Er is geen SR bekend die een poging heeft gedaan om deze vraag te beantwoorden. De aanbevelingen berusten op een aantal internationale en nationale publicaties, consensus en klinische ervaring. 

Bij deze module zijn geen conclusies geformuleerd.

Veiligheid

Bij het uitvoeren van provocaties staat veiligheid voorop. Dat betekent dat ernstige reacties moeten worden voorkomen en – als zij onverhoopt toch optreden - adequaat moeten kunnen worden opgevangen (1,2,3). Tot de ernstige reacties worden reacties van de luchtwegen en cardiovasculaire symptomen gerekend (1,5). Het is niet goed mogelijk om de ernst van een reactie te voorspellen. Wel zijn er verschillende risicofactoren bekend die de kans op een ernstige reactie kunnen vergroten (1,2,6-8):

• Ernstige (anafylactische) reactie;
• Instabiel astma of ernstig astma;
• Toename van de ernst van de reacties in de tijd;
• Eerdere reactie op een kleine hoeveelheid koemelk;
• Leeftijd ouder dan 5 jaar. Een dodelijke afloop bij voedselallergie is vooral beschreven bij kinderen ouder dan 5 jaar (2).

De genoemde risicofactoren zijn ontleend uit observationele studies naar (bijna) fatale reacties bij voedselallergie in het dagelijkse leven (6-8). In een paar studies is onderzoek gedaan naar de veiligheid van voedselprovocaties (5,9,10). Hieruit blijkt dat voedselprovocaties, mits door ervaren mensen uitgevoerd, veilig kunnen worden verricht, ook bij patiënten die in het verleden een anafylactische reactie hebben gehad (10).

James et al bestudeerden in 1994 in een derdelijnscentrum DBPGVP’s bij 320 kinderen en volwassenen (leeftijd 0,5 – 30 jaar, mediane leeftijd 4,4 jaar) met constitutioneel eczeem (9). Bij 59% van de 205 patiënten met een positieve test (n = 121) ontstonden luchtwegsymptomen. Slechts bij 7% trad een daling van de FEV1 (een maat voor de longfunctie) op van meer dan 20%.

De symptomen die Perry et al (5) vonden bij 584 kinderen die een DBPCFC ondergingen in een tweede-/derdelijnscentrum, waren alle behandelbaar met kortwerkende antihistaminica, adrenaline, bèta-antagonisten of corticosteroïden. Er traden geen cardiovasculaire symptomen op en ziekenhuisopnames waren niet nodig. Dat neemt niet weg dat patiënten tijdens een voedselprovocatie wel ernstig kunnen reageren. Bij het vermoeden van directe (meestal IgE-gemedieerde) symptomen zijn ernstiger reacties te verwachten dan bij vertraagde (meestal niet-IgE-gemedieerde) reacties (1).

Hoogrisico- en laagrisicoprovocaties

Voedselprovocaties kunnen worden onderverdeeld in hoogrisico- en laagrisicoprovocaties (1-4).

Hoogrisicoprovocaties zijn provocaties waarbij het risico van ernstige reacties aanwezig is. Deze worden in het ziekenhuis uitgevoerd (1-4). Laagrisicoprovocaties zijn provocaties waarbij de kans op ernstig reageren (zeer) gering is.

In een Nederlandse publicatie (4) worden hoogrisicoprovocaties in de 2^e en 3^e lijn gedefinieerd als (niet evidencebased) “anafylactische reactie (Muellerstadium 3-4) op het te testen voedingsmiddel doorgemaakt of aanwezigheid van 2 of meer van de volgende criteria”:

1. Noten- of pindaprovocatie of een eerste blootstelling aan noten of pinda;
2. Astma;
3. Ouder dan 5 jaar;
4. Anamnestische reactie op geringe hoeveelheden van het te testen voedingsmiddel.

Voor een provocatie met koemelk komt criterium a uiteraard te vervallen. Het probleem met bovenstaande criteria is, is dat de diagnose astma op jonge leeftijd niet te stellen is en dat het in de praktijk in de 2^e en 3^e lijn dus moeilijk blijkt om de ernst van reacties tijdens voedselprovocaties te voorspellen.

In de literatuur wordt aangegeven dat voedselprovocaties op medische indicatie gebeuren en onder medisch toezicht moeten plaatsvinden (11). Verlengde voedselprovocaties, waarbij een milde vertraagde reactie op herhaalde doses wordt verwacht, kunnen ook thuis worden uitgevoerd (1,2). DRACMA geeft aan dat alleen bij afwezigheid van sensibilisatie een verlengde provocatie thuis kan plaatsvinden (2). Laagrisicoprovocaties kunnen ook in de praktijksetting van een huisarts worden uitgevoerd (1,2) en worden in de Amerikaanse literatuur geduid als “office challenges” (1). Dit laatste is ook afhankelijk van de ervaring van de superviserende arts en diens staf. Hoogrisicoprovocaties moeten in het ziekenhuis plaatsvinden (1).

Voedselprovocaties bij kinderen met voorgaande anafylactische reacties op voeding mogen alleen worden uitgevoerd in centra die veel ervaring hebben met het uitvoeren van provocaties (5,12). Voor de Nederlandse situatie is de zogenaamde “office challenge” vergelijkbaar met de praktijksituatie op het CB en in de huisartsenpraktijk, met dit verschil dat in de VS meestal vrijgevestigde specialisten (kinderartsen of allergologen) de provocaties uitvoeren, terwijl dat in Nederland huisartsen of jeugdartsen zijn.

Conclusie: Hoogrisicoprovocaties zijn provocaties bij kinderen met één of meer risicofactoren voor een ernstige reactie. Bij koemelkallergie zijn dit:

• Anafylactische reactie (Muellerstadium 3-4) op koemelk doorgemaakt;
• Astma. Omdat de diagnose astma niet goed is te stellen op jonge leeftijd, geldt dit ook voor jonge kinderen met perioden van bronchusobstructie, waarvoor regelmatig of recent Ventolingebruik ;
• Gereageerd hebben op een kleine hoeveelheid koemelk;
• Ernstige reacties op borstvoeding (consensus);
• Toename in ernst van de reacties in de tijd;
• Ouder dan 5 jaar.

Situatie in Nederland

In Nederland worden voedselprovocaties zowel in de ziekenhuizen als op CB’s en een enkele keer in de huisartsenpraktijk uitgevoerd. In de ziekenhuizen worden zowel OVP’s als DBPGVP’s uitgevoerd. DBPGVP’s met koemelk worden in meer dan 40 ziekenhuizen uitgevoerd. De provocaties op de CB’s gebeuren volgens het protocol van de Landelijke Standaard voedselallergie bij zuigelingen (13). Dit gebeurt alleen bij laagrisicokinderen van 0 – 1 jaar. Onderzoek laat zien dat in 2/3 van de keren het protocol niet geheel wordt doorlopen (14)

De NHG Standaard Voedselovergevoeligheid uit 2010 (13) geeft aan dat OVP’s met koemelk in de huisartsenpraktijk uitgevoerd kunnen worden, behalve bij een doorgemaakte ernstige reactie, louter subjectieve reacties of ernstig therapieresistent constitutioneel eczeem. Het provocatieschema is identiek aan het schema van de Landelijke Standaard (15). Het schema is als volgt:

Dag 1: 10 ml oorspronkelijke kunstvoeding, eventueel gevolgd door een sterk gehydrolyseerde kunstvoeding. 45 minuten observatie.

Dag 2: Een mengsel van eHF en oorspronkelijke kunstvoeding in de verhouding 2:1

(bijvoorbeeld fles 180 ml = 120 ml eHF en 60 ml oorspronkelijke kunstvoeding).

Dag 3: Een mengsel van eHF en oorspronkelijke kunstvoeding in de verhouding 1:2 (bijvoorbeeld fles 180 ml = 60 ml eHF en 120 ml oorspronkelijke kunstvoeding).

Dag 4 t/m 7: Uitsluitend oorspronkelijke kunstvoeding.

Het is niet bekend of hierbij thuis ernstige reacties zijn opgetreden. Er zijn in ieder geval geen meldingen geweest. In de knelpuntanalyse van de JGZ komt naar voren dat het thuis uitvoeren van een OVP als knelpunt wordt ervaren omdat reacties niet altijd voldoende geobjectiveerd kunnen worden. Symptomen moeten worden bijgehouden door de ouders op speciaal ontwikkelde formulieren, maar de praktijk blijkt dat deze niet altijd worden gebruikt.

De werkgroep is verdeeld over de vraag waar de OVP (als second best) moet worden uitgevoerd als een DBPGVP niet mogelijk is: geheel op locatie (CB) binnen een tijdsbestek van enkele uren (zie uitgangsvraag 5) of volgens de huidige methode, waarbij de 1^e dosis op het CB wordt verstrekt en de rest wordt uitgesmeerd over een paar dagen in de thuissituatie, mits aan de volgende randvoorwaarden wordt voldaan: de symptomen worden thuis geregistreerd, de provocatie wordt niet door de ouders zonder overleg met de arts afgebroken en de ouders komen terug voor objectivering van de symptomen.

Voordelen van het uitvoeren van een OVP die thuis wordt afgemaakt:

- minder belasting voor het CB personeel;

- mogelijk minder kans op ernstige reacties door gespreide toediening over een aantal

  dagen.

Nadelen van de OVP die thuis wordt afgemaakt:

- kans op ernstige reacties thuis bij verkeerde indicatiestelling voor thuisprovocatie;

- minder goede observatiemogelijkheden; de interpretatie van de symptomen wordt in  

  eerste instantie bij de ouders gelegd. Dit speelt bij de huisartsen minder een rol omdat

  deze betere mogelijkheden hebben om de patiënt te laten terugkomen voor observatie;

- risico van eigenmachtig staken van de provocatie door de ouders;

- risico van verwatering van randvoorwaarden voor het goed uitvoeren van de OVP thuis.

De werkgroep is van mening dat de locatie waar OVP of DBPGVP kan worden uitgevoerd, ten eerste wordt bepaald door het risico op (ernstige) reacties van de individuele patiënt en de mogelijkheid om eventuele ernstige reacties adequaat te kunnen behandelen (1,3). De anamnese is hierbij van groot belang. Bij twijfel is het aan te raden dat de 1^e lijns arts overlegt met een in allergie ervaren kinderarts.  Daarnaast spelen praktische aspecten een rol, zoals de mogelijkheid om testvoeding te bereiden, expertise van het personeel en de mogelijkheid de patiënt te observeren en adequaat te behandelen (1). Ook moeten er goede afspraken gemaakt worden tussen het CB en de huisarts over waar de patiënt kan worden gezien in geval van vertraagde reacties.

Op grond van het bovenstaande kan voor de Nederlandse situatie worden geconcludeerd dat hoogrisico-DBPGVP’s en hoogrisico-OVP’s met koemelk voorbehouden zijn aan ervaren 2^e en 3^e lijnscentra, mits aan de veiligheidsvoorschriften wordt voldaan (zie ook vraag 6). In de 2^e en 3^e lijn vinden provocaties op locatie plaats, met uitzondering van de verlengde provocaties met koemelk (zie vraag 6).

Laagrisicoprovocaties met koemelk kunnen zowel in de 1^e als 2^e en 3e lijn plaatsvinden, dus zowel op het CB en in de huisartsenpraktijk als in het ziekenhuis. Laagrisico-DBPGVP’s moeten volledig op locatie worden uitgevoerd.

Laagrisico-OVP’s in de 1^e lijn kunnen zowel volledig op locatie als ten dele thuis worden uitgevoerd.

Bij provocatie (OVP en DBPGVP) op locatie moet aan de volgende voorwaarden worden voldaan om deze veilig uit te kunnen voeren (1,3):

1. De patiënt wordt geobserveerd tot 2 uur na de laatste dosis en adequaat behandeld bij eventuele allergische reacties;
2. men beschikt over ervaren personeel;
3. Er is adequate honorering voor het uitvoeren van provocaties op het CB en in de huisartsenpraktijk;
4. Men kan testvoeding bereiden;
5. Het kind kan bij late reacties buiten “kantooruren” door de jeugdarts, huisartsenpost of spoedeisende hulp worden gezien.

1^e lijn:

Voorwaarde 1: Aan voorwaarde 1 kan op dit moment in de huisartsenpraktijk worden voldaan, mits de huisarts bereid is om de patiënt gedurende enkele uren in de wachtruimte van de praktijk te observeren. Een nadeel is, vooral voor jonge kinderen die tussendoor slapen, dat de wachtruimte vol en druk kan zijn. De werkgroep vermoedt dat veel huisartsen deze werkwijze als te belastend voor de patiënt zullen ervaren. Een alternatief is om de provocatie volgens de NHG Standaard te laten plaatsvinden, dus ten dele thuis, of op het CB.

Op het CB kan aan voorwaarde 1 in de huidige situatie niet of nauwelijks worden

voldaan:

1. omdat het CB niet beschikt over medicatie, zoals epinefrine auto-injectoren en antihistaminica. Het is niet haalbaar om op alle CB’s medicatie beschikbaar te hebben en om het personeel te trainen in het uitvoeren van provocaties. Daarom adviseert de werkgroep om alleen op grotere CB’s provocaties op locatie uit te laten voeren, waar aan de voorwaarden kan worden voldaan. Medicatie moet beschikbaar komen voor de CB’s waar voedselprovocaties op locatie worden uitgevoerd. Daarbij moet de houdbaarheid van de medicatie goed in de gaten gehouden worden.
2. omdat het JGZ-team weinig tijd heeft voor het verrichten van dergelijke diagnostiek;
3. vanwege de beperkte openingstijden van sommige CB’s waardoor de provocatie niet volledig kan worden afgemaakt. De openingstijden van de CB’s zouden dus verruimd moeten worden. Een nadeel kan zijn, vooral voor jonge kinderen die tussendoor slapen, dat de wachtruimte vol en druk kan zijn.
4. Omdat vanwege de volledige vergoeding van eHF de ouders vaak niet bereid zijn om een voedselprovocatie te laten verrichten. Voor de vergoeding is geen provocatie (meer) vereist. Voor succesvolle implementatie van deze richtlijn acht de werkgroep het dan ook noodzakelijk dat hypoallergene kunstvoeding niet meer volledig wordt vergoed (bijvoorbeeld alleen de meerkosten ten opzichte van standaardkunstvoeding) en dat voedselprovocatie (weer) als voorwaarde wordt gesteld voor vergoeding, tenzij er op dat moment nog geen stricte indicatie is voor een voekdselprovocatie (zie uitgangsvraag 3). Overleg met de Zorgverzekeraars is nodig.

Voorwaarde 2: Op de CB’s en in huisartsenpraktijken waar men niet ervaren is in het doen van provocaties, kan aan voorwaarde 2 in de huidige situatie niet worden voldaan, omdat het personeel niet geschoold is. Het betrokken personeel moet deskundig zijn en moet optredende verschijnselen, ook in een vroeg stadium, kunnen interpreteren. Onverhoopt ernstige reacties moeten adequaat behandeld worden. Goede monitoring en protocollaire afspraken over het toedienen van medicatie (antihistaminica en epinefrine i.m.) zijn noodzakelijk. Verder is het van belang dat verpleegkundigen ervaren zijn in het uitvoeren van voedselprovocaties. Training bij kinderartsen in de 2^e lijn (3) alvorens met provocaties te beginnen, is aan te bevelen. Verder is multidisciplinaire samenwerking tussen jeugdartsen, verpleegkundigen en diëtisten nodig (zie uitgangsvraag 6). Het is daarom aan te bevelen om voedselprovocaties alleen op de CB’s te laten plaatsvinden waar aan de benodigde veiligheidseisen kan worden voldaan.

Voorwaarde 3: Hiervoor moet overleg gevoerd worden met de Zorgverzekeraars. Enerzijds kost het uitvoeren van voedselprovocaties geld, anderzijds kan door het uitvoeren van provocaties de instroom naar de 2^e en 3^e lijn worden beperkt. Ook wordt met het terugdringen van fout-positieve diagnostiek van KMA het onnodige gebruik van dure voeding voorkomen.

Voorwaarde 4: Ten aanzien van voorwaarde 4 verwacht de werkgroep in de 1^e lijn geen probleem, omdat voor het bereiden van de testvoeding op basis van hypoallergene kunstvoeding gestandaardiseerde en gevalideerde, gemakkelijk en snel te bereiden provocatiekits beschikbaar zijn. Er zijn kant-en-klare provocatiekits van Nutrilon Pepti en Friso Allergy Care beschikbaar en sinds kort ook van Neocate en Nutramigen voor gebruik bij de DBPGVP, maar de blindering ervan is (nog) niet gevalideerd. Er kan met alle relevante soorten eHF en AA in Nederland een DBPGVP kan worden uitgevoerd.

Deze provocatiekits bestaan uit zakjes met poeder voor placebo en verum , die alleen hoeven te worden aangelengd met water. Ze zijn te gebruiken voor OVP en DBPGVP. De werkgroep acht het gebruik van kant-en-klare provocatiekits een voorwaarde voor het uitvoeren van provocaties op het CB, omdat het zelf bereiden van receptuur niet haalbaar lijkt. Een ander voordeel van deze kant-en-klare kits is dat het testmateriaal wordt gestandaardiseerd en gevalideerd.

Voorwaarde 5.

De huisarts wordt geïnformeerd wanneer de koemelkprovocatie gaat plaatsvinden. Er zijn lokale afspraken nodig over wie het kind bij late reacties, met name buiten “kantooruren”, beoordeelt: jeugdarts, huisarts, kinderarts of arts van de spoedeisende hulp. De patiënt kan ook foto’s maken of filmen als er zichtbare symptomen zijn en het thuisregistratieformulier meenemen naar de arts.

2^e en 3^e lijn:

Ten aanzien van de voorwaarden 1, 3, 4 en 5 verwacht de werkgroep in de ziekenhuizen geen onoverkomelijke problemen.

Ten aanzien van voorwaarde 2: Multidisciplinaire samenwerking tussen (kinder)artsen, verpleging, diëtisten en keukenpersoneel is nodig (3). Het betrokken personeel moet deskundig zijn en moet optredende verschijnselen al in een vroeg stadium kunnen interpreteren. Ernstige reacties moet adequaat behandeld kunnen worden. Goede monitoring en protocollaire afspraken over het toedienen van medicatie (antihistaminica en corticosteroïden oraal, intramusculair of intraveneus, epinefrine i.m., verneveling met bèta-2-mimetica) is noodzakelijk. Een ervaren (kinder)arts moet eindverantwoordelijke zijn. Bij provocaties in de 2^e en 3^e lijn moet, gezien de kans op ernstige reacties, een APLS-geschoolde kinderarts eindverantwoordelijk zijn. Verder is het van belang dat verpleegkundigen en functieassistenten ervaren zijn in het uitvoeren van voedselprovocaties. Praktijkervaring opdoen in een ziekenhuis waar al provocaties worden uitgevoerd is aan te bevelen.

1^e, 2^e en 3^e lijn

De werkgroep acht het noodzakelijk dat er kort na het verschijnen van deze richtlijn een implementatietraject in gang wordt gezet, waarbij personeel in de 1^e, 2^e en 3^e lijn wordt geschoold in het uitvoeren van provocaties bij het vermoeden van KMA.