht.

Bewijskracht

De bewijskracht van de literatuur begon voor alle uitkomstmaten op hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit een RCT. Voor alle uitkomstmaten is de bewijskracht met een niveau verlaagd aangezien er een beperking was in de opzet van de studie. Het was onduidelijk of de gebruikte randomisatiemethode valide was. Daarnaast is afgewaardeerd met een niveau voor onnauwkeurigheid. De uitkomsten zijn gebaseerd op een vrij kleine onderzoekspopulatie. Tevens is afgewaardeerd wegens indirectheid aangezien de follow-up duur te kort was.

Methotrexaat

Methotrexaat versus triamcinolonacetonide mondpasta 0,1%

Chauhan et al. voerden een prospectieve vergelijkende studie uit in India waarin zij methotrexaat per os vergeleken met triamcinolonacetonide mondpasta bij patiënten met matige tot ernstige orale lichen planus. Vijfenveertig patiënten werden verdeeld over drie groepen. Vijftien patiënten werden behandeld met 0,3mg/kg methotrexaat per week tot remissie bereikt werd waarna de dosering werd afgebouwd met 5 mg per week. De maximale behandelduur was 16 weken. In de triamcinolongroep gebruikten 15 patiënten triamcinolonacetonide 0,1% mondpasta driemaal daags tot remissie bereikt werd waarna de dosering werd afgebouwd in vier weken. De maximale behandelduur was ook in deze groep 16 weken. Vijftien patiënten werden in een derde groep ingedeeld en kregen een combinatie van beide behandelingen. De resultaten van deze laatste groep zullen niet worden besproken.

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

De ernst van de ziekte werd bepaald aan de hand van de clinical severity score (CSS) zoals gebruikt in de studie van Malhotra et al. Deze score wordt berekend op basis van de locatie en oppervlakte van de laesies. Bij start van de studie verschilde deze score niet significant tussen de groepen. De score was 5,00±1,8 in de triamcinolongroep en 4,86±1,66 in de methotrexaatgroep. De verandering in CSS na 16 weken behandelen verschilde niet significant tussen beide groepen. In de triamcinolongroep was de CSS na 16 weken afgenomen met gemiddeld 51,21%±33,85 vergeleken met 53,31%±20,94 in de methotrexaat groep.

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

Patiënten scoorden de ernst van hun symptomen met een VAS-score op een schaal van 0 tot 10. De verandering in VAS-score na 16 weken verschilde niet tussen beide groepen. De score was met gemiddeld 51,28%±24,69 verminderd in de triamcinolongroep vergeleken met 65,31%±26,52 in de methotrexaatgroep.

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

Dit werd niet onderzocht.

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht.

Verandering in kwaliteit van leven

De verandering in kwaliteit van leven werd bepaald met behulp van het quality of life impairment questionnaire (QLIQ). De verandering van QLIQ score verschilde na 16 weken niet significant tussen beide groepen. In de triamcinolongroep was de QLIQ score met 64,40%±28,00 verbeterd vergeleken met 80,26%±22,54 in de methotrexaatgroep.

Duur van remissie

Dit werd niet onderzocht.

Bewijskracht

De bewijskracht van de literatuur begon laag omdat de resultaten afkomstig zijn uit een niet-gerandomiseerde studie. Daarnaast is de bewijskracht twee niveaus verlaagd omdat het blinderen niet mogelijk was en omdat de uitkomsten zijn gebaseerd op een kleine onderzoekspopulatie.

Overige studies

Methotrexaat versus betamethason

Hazra et al. vergelijken in hun studie systemische behandeling met betamethason met methotrexaat bij patiënten met orale lichen planus en beschrijven de bijwerkingen die in beide groepen gerapporteerd worden. Drieëntwintig patiënten werden behandeld met 10mg methotrexaat per dag, één dag per week gedurende 12 weken. In de betamethasongroep gebruikten 21 patiënten 5mg betamethason per dag, twee opeenvolgende dagen per week, gedurende 12 weken.

Patiënten werden tijdens de behandeling vervolgd en werden geëvalueerd na 2, 6 en 12 weken. In de methotrexaatgroep werden in totaal 42 bijwerkingen gerapporteerd vergeleken met 82 in de betamethasongroep. Bijwerkingen die statistisch significant vaker in de betamethasongroep voorkwamen dan in de methotrexaatgroep waren; anemie (bij 14,2% van de patiënten in de betamethasongroep versus 0% in de methotrexaatgroep), oedeem (57,1% versus 0%), dyspepsie (71,4% versus 47,8%), acne (47,6% versus 0%), moonface (38,1% versus 0%), striae (38,1% versus 0%), en een menstruatiestoornis (71,4% versus 0%). Er waren geen bijwerkingen die frequenter voorkwamen in de methotrexaatgroep.

Methotrexaat bij vulvaire lichen planus

Cline et al. beschrijven de behandeling van (histologisch bevestigde) vulvaire lichen planus met methotrexaat. Zevenentwintig patiënten met erosieve vulvaire lichen planus, waarvan 19 patiënten ook orale laesies hadden, werden met methotrexaat behandeld gedurende 1-56 maanden (gemiddeld 15,6 maanden gemiddeld). Alle patiënten gebruikten naast methotrexaat een lokale behandeling, de meerderheid (78%) gebruikte clobetasol. Bij 19 patiënten (70%) werd klinische verbetering gezien, bij 14 patiënten (52%) na de eerste maand. Bijwerkingen werden door 11 patiënten (41%) gerapporteerd, de meest voorkomende bijwerkingen waren moeheid en gastro-intestinale klachten. Bij vijf patiënten (19%) werd de behandeling gestopt omdat complete remissie was opgetreden. Bij acht patiënten (30%) werd de behandeling gestopt wegens bijwerkingen, vier patiënten (15%) konden niet vervolgd worden en twee patiënten (7%) stapten over op behandeling met mycofenolaatmofetil.

Hydroxychloroquine

Hydroxychloroquine versus griseofulvine

Er is één RCT geïncludeerd die de effectiviteit van hydroxychloroquine beschrijft bij patiënten met cutane lichen planus met of zonder (eventuele) betrokkenheid van het mondslijmvlies. Bhuiyan et al. vergeleken hydroxychloroquine met griseofulvine bij patiënten met lichen planus in Pakistan. Tachtig patiënten werden gerandomiseerd en twee gelijke groepen. Veertig patiënten werden behandeld met 400 mg hydroxychloroquine per dag. In de andere groep werden 40 patiënten behandeld met 500 mg griseofulvine per dag. Alle patiënten werden 6 maanden behandeld.

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

De verandering in de ernst van de ziekte werd door behandelaars bepaald met behulp van het percentage geheelde laesies. Een verbetering van 100% werd gescoord als complete remissie, een verbetering van 50-90% als gemiddelde verbetering en minder dan 50% als geen respons. In de hydroxychloroquinegroep liet na 6 maanden 17,5% complete remissie zien, 52,5% gemiddelde verbetering en 30,3% geen verbetering. Bij patiënten in de griseofulvinegroep liet na 6 maanden 5% complete remissie zien, 37,5% gemiddelde verbetering en 57,5% geen verbetering.

In de hydroxychloroquinegroep hadden significant meer patiënten na 6 maanden een matige verbetering of remissie, namelijk 70% versus 42,5% in de griseofulvinegroep (RR: 1,65; BI: 1,09-2,49).

Als er alleen naar patiënten met orale LP werd gekeken bereikte in de hydroxychloroquinegroep (n=10) 100% matige verbetering of remissie en in de griseofulvine groep (n=6) was dit 66,67%.

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

Dit werd niet onderzocht.

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht.

Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet onderzocht.

Duur van remissie

Dit werd niet onderzocht.

Bewijskracht

De bewijskracht van de literatuur begon voor hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit een RCT. De bewijskracht is met twee niveaus verlaagd aangezien er beperkingen waren in de studieopzet. De gebruikte randomisatiemethode werd niet genoemd en is niet duidelijk of patiënten en/of onderzoeker geblindeerd waren. Daarnaast is afgewaardeerd met een niveau voor onnauwkeurigheid omdat de uitkomsten zijn gebaseerd op een kleine onderzoekspopulatie.

Overige studies

Yeshurun et al. beschrijven de behandeling van 21 OLP patiënten met hydroxychloroquine.

Patiënten werden behandeld met 400mg hydroxychloroquine sulfaat per dag gedurende 1 tot 36 maanden. Zeventien van de 21 patiënten werden langer dan 6 maanden behandeld. Bij vijf patiënten (24%) trad binnen vier maanden complete remissie op. Twaalf patiënten (57%) lieten redelijke verbetering zien en bij drie patiënten (14%) trad er geen verbetering op. Bij één patiënt werd de behandeling na één maand gestaakt wegens een stijging van het creatinine en bij één patiënt werd de behandeling na acht maanden gestaakt wegens visusstoornissen.

Mycofenolaatmofetil

Mycofenolaatmofetil versus clobetasol 0,05% lotion

Lajevardi et al. voerden een RCT uit in Italië waarin zij behandeling met mycofenolaatmofetil en behandeling met clobetasol lotion 0,05% vergeleken bij 51 patiënten met lichen planopilaris (LPP). De 25 patiënten in de mycofenolaatmofetilgroep werden behandeld met 2 gram mycofenolaatmofetil per dag, verdeeld over 2 doses gedurende 6 maanden. In de clobetasolgroep gebruikten 26 patiënten clobetasol 0,05% lotion éénmaal daags gedurende 6 maanden. Patiënten werden gedurende behandeling vervolgd waarbij controles elke 2 maanden plaatsvonden.

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars en patiënten

Voor het bepalen van de effectiviteit werd de gemiddelde afname in de lichen planopilaris activity index (LPPAI) gebruikt. Voor het berekenen van deze score worden zowel patiëntgerapporteerde klachten als klinische symptomen gebruikt.

Na 6 maanden was de score in de mycofenolaatmofetilgroep met gemiddeld 39,0%±14,1 afgenomen. In de clobetasolgroep was dit 54,5%±26,3. Dit verschil was niet significant (p>0,05).

De auteurs beschreven ook het aantal patiënten met een complete (>85% vermindering van LPPAI) en gedeeltelijke verbetering (25-85%). Na 6 maanden was er geen significant verschil tussen het aantal patiënten met een partiële of complete verbetering in beide groepen. In de myconfenolaatmofetil lieten 22 van de 25 patiënten een partiële of complete verbetering zien in vergelijking met 21 van de 26 in de clobetasolgroep (RR: 1,09; 95% BI: 0,86 tot 1,38).

Aantal gerapporteerde bijwerkingen gedurende de studie

In beide groepen werden elke twee maanden het aantal opgetreden bijwerkingen beschreven. In de mycofenolaatmofetil werden gedurende de studie 17 bijwerkingen gerapporteerd, waaronder (lichte) verhoging van de leverenzymen, verhoging van het creatinine gehalte en een trombocytopenie. In de clobetasolgroep werden in totaal zes bijwerkingen beschreven, waaronder pruritus, acne en het ontstaan van nieuwe laesies. De auteurs beschrijven in het artikel de genomen vervolgstappen bij elke bijwerking. Het risico op bijwerkingen was hoger in de mycofenolaatmofetilgroep dan in de clobetasolgroep (RR: 2,95; 95% BI: 1,39 tot 6,25).

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Patiënten konden aangeven hoe tevreden zij over de behandeling waren door te kiezen uit één van de volgende opties: niet, een beetje, gemiddeld, zeer, of compleet tevreden.

Na 6 maanden zat er geen verschil in het aantal patiënten dat aangaf zeer of compleet tevreden te zijn. In de mycofenolaatmofetilgroep was dit 64% vergeleken met 61,5% in de clobetasolgroep (RR: 1,04; 95% BI: 0,68 tot 1,59).

Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet onderzocht.

Duur van remissie

Dit werd niet onderzocht.

Bewijskracht

De bewijskracht van de literatuur begon voor alle uitkomstmaten op hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit een RCT. Voor alle uitkomstmaten is de bewijskracht met een niveau verlaagd gezien de beperking in onderzoeksopzet. Patiënten waren niet geblindeerd en hoewel onderzoekers dit wel waren, zijn alle uitkomstmaten subjectief (bij het berekenen van de LPPAI worden patiënt gerapporteerde symptomen gebruikt). Daarnaast is afgewaardeerd met een niveau voor onnauwkeurigheid. De uitkomsten zijn gebaseerd op een kleine onderzoekspopulatie van slechts 51 patiënten. Ook is voor de eerste uitkomstmaat afgewaardeerd voor indirectheid aangezien voor het bepalen van de ernst van de ziekte door behandelaars een score is gebruikt die ook patiënt gerapporteerde uitkomsten meenam.

Corticosteroïden

Er zijn drie RCT’s geïncludeerd die de effectiviteit van systemische corticosteroïden beschreven bij patiënten met lichen planus. [Carbone 2003, Iraji 2011, Iraji 2003]. Omdat de corticosteroïden in elke studie met een andere behandeling werden vergeleken was het niet mogelijk om een meta-analyse uit te voeren.

Prednison in combinatie met clobetasol zalf 0,05% versus clobetasol zalf 0,05%

In de studie van Carbone et al. werd prednison vergeleken met clobetasol 0,05% zalf in adhesief vehiculum waaraan een lokaal antimycoticum werd toegevoegd als behandeling bij patiënten met orale lichen planus in Italië. De studie was quasi-gerandomiseerd, waarbij twee groepen werden gecreëerd die vergelijkbaar waren qua man/vrouw verdeling en gemiddelde leeftijd. De 22 patiënten in de prednisongroep werden behandeld met 50mg prednison per dag, gedurende maximaal 60 dagen. Wanneer 50% verbetering was opgetreden werd de behandeling in 3 weken afgebouwd. Daarnaast gebruikten patiënten clobetasol 0,05% zalf tweemaal daags. Na een niet nader gespecificeerde periode werd dit verlaagd naar eenmaal daags en na 6 maanden werd deze lokale behandeling beëindigd. In de vergelijkende groep gebruikten 23 patiënten alleen lokale behandeling, op dezelfde wijze als hiervoor is beschreven. Patiënten werden tijdens de behandeling vervolgd, daarna volgde een follow-up periode van maximaal 3 jaar.

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

Carbone et al. gebruikten de Thongprasom sign score om de ernst van de laesies te bepalen, op een schaal van 0-5. De gemiddelde score nam in beide groepen significant af, namelijk in de prednisongroep van 4,68±0,5 naar 2,91±0,3 en in de clobetasolgroep van 4,91±0,29 naar 3,0±0. De mate van verbetering tussen beide groepen was niet verschillend.

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

Patiënten scoorden hun klachten op een schaal van 0 tot 3. In beide groepen was de pijn na 6 maanden significant afgenomen. In de prednisongroep daalde het gemiddelde van 2,5±1,3 naar 0,41±0,6 en in de clobetasolgroep van 2,2±1,2 naar 0,8±0,9. Het verschil tussen beide groepen was niet significant.

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

Carbone et al. beschrijven in hun studie uitsluitend het aantal patiënten met systemische bijwerkingen. In de prednisongroep hadden in totaal 7 van de 22 patiënten (31,8%) een systemische bijwerking. Vier patiënten kregen een verhoogde bloeddruk, drie patiënten rapporteerde pijn in de epigastrische regio en twee patiënten gaven aan last te hebben van vochtretentie. In de clobetasolgroep werden geen systemische bijwerkingen gerapporteerd.

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht.

Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet onderzocht.

Duur van remissie

Dit werd niet onderzocht.

Bewijskracht

De bewijskracht van de literatuur begon hoog aangezien gegevens afkomstig waren uit een RCT [Carbone 2003]. Voor alle uitkomstmaten is de bewijskracht met twee niveaus verlaagd gezien de beperking in studieopzet. De randomisatiemethode is niet toegelicht. Ook waren de patiënten, zorgverleners en beoordelaars niet geblindeerd voor de toewijzing van de interventies. Tevens is er afgewaardeerd wegens onnauwkeurigheid. De uitkomsten zijn gebaseerd op een zeer kleine onderzoekspopulatie. Voor de uitkomstmaat bijwerkingen is ook afgewaardeerd voor indirectheid aangezien uitsluitend systemisch bijwerkingen werden gerapporteerd. Daarmee kwam de bewijskracht uit op zeer laag.

Prednisolon versus narrow band (NB) UVB

In de RCT van Iraji et al. werd NB-UVB behandeling vergeleken met systemische behandeling met prednisolon bij 46 patiënten met cutane lichen planus in Iran. Patiënten werden geïncludeerd als minstens 20% van de huid was aangedaan. Patiënten in de NB-UVB groep werden 3 keer per week behandeld gedurende 6 weken. Bij start van de studie werd bij alle 23 patiënten de minimal erythema dose (MED) vastgesteld. Vervolgens werden patiënten behandeld met 70% van de MED, met een maximum dosering van 9J/cm². Patiënten in de prednisolongroep werden gedurende 6 weken behandeld met 0,3mg/kg prednisolon. Patiënten werden na de behandeling niet vervolgd.

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

De mate van verandering in ernst van de ziekte werd na 6 weken vastgesteld op basis van de vermindering van pruritus, elevatie en erytheem van de laesies. Hoe de uiteindelijke score (mate van verbetering) werd vastgesteld wordt niet beschreven. In de NB-UVB groep liet 52,2% een complete verbetering zien, 47,89% een gedeeltelijke verbetering en 0% geen verbetering. In de prednisolongroep was dit respectievelijk 13%, 73,9% en 13%. Het verschil tussen beide groepen was statistisch significant verschillend waarbij de NB-UVB groep een grotere mate van verbetering liet zien (p=0,008).

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

Patiënttevredenheid over de mate van verbetering werd na de behandeling van 6 weken vastgesteld middels een VAS-score van 0 tot 10, waarbij 10 de grootste mate van verbetering aangaf. In de prednisolongroep gaf 8,7% een uitstekende mate van verbetering aan (VAS 9-10) en 34,8% een goede/zeer goede mate van verbetering (VAS 6-7). In de NB-UVB groep scoorde 43,5% uitstekend en 43,8% goed/zeer goed. De mate van verbetering was statistisch significant hoger in de NB-UVB groep (p=0,012).

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

In geen van beide groepen traden significante bijwerkingen op.

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht.

Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet onderzocht.

Duur van remissie

Dit werd niet onderzocht.

Bewijskracht

De bewijskracht van de literatuur begon voor alle uitkomstmaten op hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit een RCT. Voor alle uitkomstmaten is de bewijskracht met twee niveaus verlaagd aangezien er beperkingen waren in de opzet van de studie. De studie was niet geblindeerd en het proces van randomisatie is niet beschreven. Daarnaast is er afgewaardeerd wegens onnauwkeurigheid. De uitkomsten zijn gebaseerd op een zeer kleine onderzoekspopulatie. Tevens is afgewaardeerd wegens indirectheid. De uitkomsten zijn bepaald na 6 weken, wat aanzienlijk korter is dan de termijn die bij het bepalend van de uitkomstmaten is vastgesteld, namelijk 3 tot 6 maanden. Bovendien is het niet duidelijk hoe de mate van verbetering volgens behandelaars precies is vastgesteld.

Prednison versus Enoxaparine

Iraji et al. vergeleken in hun RCT uit 2003 in Iran systemische behandeling met prednison met enoxaparine bij patiënten met gedissemineerde cutane lichen planus. Drieëntwintig patiënten werden gedurende 8 weken behandeld met 0,5mg/kg prednison per dag. In de enoxaparinegroep kregen 25 patiënten eenmaal per week 5mg enoxaparine subcutaan toegediend. Beide behandelingen werden voortgezet tot er remissie optrad, met een maximale behandelduur van 8 weken. Patiënten werden vervolgd gedurende de behandeling. Daarna werden ze teruggezien na 1, 3 en 6 maanden om te controleren of er een recidief was opgetreden.

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

De ernst van de ziekte werd vastgesteld aan de hand van het percentage lichaamsoppervlakte dat was aangedaan. Het percentage aangedaan lichaamsoppervlak was bij start van de studie 31,6%±3,04 in de enoxaparinegroep en 36,1%±3,7 in de prednison groep. Na 8 weken nam dit percentage in beide groepen af. Deze afname was significant groter in de prednisongroep, hier was het aangedane lichaamsoppervlak na 8 weken namelijk 11,3%±5 vergeleken met 19,2%± 4,1 in de enoxaparinegroep (p=0,005).

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

Patiënten scoorden de mate van jeuk aan de hand van een VAS met een score van 0 tot 10. In beide groepen namen de jeukklachten significant af maar deze afname was groter in de prednisongroep in vergelijking met de enoxaparine groep, namelijk met 5,6 punten versus 3,12 (p=0,0004).

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

In beide groepen rapporteerden patiënten bijwerkingen. In de enoxaparinegroep was er 1 patiënt (4%) die last had van jeuk en een nieuwe laesie ontwikkelde op de plaats van injectie. In de prednisongroep hadden 4 patiënten (22%) last van bijwerkingen. Drie patiënten hadden last van duizeligheid en lusteloosheid, één patiënt van misselijkheid één patiënt gaf aan last van flushing te hebben. Het risico op bijwerkingen was 4,35 keer groter in de prednisongroep (95% BI: 0,52 tot 36,11), maar het risico verschilde niet significant tussen beide groepen.

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht.

Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet onderzocht.

Duur van remissie

Dit werd niet onderzocht.

Bewijskracht

De bewijskracht van de literatuur begon voor alle uitkomstmaten op hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit een RCT. Voor alle uitkomstmaten is de bewijskracht met een niveau verlaagd aangezien er meerdere beperkingen waren in de opzet van de studie.

Er was sprake van een mogelijke toewijzingsbias aangezien patiënten gerandomiseerd werden volgens volgorde van verwijzing naar de kliniek. Bovendien was de studie niet geblindeerd. Daarnaast is afgewaardeerd met een niveau voor onnauwkeurigheid. De uitkomsten zijn gebaseerd op een zeer kleine onderzoekspopulatie. Tevens is afgewaardeerd wegens indirectheid. De uitkomsten zijn bepaald na een te korte periode, namelijk 8 weken.

Observationele studies

In hun case series beschrijven Tosti et al. de behandeling van lichen planus van de nagels bij 15 kinderen, allen jonger dan 12 jaar. De diagnose werd histologisch bevestigd.

Tien kinderen hadden LP van de nagelmatrix, twee kinderen vertoonden een beeld van 20-nail dystrofie en bij drie patiënten was er sprake van idiopathische nageldystrofie.

Van de 15 kinderen hadden er twee ook uitingen van orale LP. De tien kinderen met LP van de nagelmatrix werden behandeld met triamcinolonacetonide 0,5-1,0mg/kg intramusculair. Behandeling vond één keer per maand plaats gedurende 3 tot 6 maanden en werd gestaakt zodra de helft van de nagel gezond was. Behandeling was effectief bij alle patiënten. Bij twee kinderen trad er een recidief op, na 2 en 7 jaar, welke goed reageerde op behandeling met systemische corticosteroïden. Bij twee kinderen, beiden behandeld met een hogere dosis triamcinolonacetonide (1mg/kg), traden er bijwerkingen op. Bij één kind ontstond lipatrofie op de injectieplaats en één kind kreeg cushingoïde kenmerken van het gelaat.

Sulfasalazine

Sulfasalazine versus placebo

Omidian et al. voerden een RCT uit in Iran waarin zij sulfasalazine met een placebo vergeleken als behandeling bij patiënten met gegeneraliseerde lichen planus. Drieëntwintig patiënten werden behandeld met 1 gram sulfasalazine per dag waarbij de dosering elke 3 dagen werd opgehoogd met 0,5 gram tot een dosering van 2,5 gram werd bereikt. Patiënten werden zes weken behandeld. Eenentwintig patiënten werden behandeld met een placebo, identiek in uiterlijk aan de sulfasalazine tabletten, volgens eenzelfde schema. Zowel patiënten als onderzoekers waren geblindeerd.

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

De ernst van de ziekte werd door de onderzoekers vastgesteld aan de hand van de uitgebreidheid van de laesies. Patiënten werden ingedeeld in de volgende groepen: geen respons, milde respons (<50% verbetering), gemiddelde respons (50 tot 80% verbetering) en uitstekende respons (>80% verbetering. Na 6 weken lieten 9,5 keer zoveel patiënten in de sulfasalazinegroep een gemiddelde of uitstekende respons zien in vergelijking met de placebogroep (95% BI: 2,49 tot 36,19), namelijk 82,6% versus 9,6%.

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

Patiënten scoorden de mate van pruritus op een schaal van 1 tot 3, waarbij 1 staat voor geen verbetering, 2 voor matige verbetering en 3 voor complete remissie. Na 6 weken scoorden in de sulfasalazinegroep 9,13 keer zoveel patiënten een 3 vergeleken met de placebogroep (95% BI: 1,27 tot 65,38), namelijk 43,5% versus 4,8%.

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

In de sulfasalazinegroep gaven acht patiënten aan last van bijwerkingen te hebben. Drie patiënten staakten de studie vanwege deze bijwerkingen, twee patiënten hadden last van diarree en buikpijn en een derde patiënt koorts en een milde leukopenie. De andere vijf patiënten met bijwerkingen maakten de studie af, wel met een verlaagde dosering. De bijwerkingen waren huiduitslag (n=1), misselijkheid en buikpijn (n=3) en hoofdpijn (n=1). In de placebogroep werden geen bijwerkingen gerapporteerd. Het relatieve risico op bijwerkingen was 13,85 keer zo groot in de sulfasalazinegroep vergeleken met de placebogroep (95% BI: 0,85 tot 226,89), ook al was dit verschil niet statistisch significant.

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht.

Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet onderzocht.

Duur van remissie

Dit werd niet onderzocht.

Bewijskracht

De bewijskracht van de literatuur begon voor alle uitkomstmaten hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit een RCT. Voor alle uitkomstmaten is de bewijskracht met een niveau verlaagd wegens onnauwkeurigheid. De uitkomsten zijn gebaseerd op een vrij kleine onderzoekspopulatie. Tevens is afgewaardeerd wegens indirectheid aangezien de follow-up duur te kort was.

Dapsone

Dapsone versus triamcinolonacetonide mondpasta 0,1% versus tacrolimus 0,1% versus lokale retinoïden

Singh et al. vergelijken in hun RCT vier verschillende behandelingen bij 40 patiënten met OLP. De patiënten zijn gerandomiseerd over vier behandelingen: 100 mg dapsone per dag, triamcinolonacteonide mondpasta 0,1% tweemaal daags, tacrolimus 0,1% lokaal tweemaal daags of lokale retinoïde tweemaal daags. Alle patiënten werden drie maanden behandeld en evaluatie vond elke 15 dagen plaats.

Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaars

Onderzoekers scoorden de ernst van elke laesie als volgt: 0= geen laesie, 1= witte striae, 2= witte striae en erosie van <1 cm², 3= witte striae en erosie van >1cm², 4= witte striae en ulceratie van <1cm² en 5= witte striae en ulceratie van >1cm². Na 3 maanden was de score in alle groepen significant afgenomen. Het enige significante verschil in afname was tussen dapsone en lokale retinoïden. De score na behandelingen was in de dapsonegroep afgenomen van 2,5± 0,707 naar 0,4± 0,516 en in de retinoïdengroep van 2,6±0,737 naar 1,0±0,0.

Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten

De patiënten gaven de mate van pijn en een branderig gevoel aan op een schaal van 1 tot 4, waarbij 1 staat voor milde symptomen en 4 voor ondragelijke symptomen die altijd aanwezig zijn. Ook deze score was na 3 maanden in alle groepen significant verminderd. Het enige significante verschil was tussen dapsone en lokale retinoïden. De score na behandeling van in de dapsonegroep afgenomen van 3,0±0,47 naar 0,1±0,31en in de retinoïdengroep van 2,9±0,73 naar 0,7±0,48.

Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

Dit werd niet onderzocht.

Behandelingstevredenheid volgens patiënten

Dit werd niet onderzocht.

Verandering in kwaliteit van leven

Dit werd niet onderzocht.

Duur van remissie

Dit werd niet onderzocht.

Bewijskracht

De bewijskracht van de literatuur begon voor hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit een RCT. De bewijskracht is met een niveau verlaagd aangezien er een beperking was in de opzet van de studie. De gebruikte randomisatiemethode werd niet genoemd. Tevens waren patiënten en onderzoekers niet geblindeerd. Daarnaast is afgewaardeerd met een niveau voor onnauwkeurigheid. De uitkomsten zijn gebaseerd op een vrij kleine onderzoekspopulatie.

Ciclosporine

Over het gebruik van ciclosporine systemisch zijn enkel case reports en case series gepubliceerd. Pigatto et al. beschrijven de behandeling met ciclosporine van acht patiënten met uitgebreide lichen planus. Patiënten werden behandeld met 3mg/kg ciclosporine per dag tot de laesies waren genezen met een maximum van vijf weken. Bij zeven van de acht patiënten genazen de laesies na behandeling, de duur varieerde van 10 dagen tot 3 weken. Bij één patiënt was een hogere dosering (5mg/kg) nodig maar moest de behandeling vroegtijdig gestaakt worden wegens een nierfunctiestoornis en hypertensie. Na 6 maanden waren alle patiënten nog steeds in remissie, vier patiënten kregen op dat moment een lokale behandeling.

Laagmoleculairgewicht heparine (LMWH)

Naast de eerder beschreven RCT van Iraji et al. waarin enoxaparine met prednison wordt vergeleken, zijn er enkele case zie de behandeling met LMWH beschrijven. [Akdeniz 2005, Femiano 2006] Akdeniz et al. beschrijven in 24 patiënten met cutane LP. Eenentwintig patiënten met gedissemineerde LP en drie patiënten met hypertrofische LP. Zeven patiënten hadden tevens betrokkenheid van de orale mucosa. Patiënten werden behandeld met 3 mg enoxaparine per week, subcutaan. De behandelduur varieerde van 4 tot 14 weken. Bij 20 patiënten (83%) werd complete remissie van de cutane laesies bereikt. In de groep patiënten waarbij dit niet gebeurde (n=4) zaten de drie patiënten met hypertrofische LP. De follow-up duur van de studie was 12-13 maanden.

Femiano et al. beschrijven 20 patiënten met orale lichen planus waarvan vier patiënten tevens cutane laesies hadden. Patiënten werden behandeld met suldexide oraal, 250 eenheden tweemaal daags gedurende 40 dagen en daarna één maal daags gedurende 40 dagen. Twee patiënten stopten wegens bijwerkingen (duizeligheid, braken, en hot flushes) op dag twee. Alle 18 patiënten lieten verbetering zien. Na één jaar hadden zes van de 18 (33,3%) patiënten een recidief gehad.

Biologicals

Er is één studie gevonden die de behandeling met biologicals bij meerdere patiënten met LP beschrijft. In de studie van Solimani et al. worden vijf LP patiënten behandeld met verschillende biologicals. Drie patiënten met mucocutane LP werden behandeld met secukinumab (anti IL-17), één patiënt met orale LP werd behandeld met ustekinumab (anti IL-12/IL-23) en één patiënt met orale LP werd behandeld met guselkumab (anti IL-23).

De behandeling duurde minimaal 12 weken. Twee patiënten die behandeld werden met secukinumab lieten binnen 12 weken een afname van het aantal inflammatoire laesies zien, bij de derde patiënt waren de laesies van het mondslijmvlies na 48 weken verdwenen.

Bij de patiënt die werd behandeld met ustekinumab waren had het mondslijmvlies zich na 12 weken volledig hersteld. Guselkumab zorgde voor volledig herstel van het mondslijmvlies na 30 weken.

Onderbouwing

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is de volgende PICO opgesteld:

P: Patiënten met lichen planus (≥18 jaar)

I: Systemische therapie

C: Geen behandeling, placebo behandeling, andere behandelingen voor lichen planus

O: Zie hieronder

Uitkomstmaten

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Primair:

• Verandering in ernst van lichen planus volgens behandelaar na drie tot zes maanden (cruciaal)
• Verandering in ernst van lichen planus volgens patiënten aan het na drie tot zes maanden (cruciaal)
• Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

Secundair:

• Behandelingstevredenheid volgens patiënten (belangrijk)
• Verandering in kwaliteit van leven (belangrijk)
• Duur van remissie (belangrijk)

Er werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline. De zoekstrategie is toegevoegd als bijlage [bijlage 2]. Zie voor een overzicht de Verantwoording, onderdeel werkwijze. Studies werden geïncludeerd wanneer deze voldeden aan de elementen van de PICO. Interventies die niet in Nederland beschikbaar zijn, werden geëxcludeerd. De uitkomst werd idealiter gemeten na 3 tot 6 maanden, maar studies met een andere follow-upduur zijn ook geïncludeerd als indirecte vorm van bewijs. Primair werden er RCT’s geïncludeerd. Indien er voor een behandeling geen RCT’s beschikbaar waren werden vergelijkende observationele studies geïncludeerd.

Er werden in totaal 50 studies geïncludeerd op basis van beoordeling van titel en abstract. Uiteindelijk zijn er na full text screening 40 studies geëxcludeerd. Specifieke redenen voor exclusie zijn benoemd in de tabel in bijlage 4. Aanvullend zijn er nog 7 studies aan de module toegevoegd. Alle gerandomiseerde studies zijn beoordeeld op risk of bias middels de Cochrane Risk of Bias Tool. [Higgins 2016] De bewijskracht van de uitkomsten is beoordeeld volgens GRADE. Niet-vergelijkende observationele studies worden niet middels GRADE beoordeeld, deze worden separaat beschreven. Observationele studies zijn beoordeeld op risk of bias middels de Newcastle-Ottawa Quality Assessment. [Wells 2013] Risk of bias beoordelingen zijn toegevoegd als bijlage [bijlage 6].