Verdikte Nuchal Translucency

Beoordeeld: 14-11-2017

Uitgangsvraag

Wanneer is gerichte DNA-diagnostiek geïndiceerd bij een verdikte nuchal translucency (≥3,5 mm)?

Aanbeveling

Verricht geavanceerd echoscopisch onderzoek (GUO) met speciale aandacht voor foetale hartafwijkingen bij verdikte NT en normaal chromosomenpatroon.

Verricht geen aanvullende DNA-diagnostiek indien er sprake is van geïsoleerde verdikte NT.

Bied standaard counseling aan bij de klinisch geneticus om eventueel gerichte DNA-diagnostiek te bespreken indien er sprake is van verdikte NT in combinatie met meerdere aangeboren afwijkingen.

Verricht gerichte DNA-diagnostiek, na consultatie van de klinisch geneticus en indien gewenst door de patiënt, als er sprake is van een verdikte NT in combinatie met andere aangeboren structurele afwijkingen passend bij een specifieke aandoening.

Overwegingen

Uit de literatuur blijkt dat bij een echoscopische verdikte NT een verhoogde kans bestaat op additionele echoafwijkingen (3,0 tot 17,4%). Afwijkingen aan de tractus circulatorius en afwijkingen aan de tractus digestivus worden beschreven bij foetussen met een verdikte NT. De uit de literatuur gebleken percentages voor afwijkingen aan de tractus circulatorius zijn lager dan verwacht. Mogelijk is dit percentage lager, omdat aan een verdikte NT en hartafwijking vaker een chromosoomafwijking ten grondslag ligt. Studies met betrekking tot een verdikte NT en chromosoomafwijkingen vallen buiten het bestek van deze literatuuranalyse. Andere afwijkingen beschreven bij foetus met een verdikte NT zijn spier- en skeletaandoeningen, centraal zenuwstelafwijkingen en afwijkingen aan de tractus urogenitalis. Naast bovenstaande groepen echoafwijkingen wordt bij foetus met een verdikte NT nog een grote verscheidenheid aan andere afwijkingen beschreven. Bij kinderen die prenataal een geïsoleerde verdikte NT hadden, blijkt in 3,0 tot 7,6% postnataal sprake te zijn van geassocieerde afwijkingen of syndromen, waaronder met name hartafwijkingen.

In de verschillende studies wordt geen duidelijke tijdsmeting aangegeven voor het vaststellen van eventuele bijkomende echoafwijkingen. Er kan dus sprake zijn van structurele echoafwijkingen ten tijde van het vaststellen van de verdikte NT in het eerste trimester, maar structurele afwijkingen kunnen ook op een ander moment in de zwangerschap gezien worden. Gezien bovengenoemde geassocieerde echoafwijkingen en het verhoogde kans van 3,0% tot 17,4% hierop stelt de werkgroep dat tenminste uitgebreid prenataal echoscopisch onderzoek (GUO) bij 20 weken zwangerschap verricht dient te worden, waarbij met name gelet wordt op de aanwezigheid van bovenstaande afwijkingen.

Men dient zich te realiseren dat de lijst met genetische aandoeningen beschreven bij foetus met een verdikte NT lang is. Het is niet zinvol standaard DNA-diagnostiek te verrichten bij foetus met een geïsoleerde verdikte NT, tenzij een combinatie van aangeboren afwijkingen hiertoe specifiek aanleiding geeft. Daarbij stelt de werkgroep dat met name goede counseling van belang is over de prenatale en postnatale kans op congenitale afwijkingen en de verscheidenheid aan genetische aandoeningen/syndromen die beschreven zijn.

Uitzondering op het in principe niet verrichten van DNA-diagnostiek is genetisch onderzoek naar Noonan-syndroom bij foetus met een verdikte NT. Een aparte module is gewijd aan verdikte NT en Noonan-syndroom.

Onderbouwing

Achtergrond

Nuchal translucency (NT) is een fysiologische vochtcollectie in de nekregio van de foetus en is met behulp van echoscopisch onderzoek zichtbaar tussen 11 en 14 weken amenorroeduur. Er wordt gesproken over een verdikte NT wanneer de gemeten waarde van de NT boven het 99ste percentiel uitkomt voor de betreffende amenorroeduur. Dit is vaak, maar niet altijd, gelijk aan of groter dan 3,5 mm. In Nederland is afgesproken dat er sprake is van een verdikte NT als deze gelijk of groter is dan 3,5 mm (Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, 2012, Nekplooimeting). Het meten van de NT is onderdeel van de combinatietest in het eerste trimester van de zwangerschap om de kans op onder andere downsyndroom bij de foetus in te schatten.

In 1% van alle zwangerschappen zal er sprake zijn van een NT ≥ 3,5 mm (conform een waarde van boven het 99ste percentiel) (Snijders, 1998). Dit geldt ook voor de Nederlandse populatie (Lichtenbelt, 2015).

De kans op een chromosoomafwijking bij een NT ≥3,5 mm neemt toe met de dikte van de NT (Souka, 2005). Onafhankelijk van de dikte van de NT zal in ongeveer 50% van alle zwangerschappen met een verdikte NT ≥3,5 mm sprake zijn van een chromosoomafwijking, waarbij trisomie 21 het meest voorkomt (spreiding van 20 tot 74% kans op een chromosoomafwijking bij een NT van 3,5 mm tot een NT ≥6.5 mm) (Souka, 2005; Scott, 2009; Ayras, 2013; Lithner 2015; Lichtenbelt, 2015).

Wanneer er sprake is van een verdikte NT in het eerste trimester van de zwangerschap is er een verhoogde kans op (submicroscopische) chromosoomafwijkingen en structurele (hart)afwijkingen (Lithner, 2015; Bakker, 2014; Clur, 2008). Tevens is een verdikte NT geassocieerd met een negatieve zwangerschapsuitkomst in het algemeen (Ayras, 2015; Ayras, 2013; Bianchi, 2013; Scott, 2009; Clur, 2008, Lithner, 2015). Een congenitale hartafwijking wordt beschreven bij 4 tot 5% van de foetus met een verdikte NT zonder chromosoomafwijkingen (Bakker, 2014; Clur, 2008; Haak 2003). Een negatieve uitkomst van de zwangerschap is sterk gerelateerd aan de dikte van de nekplooi, ook bij afwezigheid van een chromosoomafwijking (Souka, 2005; Bilardo, 2010, Scott, 2009).

Bij afwezigheid van een chromosoomafwijking kan gerichte DNA-diagnostiek overwogen worden naar een specifieke genetische (syndromale) aandoening, afhankelijk van de specifieke bijkomende structurele echoscopische bevindingen. De lijst met genetische aandoeningen waarbij sprake is van een verdikte NT is lang (Souka, 2005; Ayras, 2013) en de meeste aandoeningen zijn (zeer) zeldzaam en eenmalig beschreven. Rekening houdend met het feit dat 1% van de zwangerschappen een verdikte NT heeft, rijst de vraag in hoeverre er een directe relatie is tussen de verdikte NT en beschreven aandoeningen (Bilardo, 2010). Van enkele aandoeningen is bekend dat zij geassocieerd lijken te zijn met een verdikte NT. Noonan-syndroom is het enige genetische syndroom dat geassocieerd is met verdikte NT. Bewijs over associatie van andere syndromen met verdikte NT is er (nog) niet, met name door het ontbreken van studies waar vergeleken is met een adequate controlegroep waardoor de incidentie in de verschillende groepen vergeleken kunnen worden. Voor Noonan-syndroom is daarom een aparte uitgangsvraag binnen deze richtlijn opgesteld.

In deze module wordt getracht een leidraad te geven wanneer en welke aanvullende gerichte DNA-diagnostiek overwogen kan worden als er sprake is van een verdikte NT zonder (submicroscopische) chromosoomafwijkingen.

Deze module richt zich op de gemeten verdikte NT in het eerste trimester van de zwangerschap in het kader van de combinatietest. In eerste instantie wordt het resultaat van de invasieve diagnostiek naar chromosoomafwijkingen afgewacht. Indien er geen chromosoomafwijkingen worden aangetoond, zal de indicatie en keuze voor gerichte DNA-diagnostiek afhangen van het feit of bijkomende structurele afwijkingen aanwezig zijn. Deze module richt zich op de vraag of er bij een foetus met een verdikte NT met of zonder specifieke bijkomende structurele afwijkingen of aanwijzingen voor hydrops foetalis, een indicatie bestaat voor gerichte aanvullende DNA-diagnostiek en zo ja, welke diagnostiek.

Conclusies

Laag

Bij een prenataal gedetecteerde NT ≥3,5 mm, wordt in 3,0% tot 17,4% van de gevallen prenataal ook andere echoafwijkingen gedetecteerd.

Laag

Prenataal gedetecteerde echoafwijkingen geassocieerd met NT ≥3,5 mm zijn voornamelijk:

afwijkingen van de tractus circulatorius;
afwijkingen van de tractus digestivus.

En vervolgens:

skeletafwijkingen;
multipele congenitale afwijkingen;
centraal zenuwstelselafwijkingen;
afwijkingen aan de tractus urogenitalis.

Matig

Bij een prenataal gedetecteerde geïsoleerde verdikte NT ≥3,5 mm, blijkt er in 3,0% tot 7,6% postnataal alsnog sprake te zijn van geassocieerde afwijkingen of syndromen, waaronder met name hartafwijkingen.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Er zijn zeven studies meegenomen in deze literatuuranalyse. Alle studies geven zowel een antwoord op de vraag: Wat is de kans op geassocieerde echoafwijkingen en syndromen bij kinderen met een prenataal echoscopisch gedetecteerde verdikte NT en een normaal chromosomenpatroon?, als op de vraag: Wat is de kans op negatieve uitkomsten (geassocieerde afwijkingen of syndromen) bij kinderen met een prenataal gedetecteerde geïsoleerde verdikte NT? Vijf studies betreffen retrospectieve cohortstudies (Axt-Fliedner, 2009; Ayras, 2013; Bilardo, 2007; Senat, 2002; Souka, 2001), één studie betreft een prospectieve cohortstudie (Miltoft, 2012) en één studie betreft een cross sectional studie (Tahmasebpour, 2012).

In totaal werden door alle studies samen 2317 kinderen met een prenataal gedetecteerde verdikte NT en een normaal chromosomenpatroon geïncludeerd. Bij 311 (13,4%) kinderen werden prenataal ook andere afwijkingen of syndromen gedetecteerd. Bij 2006 (86,6%) kinderen leek de verdikte NT prenataal geïsoleerd.

De studies hanteren verschillende definities voor een verdikte NT. Miltoft (2012) en Souka (2001) houden 3,5 mm of meer aan als grens voor een verdikte NT. Ayras (2013) houdt een NT boven 3,0 mm of, later tijdens de studie, boven de 95e percentiel aan. Bilardo (2007) en Tahmasebpour (2012) houden een NT boven de 95e percentiel aan. Ayras, Bilardo en Tahmasebpour beschreven tevens gespecificeerd hoeveel casus een NT van 3,5 mm of meer hadden, waardoor wij voor deze literatuuranalyse alleen deze casus mee hebben kunnen nemen. Senat (2002) houdt 4 mm of meer aan als grens voor een verdikte NT. Axt-Fliedner (2009) houdt een NT boven de 95e percentiel aan als een verdikte NT. De resultaten van deze twee studies worden daarom apart beschreven.

Resultaten vraagstelling 1 (geassocieerde prenatale afwijkingen en syndromen bij verdikte NT)

In vijf studies met in totaal 1949 foetus met een NT van 3,5 mm of meer, hebben 248 (12,7%) ook andere afwijkingen of syndromen (Ayras, 2013; Bilardo, 2007; Miltoft, 2012; Souka, 2001; Tahmasebpour, 2012). In de afzonderlijke studies verschilt dit percentage van 3 tot 17,4%. In tabel 1 worden deze 248 casus beschreven.

Tabel 1 Prenatale afwijkingen beschreven bij een NT van 3,5 mm of meer

	Centraal zenuwstelsel Afwijkingen	Afwijkingen aan tractus circulatorius	Afwijkingen aan tractus digestivus	Afwijkingen aan tractus urogenitalis	Skeletafwijkingen	Multipele congenitale afwijkingen (MCA)	Overig	Niet nader omschreven
Kans op aanwezigheid	1,1% (21/1949)	2,7% (53/1949)	1,8% (35/1949)	1,6% (32/1949)	1,6% (31/1949)	1,5% (29/1949)	1,3% (26/1949)	1,1% (22/1949)
Vaak beschreven (≥10 x)			Exomphalos	Obstructieve uropathie	Foetal akinesie sequentie		Body stalk anomaly
Minder frequent beschreven (3-10x)	Neuraal buis defecten: Anencephalie Spina bifida Ventriculomegalie Dandy–Walker malformatie	Hypoplastisch linker hart VSD ASD	Hernia diafragmatica Omfalocele	Hydronefrose Multicysteuze dysplastische nieren Nieragenesie	Talipes Diastrofe dysplasie Osteogenesis imperfecta	Hydrolethalus variant Niet nader omschreven MCA
Zelden beschreven (<3x)	Encefalocele Holoprosencephalie SMA type 1 Plexus choroideus cyste	TGV Aorta insufficientie Tricuspidalis atresie DORV Ebstein’s anomalie, SUA Coarctatio aortae AVSD Isomerisme Compleet hartblok situs inversus Pulmonalis stenose Persisterende linker vena cava superior Truncus arteriosus Ectopia cordis	Cheilognato(palato)schisis Darmobstructie Extrofia cloacae Gastroschisis Facial cleft	Infantiele polycysteuze nieren Congenitaal nefrotisch syndroom Ureter stenose Milde pyelectasie	Reductie defect Kyfoscoliose Short rib polydactyly syndroom Thanatofore dysplasie Achondrogenesis Arthrogrypose Niet nader omschreven skeletdysplasie	Jarcho–Levin syndroom Beckwith–Wiedemann syndroom Meckel–Gruber syndroom Smith-Lemli–Opitz syndroom Noonan-syndroom Fryns syndroom Zellweger syndroom VACTERL-H associatie Sirenomelie	Hygroma cysticum CCAM Agnatie (Pierre Robin sequentie) Hydrothorax Nuchal oedeem GM1-gangliosidose

* Let op: Er is niet voor alle casussen gespecificeerd welke afwijkingen of syndromen precies gedetecteerd waren. De genoemde aantallen zullen daarom in werkelijkheid naar verwachting iets hoger liggen en kunnen in dit geval enkel worden gezien als een indicatie of afwijkingen of syndromen ten opzichte van elkaar vaker of minder vaak gevonden worden.

VSD:, ventrikel septumdefect; ASD, atrium septumdefect; TGV, transpositie van de grote vaten; AVSD, atrioventriculair septumdefect; SMA type 1, spinale spieratrofie type 1; CCAM, congenitale cysteuze adenomateuze malformatie van de long; DORV, double outlet right ventricle; SUA, single umbilical artery; MCA, multipele congenitale afwijkingen.

Senat (2002) beschrijft 89 foetus met een NT van 4 mm of meer, waarvan 23 (25,8%) met andere afwijkingen (tabel 2).

Tabel 2 Prenatale afwijkingen bij een NT van 4 mm of meer

Afwijkingen	Voorkomen	Specificaties
Centraal zenuwstelselafwijkingen	1,1% (1/89)	Niet nader omschreven: 1
Afwijkingen aan tractus circulatorius	6,7% (6/89)	Hypoplastisch linkerhart: 2 Coarctatio aortae en hydrops: 1 AVSD: 1 VSD: 2
Afwijkingen aan tractus digestivus	7,9% (7/89)	Cheilognatopalatoschisis: 1 Buikwanddefect: 6
Afwijkingen aan tractus urogenitalis	3,4% (3/89)	Niet nader omschreven: 3
Skeletafwijkingen	1,1% (1/89)	Ledemaatafwijking niet nader omschreven: 1
Multipele congenitale afwijkingen (MCA)	5,6% (5/89)	Multiple malformaties niet nader omschreven: 5

Axt-Fliedner (2009) beschrijft 279 foetus met een NT boven het 95^e percentiel, waarvan 40 (14,3%) met andere afwijkingen of een syndroom. De afwijkingen worden niet gespecifieerd.

Resultaten vraagstelling 2 (postnatale uitkomsten)

Tabel 3 Postnatale uitkomsten bij geïsoleerde verdikte NT van 3,5 mm of meer

	Totaalaantal casus met geïsoleerde verdikte NT ≥3,5 mm:	Waarvan levend geboren:	Waarvan levend geboren met geassocieerde afwijkingen of een syndroom:
Souka, 2001	1158	Niet vermeld	3,0% (35)
Bilardo, 2007	170	98% (168)	7,3% (8)
Miltoft, 2012	110	91% (99)	Niet vermeld
Tahmasebpour, 2012	65	100% (65)	3,1% (2)
Ayras, 2013	197	98% (194)	7,6% (15)

In vier studies werd gespecificeerd welke afwijkingen en syndromen voorkwamen onder de casus met prenataal geïsoleerde verdikte NT. (Ayras, 2013; Bilardo, 2007; Souka, 2001; Tahmasebpour, 2012) (tabel 4). In de studie van Miltoft (2012) werd niet gespecificeerd welke afwijkingen en syndromen voorkwamen onder de casus met prenataal geïsoleerde verdikte NT. Het totaalaantal casus met prenataal geïsoleerd verdikte NT betrof 1590.

Tabel 4 Postnatale afwijkingen bij geïsoleerd verdikte NT van 3,5 mm of meer

Afwijkingen	Aantal	Specificaties
Centraal zenuwstelselafwijkingen	2/1590	Neonatale myoclone encefalopathie: 1 Spinale spieratrofie: 1
Afwijkingen aan tractus circulatorius	29/1590	Hartafwijking niet nader omschreven: 14 Coarctatio aortae: 1 ASD, VSD, tricuspidalis insufficiëntie: 1 ASD: 1 TOF, AVSD, en hypoplastisch rechter hart: 1 Truncus arteriosus: 1 VSD: 8 Milde triscuspidalis insufficiëntie: 1 Milde pulmonalisstenose: 1
Afwijkingen aan tractus digestivus	6/1590	Cheilognatopalatoschisis: 2 Gastroschisis: 1 Hernia diafragmatica: 1 Oesophagusatresie met tracheo-oesofageale fistel: 1 Oesofagusatresie: 1
Afwijkingen aan tractus urogenitalis	4/1590	Hypospadie: 2 Ambigu genitaal: 1 Congenitaal nefrotisch syndroom: 1
Skeletafwijkingen	4/1590	Talipes: 2 Kyfoscoliose: 1 Craniosynostose: 1
Multipele congenitale afwijkingen (MCA) of syndromen met MCA	7/1590	Nance-Sweeney syndroom: 1 Treacher-Collins syndroom: 1 Coffin-Siris syndroom: 1 Noonan-syndroom: 1 CHARGE syndroom: 1 Niet nader omschreven genetisch syndroom: 2
Overige afwijkingen	8/1590	Duodenum atresie: 1 Ziekte van Crohn: 1 Immuundeficiëntie: 1 Nek lipoom: 1 Congenitaal lymfoedeem: 1 Ernstige ontwikkelingsachterstand: 3

Tabel 5 Postnatale uitkomsten bij geïsoleerde verdikte NT van 4,0 mm of meer (Senat, 2002)

Postnatale uitkomst

Aantal

Specificaties

Levend geboren kinderen

94% (62/66)

Levend geboren kinderen met geassocieerde afwijkingen of een syndroom:

Afwijkingen aan tractus circulatorius
Afwijkingen aan tractus digestivus
Multipele congenitale afwijkingen
(MCA)

6% (4/66)

3% (2/66)

2% (1/66)

Transpositie van de grote vaten: 2

Cheilognatopalatoschisis: 1

Niet gespecificeerd: 1

Tabel 6 Postnatale uitkomsten bij geïsoleerde verdikte NT ≥95^ste percentiel (Axt-Fliedner, 2009)

Postnatale uitkomst

Aantal

Specificaties

Levend geboren kinderen

92% (221/239)

Levend geboren kinderen met geassocieerde afwijkingen of een syndroom:

Afwijkingen aan tractus circulatorius
Afwijkingen aan tractus digestivus

Skeletafwijkingen
Multipele congenitale afwijkingen (MCA) of syndromen met MCA

Overig

7,5% (18/239)

1,0% (2/239)

1,3% (3/239)

0,5% (1/239)

1,0% (2/239)

4,0% (10/239)

VSD: 2

Palatoschisis: 1

Oesofagusatresie: 1

Pancreas annulare: 1

Craniostenose: 1

Wiskott-Aldrich syndroom: 1

Torticollis en intra-uteriene groeivertraging: 1

Macroglossie: 1

Hypertonie: 1

Amyasthenie: 1

Torticollis, hypotonie: 1

Motorische achterstand: 1

Hypotonie: 1

Perceptiestoornis, hypotonie: 1

Dyslexie: 1

Niet nader omschreven metabole aandoening: 1

Stoornis in de fijne motoriek: 1

Bewijskracht van de literatuur

De studies in de literatuuranalyse laten voor zowel vraagstelling 1 als vraagstelling 2 (lichte) variatie zien in de uitkomsten. Mogelijk wordt dit veroorzaakt doordat het aantal casus in veel van de studies beperkt is. Tevens ontbreekt vaak een adequate controlegroep. Daarnaast zijn er mogelijk verschillen in kwaliteit van de diagnostiek tussen de verschillende landen waarin de studies werden uitgevoerd. Door deze inconsistentie tussen de studies wordt de bewijskracht van de conclusies met een niveau verlaagd van hoog naar matig.

Voor de eerste vraagstelling is in de meeste studies niet goed beschreven hoe en wanneer de beschreven geassocieerde afwijkingen en syndromen werden vastgesteld. Het is daarom onzeker of alle gerapporteerde geassocieerde afwijkingen en syndromen ook werkelijk prenataal vast te stellen geweest zouden zijn. Daarnaast werden soms ook chromosoomafwijkingen gerekend onder de geassocieerde afwijkingen en syndromen. In principe werden alleen studies meegenomen waarin casus met chromosoomafwijkingen werden geëxcludeerd. Echter, in sommige oudere studies werd nog geen prenatale array verricht, waardoor submicroscopische chromosoomafwijkingen niet gedetecteerd konden worden. Hierdoor werd voor een aantal geïncludeerde casus toch een chromosoomafwijking beschreven die in een later stadium was gedetecteerd. De bewijskracht van de eerste twee conclusies die betrekking hebben op vraagstelling 1, wordt daarom met nog een niveau verlaagd van matig naar laag.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstellingen:

Wat is de kans op geassocieerde echoafwijkingen en syndromen bij kinderen met een prenataal echoscopisch gedetecteerde verdikte NT en een normaal chromosomenpatroon?
Wat is de kans op een negatieve postnatale uitkomst (foetaal/neonataal overlijden, postnatale detectie van geassocieerde afwijkingen of syndromen) bij kinderen met prenataal gedetecteerde geïsoleerde verdikte NT?

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library is met relevante zoektermen gezocht naar diverse soorten studies die een antwoord geven op bovenstaand geformuleerde vragen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 524 treffers op.

Studies werden geselecteerd op grond van onderstaande selectiecriteria.

Inclusie:

relevant voor beantwoording van de uitgangsvraag;
betreft primair (origineel) onderzoek of een systematische review van primair onderzoek;
studiepopulatie betreft ongeboren kinderen met een (geïsoleerde of syndromale) verdikte NT en normaal chromosomenpatroon;
uitkomstmaten betreffen prenataal gevonden geassocieerde afwijkingen of syndromen en, bij prenataal geïsoleerd verdikte NT, de postnatale uitkomsten.

Exclusie:

studies van voor 2000
studies die gaan over gevoeligheidsgenen (associaties);
case reports.

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 19 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens tien studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder Verantwoording), en negen studies geselecteerd. Daarvan gaven negen studies een antwoord op vraagstelling 1 en zeven studies een antwoord op vraagstelling 2.

Bij nader bestuderen bleken twee studies echter onvolledige resultaten te laten zien. De studie van Moczulska (2013) betreft een studie in een derdelijns-centrum voor hartafwijkingen. De percentages (hart)afwijkingen die in deze studie gevonden worden zijn erg hoog vergeleken met de andere studies. De indruk van de richtlijnwerkgroep is dat bij de foetus die geïncludeerd werden in de studie, reeds afwijkingen waren gezien waardoor verwijzing naar het centrum plaats heeft gevonden. Daarnaast werden foetus geïncludeerd met een NT van 3 mm of meer, terwijl binnen deze literatuuranalyse gekeken wordt naar foetus met een NT van 3,5 mm of meer. Om deze redenen werd de studie van Moczulska alsnog geëxcludeerd. De studie van Baer (2014) presenteert alle gevonden afwijkingen in een tabel. De in de studie vermelde totale aantal (soorten) afwijkingen komt echter niet overeen met de gepresenteerde afwijkingen in de tabel. Het is voor de richtlijnwerkgroep onduidelijk hoe één en ander berekend is in deze studie. De percentages afwijkingen in de studie zijn erg laag vergeleken met de andere studies van deze literatuuranalyse. Om deze redenen werd ook de studie van Baer alsnog geëxcludeerd.

Uiteindelijk werden voor deze literatuuranalyse dus zeven studies geïncludeerd. Deze studies geven een antwoord op zowel vraagstelling 1 als vraagstelling 2. Voor de eerste vraagstelling is echter vaak onduidelijk hoe en wanneer de beschreven geassocieerde afwijkingen en syndromen werden vastgesteld. Als inclusiecriterium is gesteld dat studies geassocieerde afwijkingen of syndromen beschrijven, die prenataal vastgesteld werden. Mogelijk werd een deel van de gevonden afwijkingen en syndromen postnataal vastgesteld. Vanwege de beperkte resultaten heeft de werkgroep besloten om toch alle studies mee te nemen in de analyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence tabel, te vinden onderaan deze tekst.

Referenties

Axt-Fliedner R, Hartge D, Chiriac A, et al. Long-term outcome for children born after a first-trimester measurement of increased nuchal translucency with a normal karyotype: a retrospective analysis. Ultraschall Med. 2009;30(6):558-563.
Ayras O, Eronen M, Tikkanen M, et al. Long-term neurodevelopmental outcome of children from euploid pregnancies with increased nuchal translucency in the first trimester screening. Prenat Diagn. 2015;35(4):362-369.
Ayras O, Tikkanen M, Eronen M, et al. Increased nuchal translucency and pregnancy outcome: a retrospective study of 1063 consecutive singleton pregnancies in a single referral institution. Prenat Diagn. 2013;33:85662.
Baer RJ, Norton ME, Shaw GM, et al. Risk of selected structural abnormalities in infants after increased nuchal translucency measurement. Am J Obstet Gynecol. 2014;211:675.e1-19.
Bakker M, Pajkrt E, Bilardo CM. Increased nuchal translucency with normal karyotype and anomaly scan: what next? Best Pract Res Clin Gynaecol. 2014;28(3):355-366.
Baldassarre G, Mussa A, Dotta A, et al. Prenatal features of Noonan syndrome: prevalence and prognostic value. Prenat Diagn. 2011;31:949 954.
Bianchi DW, Prosen T, Platt LD, et al. Massively parallel sequencing of maternal plasma DNA in 113 cases of fetal nuchal cystic hygroma. Obstet Gynecol. 2013;121:105762.
Bilardo CM, Müller MA, Pajkrt E, et al. Increased nuchal translucency thickness and normal karyotype: time for parental reassurance. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;30: 11-18.
Bilardo CM, Timmerman E, Pajkrt E, et al. Increased nuchal translucency in euploid fetuses--what should we be telling the parents? Prenat Diagn. 2010;30:93102.
Clur SA, Mathijssen IB, Pajkrt E, et al. Structural heart defects associated with an increased nuchal translucency: 9 years experience in a referral centre. Prenat Diagn. 2008;28:34754.
Haak MC, van Vugt JM. Pathophysiology of increased nuchal translucency: a review of the literature. Hum Reprod Update. 2003;9:17584.
Houweling AC, De Mooij YM, van der Burgt I, et al. Prenatal detection of Noonan syndrome by mutation analysis of the PTPN11 and the KRAS genes. Prenat Diagn. 2010;30:284286.
Lichtenbelt KD, Diemel BDM, Koster MPH, et al. Detection of fetal chromosomal anomalies: does nuchal translucency measurement have added value in the era of non-invasive prenatal testing? Prenat Diagn. 2015;35:1-6.
Lithner CU, Kublickas M, Ek S. Pregnancy outcome for fetuses with increased nuchal translucency but normal karyotype. J Med Screen. 2016;23(1):1-6.
Miltoft CB, Ekelund CK, Hansen BM, et al. Increased nuchal translucency, normal karyotype and infant development. Ultrasound Obstet Gynecol. 2012;38: 28-33.
Moczulska H, Janiak K, Slodki M, et al. Ultrasound and echocardiographic findings obtained in the second and third trimesters of gestation in fetuses with normal karyotype and increased nuchal translucency. Journal of Ultrasonography. 2013;13:21-30.
Scott F, Evans J, McLennan A. Perinatal outcome in fetuses with extremely large nuchal translucency measurement. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2009;49:2547.
Senat MV, De Keersmaecker B, Audibert F, et al. Pregnancy outcome in fetuses with increased nuchal translucency and normal karyotype. Prenat Diagn. 2002;22:345-349.
Snijders RJ, Noble P, Sebire N, et al. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet. 1998;352(9125):343-346.
Souka AP, Krampl E, Bakalis S, et al. Outcome of pregnancy in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;18:9-17.
Souka AP, Von Kaisenberg CS, Hyett JA, et al. Increased nuchal translucency with normal karyotype. Am J Obstet Gynecol. 2005;192:100521.
Tahmasebpour A, Baradaran Rafiee N, Ghaffari S, et al. Increased nuchal translucency and pregnancy outcome. Iranian J Publ Health. 2012;41: 92-97.

Evidence tabellen

Research questions:

Syndromal NT: What is the probability of associated anomalies or syndromes in children with prenatal ultrasound detected increased nuchal translucency and no chromosomal abnormalities?

Isolated NT: What are the postnatal outcomes (healthy live birth or birth of syndromal children) in children with prenatal ultrasound detected isolated increased nuchal translucency?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Souka, 2001

Type of study: retrospective cohort study

Setting: tertiary referral center

Country: UK

Source of funding: supported by The Fetal Medicine Foundation (Charity no. 1037116)

Inclusion criteria: chromosomally normal pregnancies with NT ≥3,5mm

Cases (n): 1320

Endpoint of follow-up: until death. Live-born infants were reviewed using their records.

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal outcomes

Syndromal increased NT (n): 162/1320 (12,3%)

Anencephaly: 3

Encephalocele: 2

Ventriculomegaly: 3

Dandy–Walker malformation: 4

Holoprosencephaly: 2

Facial cleft 1

Cystic hygroma: 2

Cardiac defect: 44

Diaphragmatic hernia: 6

CAM of the lungs: 1

Exomphalos: 11

Bowel obstruction: 1

Hydronephrosis: 5

Multicystic dysplastic kidneys: 2

Infantile polycystic kidneys: 2

Renal agenesis: 6

Congenital nephrotic syndrome: 1

Obstructive uropathy: 11

Cloacal exstrophy: 1

Spina bifida: 3

Talipes: 3

Kyphoscoliosis: 1

Body stalk anomaly: 15

Limb reduction defect: 2

Sirenomelia: 1

Fetal akinesia deformation sequence: 11

Short rib polydactyly :1

Thanatophoric dwarfism: 1

Osteogenesis imperfecta: 2

Jarcho–Levin syndrome :1

Skeletal dysplasia: 2

Beckwith–Wiedemann syndrome: 1

Meckel–Gruber syndrome: 1

Dyserythropoietic anemia: 1

Smith-Lemli–Opitz syndrome: 2

Noonan syndrome: 2

Fryns syndrome: 1

Unspecified syndrome: 2

Severe developmental delay: 1

Postnatal outcomes

Prenatal isolated increased NT (n): 1158

Craniosynostosis: 1

Neck lipoma: 1

Cardiac defect: 14

Gastroschisis: 1

Duodenal atresia: 1

Crohn’s disease: 1

Congenital nephrotic syndrome: 1

Hypospadias: 2

Ambiguous genitalia: 1

Talipes: 2

Kyphoscoliosis: 1

Congenital lymphedema: 1

Nance-Sweeney syndrome: 1

Neonatal myoclonic encephalopathy: 1

Treacher-Collins syndrome: 1

Spinal muscular atrophy: 1

Deficiency of the immune system: 1

Severe developmental delay: 3

Senat, 2002

Type of study: retrospective cohort study

Setting: two fetal medicine referral units

Country: France

Source of funding: not reported

Inclusion criteria: NT ≥4mm

Cases (n): 160

Cased with normal karyotype: 89

Endpoint of follow-up: until death. Live-born infants were reviewed by contacting parents, their GP and paediatrician.

Incomplete outcome data (n (%)): 4/89 (4,5%)

Prenatal outcomes

Prental syndromal increased NT (n): 23/89 (25,5%)

Brain malformation: 1

Cleft lip and palate: 1

Limb defect: 1

Cardiac malformation: 6

Hypoplastic left heart: 2
Coarctation of the aorta and hydrops: 1
AVSD: 1
VSD: 2

Urinary tract abnormality: 3

Abdominal wall defect: 6

Multiple malformations: 5

Postnatal outcomes

Prenatal isolated increased NT (n): 66

Unknown outcome: 4

Liveborn: 62

Malformations at birth: 4
Cleft lip and palate: 1
Cardiac malformation: 2 (both transposition of great vessel)
Multiple malformations: 1

Neurodevelopmental delay: 4

Moderate orthopaedic problems: 2

Miltoft, 2011

Type of study: prospective cohort study

Setting: 10 local hospital in Denmark

Country: Denmark

Source of funding: NR

Inclusion criteria: NT≥3,5 and CRL between 45 and 88 mm

Cases (n): 202

With normal karyotype: 132

Endpoint of follow-up: until death. Live-born infants were reviewed using their records.

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal outcomes

Prenatal syndromal increased NT (n): 22/132 (16,7%)

Not further specified

Postnatal outcomes

Prenatal isolated increased NT (n): 110

Fetal loss: 11 (median NT: 7 (3,7 – 15)

TOP: 8
Miscarriage: 2
IUD: 1

Liveborn: 99 (median NT: 3,8 (3,5 – 11)

Neonatal death: 1
Lost to follow-up: 2

Fetuses with isolated NT≥3,5 mm had no increased risk of developmental delay at 2 yrs of age compared to fetuses with NT ≤2,1.

Bilardo, 2007

Type of study: retrospective cohort study

Setting: Academic Medical Centre

Country: The Netherlands

Source of funding: not reported

Inclusion criteria: All pregnancies with increased NT (>95^th percentile of normal range) and complete follow-up data.

Cases (n): 675

With normal karyotype: 425

With normal karyotype and NT ≥3,5: 207

Endpoint of follow-up: until death. Outcome of pregnancy was reviewed using forms returned by parents, hospital or midwife reports or telephone contact with parents.

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal outcomes

Prental syndromal increased NT (n): 36/207 (17,4%)

Isolated cardiac defects (n = 13)

TGV: 1

Hypoplastic left ventricle: 2

VSD, aortic insufficiency:1

VSD/ASD/tricuspid atresia: 1

DORV, TGV, VSD: 1

DORV, pulmonary stenosis, Ebstein’s anomaly, two-vessel cord: 1

VSD, ASD: 1

Hypoplastic left ventricle, aortic coarctation: 1

Hydrops, unspecified heart defect: 1

Hydrops fetalis, AVSD, isomerism, complete heart block situs inversus: 1

Pulmonic valve stenosis and urachus cyst: 1

VSD, choroid plexus cyst: 1

Other structural defects (n = 4)

Cleft lip and/or cleft palate: 1

Anencephaly: 1

Hydrothorax: 1

Spina bifida + hydronephrosis + hydrocephaly + TOF: 1

Genetic disorders (n = 16)

Deletion chromosome 8: 1

SMA-type 1: 1

GM1-gangliosidosis: 1

Osteogenesis imperfecta: 1 Achondrogenesis: 2

Diastrophic dysplasia: 2

Fryns syndrome: 1

Agnathia (Pierre Robin sequence): 1

Fetal akinesia deformation sequence: 1

22q11 deletion: 1

Zellweger syndrome: 1

Unspecified genetic syndrome: 2

other

Mild pyelectasis

Nuchal edema

Nuchal edema, pericardial effusion

Postnatal outcomes

Prenatal isolated increased NT (n): 170

Alive and well: 159

Adverse outcome: 11

IUD: 3

Disorders: 8

Aortic Coarctation: 1
ASD, VSD, tricuspid valve insufficiency:1
Esophageal atresia with tracheo- esophageal fistula: 1
Cleft lip and/or palate: 1
Coffin-Siris syndrome: 1
Noonan syndrome: 1
Unspecified genetic syndrome: 2

Tahmasebpour, 2012

Type of study: Cross sectional study

Setting: Fetal medicine foundation

Country: Iran

Source of funding: Authors declare no conflicts of interest.

Inclusion criteria: Singleton preganancies with CRL 45-84 and NT≥95^th centile

Exclusion criteria: fetal aneuploidy, fetal major anomaly and multiple pregnancies.

Cases (n): 186

With normal karyotype: 149

With NT≥3,5 mm and normal karyotype: 67

Endpoint of follow-up: until death. Live-born infants were reviewed using their records and by telephone interviews with parents or pediatrician.

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal outcomes

Prenatal syndromal increased NT (n): 2/67 (3%)

- Tetralogy of Fallot, ventriculomegaly, renal agenesia

- Hydronephrosis

Postnatal outcomes

Prenatal isolated increased NT (n): 65

Malformations at birth: 2

ASD: 1
Esophageal atresia: 1

Normal pediatric examination at birth: 63

Axt-Fliedner, 2008

Type of study: retrospective cohort study

Setting: University hospital

Country: Germany

Source of funding: Not reported

Inclusion criteria: fetuses with CRL 45-84 and NT ≥95^th percentile and normal karyotype

Cases (n): 279

Endpoint of follow-up: until death. Live-born infants were reviewed using their records.

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal outcomes

Prenatal syndromal increased NT (n): 40/279 (14,3%)

Not specified

Postnatal outcomes

Prenatal isolated increased NT (n): 239

Live born: 221

Adverse outcome: 18

Craniostenosis
Cleft palate
Macroglossia
VSD
VSD
Esophaegus atresia type III
Pancras anulare
Hypertonicity
Amyasthenia
Torticolis, hypotony, statomotoric retardation
Hypotony
Distortion of perception, hypotony
Dyslexia
Unspecified metabolic disorder
Torticolis + IUGR
Wiskott-Aldrich syndrome
Fine motricity disabilities

Ayras, 2013

Type of study: retrospective cohort study

Setting: referral institution

Country: Finland

Source of funding: Helsinki University Hospital Research Grants. No conflicts of interest

Inclusion criteria: Singleton pregnancies referred to the University Ventral Hospital for third level UG and counselling due to increased NT (January 2002 - March 2004 ≥3,0 and March 2004 – December 2007 ≥95^th percentile)

Cases (n): 1063

With normal karyotype: 834

With normal karyotype and NT≥ 3,5: 223

Endpoint of follow-up: until death. Live-born infants were reviewed using their records.

Incomplete outcome data (n (%)): 0 (0%)

Prenatal outcomes

Prenatal syndromal increased NT (n): 23/223 (10,3%)

Cardiac defects

Multiple VSD, ASD secundum, and left vena cava superior: 1

Hypoplastic left heart syndrome: 2

VSD, and ASD secundum: 1

Truncus arteriosus: 1

VSD: 1

Other structural defects

Unilateral multicystic kidney: 1

Unilateral clubfoot and cerebral anomaly (amniotic band): 1

Thoracogastroschisis: 1

Gastroschisis: 1

Omphalocele: 2

Omphalocele and ectopia cordis: 1

Dandy–Walker variant: 1

Vesicorectal fistula, megacolon causing cardiac failure due to pressure against thoracic cavity, and polysplenia: 1

Body stalk/amniotic band syndrome: 1

Body stalk syndrome: 1

VACTERL-H syndrome: 1

Genetic disorders

Diastrophic dysplasia: 1

Unknown syndrome (pulmonary stenosis, left kidney aplasia, and eye coloboma): 1

Arthrogryposis: 1

Bone dysplasia: 1

Osteochondrodysplasia, pulmonary hypoplasia, and cleft palate: 1

Hydrolethalus: 1

Hydrolethalus variant: 2

Postnatal outcomes

Prenatal isolated increased NT (n): 197

Live born:194

Structural defects and genetic disorders at birth: 15

Cardiac defects

TOF, AVSD, and hypoplastic right side: 1

Truncus arteriosus: 1

VSD: 8

Minor tricuspid regurgitation: 1

Minor pulmonary stenosis: 1

Other structural defects

Diaphragmatic hernia: 1

Cleft lip or palate: 1

CHARGE syndrome: 1

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 14-11-2017

Laatst geautoriseerd : 14-11-2017

Geplande herbeoordeling : 01-01-2023

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2022 bepaalt het bestuur van de Vereniging Klinische Genetica Nederland (VKGN) of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De VKGN is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Vereniging Klinische Genetica Nederland

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Neurologie
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Vereniging Klinische Genetica Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft tijdens het ontwikkelproces op geen enkele wijze invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze multidisciplinaire richtlijn Genetische diagnostiek bij echoafwijkingen beoogt de standaardisatie van DNA-diagnostiek tijdens de zwangerschap. Voor echoscopische afwijkingen die als knelpunten ervaren worden, beoogt deze richtlijn een leidraad te zijn voor aanvullende gerichte DNA-diagnostiek.

Doelgroep

Zwangere vrouwen, waarbij met echoscopisch onderzoek is geconstateerd dat er sprake is van echoscopische afwijkingen bij de foetus. CNV-detectie diagnostiek bij de foetus laat geen afwijkingen zien, die het echobeeld verklaren. DNA-diagnostiek is geïndiceerd en mogelijk.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2015 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende drie jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Drs. K. Bouman, klinisch geneticus, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, Vereniging Klinische Genetica Nederland (voorzitter)
Dr. K.D. Lichtenbelt, klinisch geneticus, werkzaam in het Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, Vereniging Klinische Genetica Nederland
Dr. M.W. Elting, klinisch geneticus, werkzaam in het VUmc, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland
Dr. N.S. den Hollander, klinisch geneticus, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Vereniging Klinische Genetica Nederland
Dr. P. Lakeman, klinisch geneticus, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland (tot 11 februari 2016)
Drs. K.E. Stuurman, klinisch geneticus, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinische Genetica Nederland (vanaf 11 februari 2016)
Dr. A.C. Knegt, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
Dr. B.H.W. Faas, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
Dr. T. Rinne, laboratoriumspecialist klinische genetica, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek
Dr. M.C. Haak, gynaecoloog, werkzaam in het Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie
Dr. A.B.C. Coumans, gynaecoloog, werkzaam in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie
Dr. H. IJsselstijn, kinderarts, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Drs. I. Cuppen, neuroloog, werkzaam in het Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Meelezer

Prof. dr. E. Pajkrt, gynaecoloog, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, leeropdracht ‘Verloskunde, in het bijzonder prenatale diagnostiek en foetale echoscopie’, Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie

Met ondersteuning van

K. Venhorst MSc, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
Dr. M. van Buuren - van Ruler, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht
M.E. Wessels MSc, literatuurspecialiste, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten, Utrecht

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

*Werkgroeplid*	*Functie*	*Nevenfuncties*	*Persoonlijke financiele belangen*	*Persoonslijke relaties*	*Reputatiemanagement*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Kennisvalorisatie*	*Overige belangen*	*Getekend*
*Knegt*	Laboratorium specialist klinische genetica/ hoofd laboratorium cytogenetica AMC	niet van toepassing	geen	geen	geen	geen	geen	geen	5-12-2014
*Lakeman*	klinisch geneticus	Lid VKN/VKGN richtlijncommissie "Richtlijn Counseling bij CNV detectie diagnostiek" (eerder genaamd "Richtlijn Pre- en Posttest Counseling bij pre- en postnatale array diagnostiek) (betaald via Orde van Medisch Specialisten / VKN)	niet van toepassing	niet van toepassing	Coördinator PGD transportcentrum AMC staflid pijler Aanleg & Ontwikkeling van de afdeling klinische genetica in het AMC	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	11-12-2014
*Elting*	klinisch geneticus	Geen	Geen.	Geen.	Geen.	Geen.	Geen.	Geen.	18-12-2014
*Ijsselstijn*	Kinderarts erfelijke en aangeboren aandoeningen Erasmus MC - Sophia Kinderziekenhuis	secretaris sectiebestuur EAA van de NVK; onbetaald	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	29-12-2014
*Faas*	Laboratorium specialist Klinische Genetica	Associate Editor Genetics and Genomics section Prenatal Diagnosis (betaald) Extern auditor (vakdeskundige) CCKL / RvA (betaald)	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	9-1-2015
*Rinne*	Laboratoriumspecialist klinische genetica	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	9-1-2015
*Bouman*	Klinische geneticus 0,8 FTE		Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	9-1-2015
*Lichtenbelt*	klinisch geneticus, deelnemer aan de werkgroep	werkgroep prenatale genetica (WPG) VKGN, onbetaald raad van toezicht Stichting Prenatale Screening Regio Utrecht (SPSRU), onbetaald deelredactie nederland tijdschrift voor obstetrie en gynaecologie (NTOG), onbetaald	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	31-3-2015
*Cuppen*	kinderneuroloog	GEEN	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	Geen	9-4-2015
*Den Hollander*	klinisch geneticus	geen	geen	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	neen	28-4-2015
*Haak*	gynaecoloog-perinatoloog	geen	geen	geen	geen	geen	geen	nee	1-6-2015
*Coumans*	gynaecoloog-perinatoloog MUMC+	secretaris Otterlo (werkgroep NVOG)	geen	geen	geen	geen	geen	neen	18-9-2015
Venhorst	Adviseur Kennisinstituut & Promovendus	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	7-12-2015
Van Buuren-van Ruler	Adviseur Kennisinstituut	geen	geen	Geen persoonlijke relaties die baat kunnen hebben bij een bepaalde uitkomst van een advies	niet van toepassing	Momenteel bezig, in eigen tijd, met het afronden van wetenschappelijk artikelen naar processen in het brein die ten grondslag liggen aan geheugen. Dit onderzoek is ondersteund door een beurs vanuit de EU (ERC) aan mijn toenmalige supervisor, Guillén Fernández	niet van toepassing	nee	20-6-2016
*Pajkrt*	Gyneacoloog: Hoofd prenetale diagnostiek AMC	Directeur Stichting Prenatale Screening Amsterdam en Omstreken (betaald)	Geen	Collega's uit het AMC	- Voorzitter Werkgroep Foetale Echoscopie (NVOG) - Voorzitter Werkgroep Late Zwangerschapsafbreking (NVOG) - Lid Centraal Orgaan van de Prenatale Screening (RIVM) - Lid Werkgroep Kwaliteit en de Prenatale Screening (RIVM) - Lid Werkgroep Onderzoek van de Prenatale Screening (RIVM) - Lid Werkgroep Otterlo (Obstetrische Richtlijn ontwikkeling NVOG)	2014 'Costs and effects of a cervical pessary in women who have been discharged after an episode of threatened preterm lab.' (APOSTEL VI). (ZonMW (837001507): Co-applicant/ €83.494) 2013 'Costs and effects of cervical pessary or cerclage to prevent preterm delivery in women with singleton pregnancies and a history of preterm birth (PC trail)' (ZonMW (837002406): Applicant / €225.000) 2011 'Widening scope of prenatal screening by non-invasive prenatal diagnostics (NIPD)'Consequences for counseling informed decision making and screening policy...	geen		15-12-2015
*Stuurman*	AIOS klinische genetica	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	niet van toepassing	22-2-2016

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door patiëntenverenigingen te betrekken bij de knelpuntenanalyse. Tijdens de oriënterende zoekactie werd gezocht op literatuur naar patiëntenperspectief (zie Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VSOP, Vereniging VGnetwerken, Erfocentrum en de Patiëntenvereniging Aangeboren Hartafwijkingen.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft tevens interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken (zie Indicatoren).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen, systematische reviews, en literatuur over patiëntenvoorkeuren en patiëntrelevante uitkomstmaten (patiëntenperspectief; Medline). Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie met daarin het patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens een generieke GRADE-methode. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de generieke GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke prognostische factor/interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse sluit een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de richtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Meer informatie over de methode van indicatorontwikkeling is op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (secretariaat@kennisinstituut.nl).

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan alle betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42.

Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10.

Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum. 2004.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Genetische diagnostiek bij echoafwijkingen

Genetische diagnostiek bij echoafwijkingen

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies