Gastro-oesofageale refluxziekte

Initiatief: NVMDL Aantal modules: 11

Leefstijl- en voedingsadviezen

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van leefstijladviezen in de behandeling van volwassenen met (klachten van) gastro-oesofageale refluxziekte?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Wat is de plaats van voedingsadviezen in de behandeling van volwassenen met (klachten van) GORZ?
  2. Wat is de plaats van andere leefstijladviezen (zoals adviezen ten aanzien van slaaphouding en bewegingsadviezen) in de behandeling van volwassenen met (klachten van) GORZ?

Aanbeveling

Bespreek een eventueel effect van leefstijlaanpassingen in individuele gevallen, als daar op basis van de anamnese en het lichamelijk onderzoek aanleiding voor is.

 

Denk aan de volgende leefstijlaanpassingen:

  • vermijding van voedsel dat klachten veroorzaakt en van late maaltijden;
  • gewichtsreductie in geval van overgewicht;
  • slapen met hoofdeinde omhoog en/of op de linkerzijde;
  • stress reductie in geval van teveel stress.

Verwijs indien relevant naar een diëtist, nurse-practitioner of een gekwalificeerde leefstijlconsulent.

 

Bespreek ook dat er weinig onderzoek gedaan is naar de effectiviteit van leefstijlaanpassingen in algemene zin, maar dat in individuele gevallen de klachten naar aanleiding van de leefstijlaanpassingen zullen kunnen verminderen. Omdat een eventueel effect snel duidelijk zal worden, is dat een aanmoediging voor de patiënt om de leefstijlverandering door te zetten. Op deze manier kan chronisch medicatiegebruik gemakkelijker worden gereduceerd.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Op basis van de geïncludeerde studies (Albarqouni, 2021; Piesman, 2007) zijn we onzeker over het effect van slaapinterventies (hoofdeinde verhogen) en dieetinterventies (timing van de maaltijd) op de cruciale uitkomstmaten refluxklachten en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ). De bewijskracht van de gevonden resultaten is erg beperkt vanwege het risico op bias en imprecisie. Ook zijn we onzeker over het effect van de genoemde interventies op de belangrijke uitkomstmaat blootstellingstijd aan zuur. Geen van de geïncludeerde studies rapporteerde gegevens over het gebruik van PPI’s of andere medicatie. Daarnaast werden er geen geschikte studies gevonden over het effect van andere slaapinterventies (bijv. slapen op de linkerzijde) en dieetinterventies (adviezen over het al dan niet vermijden van diverse voedingsmiddelen en/of -categorieën). De overall bewijskracht voor deze module is dan ook laag en er is duidelijk sprake van een kennislacune.

 

Op basis van algemene kennis en rationele overwegingen, anatomische kennis en de pathofysiologische context van refluxklachten kunnen in de individuele afweging met patiënten wel een aantal leefstijlfactoren ter sprake worden gebracht. Overgewicht, buikpers om welke reden dan ook, houdingsgerelateerde klachten (bukkend werk bijvoorbeeld), nachtelijke klachten die eventueel ook houdingsafhankelijk (slapen op rechts bijvoorbeeld), minder gezonde voedingsgewoonten en -patronen, alcoholgebruik en roken zijn factoren die in het contact met patiënten met refluxklachten zeker kunnen worden besproken. Hoewel de bewijskracht voor de effectiviteit van leefstijlinterventies zeer laag is, blijkt uit de klinische praktijk dat er op individueel niveau een positief effect kan worden behaald. Hierbij is een positief effect niet gegarandeerd, maar als het er wel is, is dat voor patiënten met klachten een reden door te gaan met het veranderen van gedrag, het verbeteren van leefstijl en daarmee de afhankelijkheid van medicatie te reduceren. Hiermee kan wellicht ook het chronisch gebruik van medicatie gereduceerd worden. Het kan onderdeel van ‘shared decision making’ zijn in de spreekkamer, maar de wetenschappelijke onderbouwing van de effectiviteit is beperkt.    

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Op grond van bovenstaande moet in het contact met de individuele patiënt met refluxklachten ook aandacht worden besteed aan leefstijlfactoren. Argumenten die gebruikt kunnen worden zijn de vermindering van afhankelijkheid van medicatie, toename van de algemene gezondheid, verbetering van de nachtrust, reductie van ook andere leefstijlafhankelijke risico’s. Met name als het doorvoeren van de adviezen leidt tot klachtenreductie, is dat voor patiënten een aanmoediging door te gaan met de gezondere leefstijl. De haalbaarheid van verschillende interventies in individuele gevallen zal in het gesprek tussen arts en patiënt moeten worden afgewogen tegen de nadelen van (chronisch) medicatiegebruik. Het is wel duidelijk dat in de spreekkamer, meer dan voorheen, het onnodig langdurig gebruik van medicatie ook door patiënten ter sprake wordt gebracht, hetgeen aanknopingspunten biedt. Op het gebied van onderzoek naar de effectiviteit van leefstijlinterventies en de compliance van patiënten aan het opvolgen ervan ontbreken echter inzichten.

 

Kosten

Leefstijlinterventies zonder begeleiding zijn relatief goedkoop, maar de inzet van een diëtist, een gekwalificeerde leefstijlcoach of de zogenaamde gecombineerde leefstijlinterventie (GLI,  die ten behoeve van type 2 Diabetes Mellitus, obesitas en cardiovasculair risicomanagement kan worden ingezet), genereert wel kosten. De kosteneffectiviteit van een GLI bij refluxklachten is niet uitgezocht; onderzoek daarnaar loopt. Zuurremmende geneesmiddelen, met name PPI’s, zijn relatief goedkoop. Hoewel door grootschalig gebruik van PPI’s ook in de eerste en tweede lijn meldingen van bijwerkingen gedaan worden, kan van de kosten van de bijwerkingen van chronisch gebruik geen goede kwantitatieve inschatting worden gemaakt. Het ter sprake brengen van leefstijlinterventies in het consult met de patiënt met refluxklachten kost extra tijd, die tot op zekere hoogte in het huidige bekostigingssysteem wordt vergoed. Het gaat hier om tijd die mogelijk niet elke arts beschikbaar heeft en waarvoor in het kader van beperkte awareness onder artsen en patiënten in combinatie met de lage verwachtingen die er zijn met betrekking tot het effect. Hierdoor zal er mogelijk ook weerstand bij de behandelend arts en patiënt moet worden overwonnen. Eventueel kan in samenspraak met de patiënt worden besloten om te verwijzen  naar de diëtist, nurse-practitioner of een gekwalificeerde leefstijlcoach. Diëtisten zijn specifiek geschoold in het begeleiden van patiënten met comorbiditeiten.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Bovenstaande afwegingen maken het zeker aanvaardbaar leefstijlfactoren bespreekbaar te maken met patiënten met klachten van reflux. De haalbaarheid is afhankelijk van beschikbare tijd, kwaliteit van de interactie met de patiënt, vergoeding van eventueel te investeren extra tijd en/of de beschikbaarheid van diëtisten en leefstijlcoaches in eerste of tweede lijn. Het zijn deze factoren die de mogelijkheden voor implementatie van leefstijladviezen bij deze categorieën patiënten zullen beïnvloeden.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Met betrekking tot leefstijlinterventies bij refluxklachten is de wetenschappelijke bewijsvoering ten aanzien van kosteneffectiviteit te beperkt om tot een strakke aanbeveling te komen. Desalniettemin zijn er argumenten om leefstijl in individuele contacten bij patiënten met refluxklachten aan de orde te stellen. Het bespreken van specifieke adviezen ten aanzien van gewichtsreductie, voeding en voedingspatronen, houdings- en slaapgewoontes, hangt af van de eventuele aanwezigheid van deze factoren bij mensen met klachten. Argumenten voor bespreking en interventie zijn de mogelijkheid het medicatiegebruik te reduceren en daarmee ook de eventuele nadelen van chronisch medicatiegebruik te omzeilen, maar ook een mogelijk gunstig effect van leefstijlverandering op andere risicofactoren.

Onderbouwing

Hoewel het bekend is dat refluxklachten en refluxziekte kunnen worden uitgelokt en onderhouden door leefstijl (bijvoorbeeld overgewicht, maar ook buikpers of druk op de buik om andere redenen zoals tillen, sporten of zwangerschap), bepaalde voeding, alcohol, voedingspatronen of (evt. nachtelijke slaap-) houdingen, is daarnaar weinig onderzoek gedaan en er is vooral weinig bekend over het effect van leefstijl- en voedingsinterventies op refluxklachten en refluxziekte. In de praktijk wordt, door tijdgebrek of wellicht ook te beperkte “awareness” ten aanzien van leefstijl, al snel medicamenteus ingegrepen en bij reflux ook al vroeg naar protonpompremmers, omdat die het meest effectief de voelbare inwerking van maagzuur op de slokdarm reduceren. Wij hebben ons voor deze richtlijn gericht op de mogelijk toegevoegde waarde van voedings-, houdings- en leefstijladviezen bij de behandeling van reflux. Doel daarvan is het (chronisch) medicatiegebruik voor deze klachten zo mogelijk te reduceren.

 

In het vervolg wordt met de term leefstijl(adviezen) gedoeld op leefstijladviezen in brede zin (inclusief voedingsadviezen), tenzij anders aangegeven.

Sleep interventions

There was no study available on the effect of sleeping on the left lateral side that fulfilled the selection criteria. Therefore, no conclusion can be drawn on the effect of sleeping on the left lateral side in adults with (symptoms of) GERD.

 

Reflux symptoms

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of sleep interventions (head-of-bed elevation) on reflux symptoms, compared to usual care or no treatment, in adults with (symptoms of) gastro-esophageal reflux disease.

 

Source: Albarqouni, 2021

 

Acid exposure time

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of sleep interventions (head-of-bed elevation) on acid exposure time, compared to usual care or no treatment, in adults with (symptoms of) gastro-esophageal reflux disease.

 

Source: Albarqouni, 2021

 

Use of PPIs

No

GRADE

Albarqouni (2021) did not report on the outcome measures use of PPIs. Therefore, no conclusion can be drawn on the effect of sleep interventions on use of PPIs in adults with (symptoms of) gastro-esophageal reflux disease.

 

Health-related quality of life

No

GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of sleep interventions (head-of-bed elevation) on health-related quality of life, compared to no treatment, in adults with (symptoms of) gastro-esophageal reflux disease.

 

Source: Morales, 2020

 

Dietary interventions

There was no study available on the effect of other dietary interventions that fulfilled the selection criteria (see PICO for details). Therefore, no conclusion can be drawn on the effect of other dietary interventions in adults with (symptoms of) GERD.

 

Reflux symptoms

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of dietary interventions (timing of the meal) on reflux symptoms, compared to usual care or no treatment, in adults with (symptoms of) gastro-esophageal reflux disease.

 

Source: Piesman, 2007

 

Acid exposure time

Very low GRADE

The evidence is very uncertain about the effect of dietary interventions (timing of the meal) on acid exposure time, compared to usual care or no treatment, in adults with (symptoms of) gastro-esophageal reflux disease.

 

Source: Piesman, 2007

 

Use of PPIs and health-related quality of life

No

GRADE

Piesman (2007) did not report on the outcome measure use of PPIs and health-related quality of life. Therefore, no conclusion can be drawn on the effect of dietary interventions (timing of the meal) on use of PPIs and health-related quality of life in adults with (symptoms of) gastro-esophageal reflux disease.

Submodule A: sleep interventions

Description of studies

Albarqouni (2021) performed a systematic review to evaluate the effect of head-of-bed elevation in adults with symptoms suggestive for GERD. Several databases were searched up to June 23th 2020, including PubMed, Embase, Cochrane Central, CINAHL and Scopus database. They included five RCT’s with a total of 228 patients. Three of the included studies are published before 1990 (Hamilton, 1988; Harvey, 1987 and Stanciu, 1977). The quality of the included studies was assessed using the Cochrane Collaboration tool. Table 1 lists more details of the interventions that were applied in the included studies.

 

Table 2: Characteristics of included studies in Albarqouni (2021).

Author, year (design)

Participants

Disease characteristics

Intervention

Comparison

Morales, 2020 (cross-over)

N: 65

Mean age: 56 years

GERD-associated sleep disturbance

HoB elevation (20cm) using blocks for 6 weeks + PPIs and/or sodium alginate

Lying flat + PPIs and/or sodium alginate

Huang, 2019 (cross-over)

N: 14

Mean age: 62 years

Esophageal cancer and nocturnal reflux symptoms or reflux esophagitis

HoB elevation (20cm) using pillow for 2 weeks + PPIs

PPIs

Hamilton, 1988 (cross-over)

N: 15

Age: 51 to 74 years

Chronic reflux symptoms and endoscopic evidence of erosive esophagitis

HoB elevation using wedge (22cm) for one night/bed blocks (20 cm) for one night

Lying flat (one pillow on a hospital bed for one night)

Harvey, 1987 (factorial)

N: 71

Mean age: 59 years

Severe gastro-esophageal reflux

HoB elevation (20cm) using blocks for 6 weeks

Lying flat

Stanciu, 1977 (cross-over)

N: 63

Mean age: 49 years

Typical symptoms of gastro-esophageal reflux

HoB elevation (28 cm) using blocks/sitting propped up during part of the night

Lying flat during part of the night

GERD: Gastro-esophageal reflux disease; HoB: head-of-bed; PPI: Proton pump inhibitors.

 

Results

Reflux symptoms

Albarqouni (2021) reported on the outcome measure reflux symptoms; four of the included studies reported on this outcome measure (Morales, 2020; Huang, 2019; Harvey, 1987 and Stanciu, 1977).

Morales (2020) used the 6-point scale Reflux Disease Questionnaire Score, which was analyzed after six weeks in 39/65 patients. Mean difference (95%CI) in change scores after six weeks was -1.3 (-2.0 to -0.6), which was in favor of the intervention. Besides, when using head-of-bed elevation, 27/39 (65%) patients reported a change of ≥10% in the scores after six weeks, compared to 13/39 (33%) patients after lying flat. The risk ratio (RR, 95%CI) was 2.1 (1.2 to 3.6), in favor of the intervention. This difference is considered clinically relevant.

Huang (2019) measured change in GERD symptoms after two weeks, using the five items on nocturnal reflux from the modified Dysfunction after Upper Gastrointestinal Scale. These five items included: difficulty sleeping because of 1) regurgitated bitter-tasting fluid or 2) regurgitated acidic fluid, regurgitation of 1) bitter-tasting fluid or 2) acidic fluid and finally, sensation of food retained in the chest. Additionally, they added an item on heartburn. Mean difference in change scores on reflux symptoms after two weeks was -5.1 (-7.6 to -2.6), in favor of the intervention.

Harvey (1987) measured overall improvement in symptoms after six weeks. When using head-of-bed elevation, 23/32 (71.9%) patients reported an overall improvement after six weeks, compared to 17/31 (54.8%) patients after lying flat. Unadjusted odds ratio (OR, 95%CI) was 2.1 (0.7 to 6.0), which was in favor of the intervention. This difference is considered clinically relevant. Besides, Harvey (1987) used a 4-point scale (0 to 3) to assess severity of gastro-esophageal reflux, retrosternal pain, epigastric pain and dysphagia. Results on retrosternal pain and epigastric pain are shown in Table 2. Besides, they concluded that esophageal symptoms were statistically significantly reduced, which was however not the case for dysphagia (no details reported).

Stanciu (1977) measured number of reflux symptoms (i.e. heartburn or acid regurgitation) during the intervention period of six hours. When using the bed blocks, mean (SD) number of reported symptoms was 2.0±1.2, compared to 3.0±2.4 after lying flat. Mean difference (95%CI) was -1.00 (-2.2 to -0.1), in favor of the intervention. This difference is considered clinically relevant. When using the wedge, mean (SD) number of reported symptoms was 2.4±1.4, compared to 3.4±2.2 after lying flat. Mean difference (95%CI) was -1.00 (-1.9 to -0.01), in favor of the intervention. This difference is considered clinically relevant.

 

Table 3: Mean reduction in retrosternal pain and epigastric pain, when using head-of-bed elevation compared to lying flat in patients with severe gastro-esophageal reflux (Harvey, 1987).

 

Head-of-bed elevation

Lying flat

 

Placebo

Ranitidine

Placebo

Ranitidine

Retrosternal pain

0.72

1.27

0.25

0.47

Epigastric pain

0.44

0.87

0.17

0.65

Sum (retrosternal + epigastric)

1.17

2.13

0.42

1.12

 

Acid exposure time

Albarqouni (2021) reported on the outcome measure acid exposure time. Two of the included studies reported on acid exposure time (Hamilton, 1988 and Stanciu, 1977). 

Hamilton (1988) defined acid exposure time as total time intra-esophageal pH ≤ 4. When using wedge or bed blocks, mean % (95%CI) acid exposure time was respectively 15 (3 to 26) and 15 (0 to 31), compared to 21 (10 to 33) after lying flat. Mean differences (95%CI) were -6 and -6 respectively, in favor of the intervention.

Stanciu (1977) defined acid exposure time as total time intra-esophageal pH < 4. When using wedge, mean % (SD) acid exposure time was 6.7±7.6, compared to 14.0±15.3 after lying flat. Mean difference (95%CI) was -7.3 (-13.9 to -0.7), in favor of the intervention. When using bed blocks, mean % (95%CI) acid exposure time was 7.7±11.7, compared to 8.9±9.7 after lying flat. Mean difference (95%CI) was -1.2 (-6.3 to 3.9), in favor of the intervention. This difference is not considered clinically relevant.

 

Use of PPIs

Albarqouni (2021) did not report on the outcome measure use of PPIs.

 

Health-related quality of life

Albarqouni (2021) did not report on the outcome measure health-related quality of life. However, Morales (2020) reported on health-related quality of life, using the SF-36. They analyzed which patients reported an increase of ≥10% between SF-36 scores before and after the intervention. When using head-of-bed elevation, 10/38 (26.3%) patients reported improved quality of life, compared to 9/38 (23.7%) patients after lying flat. The RR (95%CI) was 1.11 (0.47 to 2.60), in favor of the intervention. This difference is not considered clinically relevant. Besides, the mean increase in SF-36 scores was 6.60 (0.34 to 12.85) when using head-of-bed elevation, compared to -0.31 (-6.12 to 5.50) after lying flat.

 

Level of evidence of the literature

Reflux symptoms

The level of evidence for the outcome measure reflux symptoms comes from RCTs and therefore started at high certainty. The level of evidence was downgraded to very low. There was high risk of bias (e.g. no blinding possible, no or unclear random sequence generation and/or allocation concealment, incomplete outcome data, downgraded 2 levels). Furthermore, total number of included patients was low (imprecision, downgraded 1 level).

 

Acid exposure time

The level of evidence for the outcome measure acid exposure time comes from RCTs and therefore started at high certainty. The level of evidence was downgraded to very low. There was high risk of bias (e.g. no blinding possible, no random sequence generation and allocation concealment, incomplete outcome data, downgraded 2 levels). Furthermore, total number of included patients was low (imprecision, downgraded 1 level).

 

Use of PPIs

Albarqouni (2021) did not report on the outcome measure use of PPIs. Therefore, no conclusion can be drawn on the effect of sleep interventions on use of PPIs in adults with (symptoms of) GERD. 

 

Health-related quality of life

The level of evidence for the outcome measure acid exposure time comes from a RCT and therefore started at high certainty. The level of evidence was downgraded to very low. There was high risk of bias (e.g. no blinding possible, incomplete outcome data, downgraded 2 levels). Furthermore, 95%CI of the effect estimate crossed the thresholds for clinical relevance (imprecision, downgraded 2 levels).

 

Submodule B: dietary interventions

Description of studies

Piesman (2007) performed a single center, randomized unblinded cross-over trial on the effect of consuming an early or late standard meal in patients with typical reflux symptoms. They included 32 patients, which were randomized to consume either an early meal at 5.00 PM or late meal at 09.00 PM. The meal consisted of a McDonalds Big Mac, French fries and carbonated beverage, with a calorie content of approximately 900 kcal. Patients were discouraged to consume snacks between the meal and bedtime. Besides, they were instructed to go to bed at 11.00 PM and get up at 6:00 AM. Patient characteristics were not reported separately for the two study groups. In total, 63% of the study population was man. Mean (SD) age was 46±11 years and mean body mass index (BMI) was 28±5 kg/m2. Mean (SD) time to bedtime for the early meal-group was 330±13 minutes, compared to 93±11 minutes for the late meal-group.

 

Results

Reflux symptoms

Piesman (2007) reported on the outcome measure reflux symptoms, using a composite score of reflux symptoms. The mean (SD) total symptom score after consuming the early meal was 7.7±1.2. This increased with 0.8±0.9 after consuming the late meal.

 

Acid exposure time

Piesman (2007) reported on the outcome measure acid exposure time, which was defined as total time pH <4. The mean % (SD) acid exposure time was 6.5±0.8. This increased with 1.9±0.8 after consuming the late meal.

 

Use of PPIs

Piesman (2007) did not report on the outcome measure use of PPIs.

 

Health-related quality of life

Piesman (2007) did not report on the outcome measure health-related quality of life.

 

Level of evidence of the literature

Reflux symptoms

The level of evidence for the outcome measure reflux symptoms comes from a RCT and therefore started at high certainty. The level of evidence was downgraded to very low. There was high risk of bias (e.g. no blinding possible, recall bias and unclear allocation concealment, downgraded 2 levels). Furthermore, only one study was included, with very limited number of patients (serious imprecision, downgraded 2 levels). Finally, the composition of the meal that was consumed in this study might have had an influence on the results, thereby leading to reduced applicability of the results (indirectness).

 

Acid exposure time

The level of evidence for the outcome measure acid exposure time comes from a RCT and therefore started at high certainty. The level of evidence was downgraded to very low. There was high risk of bias (e.g. no blinding possible and unclear allocation concealment, downgraded 1 level). Furthermore, only one study was included, with very limited number of patients (serious imprecision, downgraded 2 levels). Finally, the composition of the meal that was consumed in this study might have had an influence on the results, thereby leading to reduced applicability of the results (indirectness).

 

Use of PPIs

Piesman (2007) did not report on the outcome measure use of PPIs. Therefore, no conclusion can be drawn on the effect of dietary interventions on use of PPIs in adults with (symptoms of) GERD. 

 

Health-related quality of life

Piesman (2007) did not report on the outcome measure health-related quality of life. Therefore, no conclusion can be drawn on the effect of dietary interventions on health-related quality of life in adults with (symptoms of) GERD. 

A systematic review of the literature was performed to answer the following questions:

 

  1. What are the (un)desirable effects of dietary interventions in adults with (symptoms of) gastro-esophageal reflux disease (GERD)?
  2. What are the (un)desirable effects of sleep interventions in adults with (symptoms of) GERD?

 

P (Patients)                             adults with (symptoms of) GERD

I (Intervention)                        dietary interventions (coffee, citrus, peppermint, chocolate, spicy food, carbonated beverages, alcohol, timing), sleep interventions (head-of-bed elevation, sleep position (left lateral side))

C (Comparison)                        standard of care, no treatment

O (Outcomes)                          Reflux symptoms, acid exposure time, use of acid reducing  medication, health-related quality of life

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered reflux symptoms and health-related quality of life as critical outcome measures for decision making; and acid exposure time and use of acid reducing medication (Proton pump inhibitors (PPI), Histamine Type-2 Receptor Antagonists (H2RA), domperidone or symptom reducing medication) as outcome measures for decision making.

 

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.

 

For all outcome measures, the default thresholds proposed by the international GRADE working group were used as a threshold for clinically relevant differences: a 25% difference in relative risk (RR) for dichotomous outcomes (RR< 0.8 or RR> 1.25), and 0.5 standard deviations (SD) for continuous outcomes.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until April 19th 2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 773 hits. Studies were selected based on the following criteria: (systematic reviews of) RCTs or other comparative studies on the effects of dietary interventions or sleep interventions compared to standard of care or no treatment in adults with (symptoms of) GERD. 31 studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 29 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and two studies were included.

 

Results

Two studies were included in the analysis of the literature (Albarqouni, 2021 and Piesman, 2007). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.

  1. Albarqouni, L., Moynihan, R., Clark, J. et al (2021). Head of bed elevation to relieve gastroesophageal reflux symptoms: a systematic review. BMC family practice, 22(1), 1-9.
  2. Hamilton, J. W., Boisen, R. J., Yamamoto, D. T., Wagner, J. L., & Reichelderfer, M. (1988). Sleeping on a wedge diminishes exposure of the esophagus to refluxed acid. Digestive diseases and sciences, 33(5), 518-522.
  3. Harvey, R. F., Hadley, N., Gill, T. R. et al (1987). Effects of sleeping with the bed-head raised and of ranitidine in patients with severe peptic oesophagitis. The Lancet, 330(8569), 1200-1203.
  4. Huang, H. C., Chang, Y. J., Tseng, Y. L., & Fang, S. Y. (2021). Effect of head-of-bed elevation on nocturnal reflux symptoms of esophageal cancer patients with esophagectomy and reconstruction. Cancer Nursing, 44(3), 244-250.
  5. Morales, I. M. V., Ospina, D. M. G., & Regino, W. A. O. (2020). Impact of head of bed elevation in symptoms of patients with gastroesophageal reflux disease: a randomized single-blind study (IBELGA). Gastroenterología y Hepatología (English Edition), 43(6), 310-321.
  6. Piesman, M., Hwang, I., Maydonovitch, C., & Wong, R. K. (2007). Nocturnal reflux episodes following the administration of a standardized meal. Does timing matter?. Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG, 102(10), 2128-2134.
  7. Stanciu, C., & Bennett, J. R. (1977). Effects of posture on gastro-oesophageal reflux. Digestion, 15(2), 104-109.

Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)

 

Research question: What are the (un)desirable effects of sleep interventions in adults with (symptoms of) gastro-esophageal reflux disease?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Albarqouni, 2021

 

Study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis of RCTs

 

Literature search up to June 2020.

 

A: Morales, 2020

B: Huang, 2019

C: Hamilton, 1988

D: Harvey, 1987

E: Stanciu, 1977

 

Study design: RCT

A: Cross-over

B: Cross-over

C: Cross-over

D: Factorial

E: Cross-over

 

 

Setting and Country:

A: Columbia

B: Taiwan

C:  United States

D: United Kingdom

E: United Kingdom

 

Source of funding and conflicts of interest:

Not reported

 

Inclusion criteria SR:

  • RCTs and non-RCTs
  • Abstracts (if they reported adequate information)
  • Adults with symptoms suggestive of GORD
  • Evaluate head-of-bed elevation, left lateral sleep position or both;
  • Studies evaluating interventions of interest together with co-interventions were included, as long as the effect of the intervention of interest could be isolated
  •  

Exclusion criteria SR:

  • Before-after studies with no control group

 

Five  studies included in qualitative analysis

 

Important patient characteristics at baseline:

 

N, mean age

A: 65 patients, 56 years

B: 14 patients, 62 years

C: 15 patients, 51 to 74 years

D: 71 patients, 59 years

E: 63 patients, 49 years

 

Sex:

A: NR

B: NR

C: NR

D: NR

E: NR

 

Groups comparable at baseline?

NR

Describe intervention:

 

A: HoB elevation (20cm) using blocks for 6 weeks + PPIs and/or sodium alginate

B: HoB elevation (20cm) using pillow for 2 weeks + PPIs

C: HoB elevation using wedge (22cm) for one night/bed blocks (20 cm) for one night

D: HoB elevation (20cm) using blocks for 6 weeks

E: HoB elevation (28 cm) using blocks/sitting propped up during part of the night (6 hours)

 

 

Describe  control:

 

A: Lying flat + PPIs and/or sodium alginate

B: PPIs

C: Lying flat (one pillow on a hospital bed for one night)

D: Lying flat

E: Lying flat during part of the night

 

End-point of follow-up:

 

A: 6 weeks

B: 2 weeks

C: one night

D: 6 weeks

E: (part of) one night

 

 

For how many participants were no complete outcome data available?

(intervention/control)

A: NR

B: NR

C: NR

D: NR

E: NR

 

 

 

Reflux symptoms

Defined as patient reported gastro-oesophageal reflux symptoms, measured with reflux disease questionnaire score (A), Modified Dysfunction after Upper GI-surgery (B), 4-point scale of gastro-oesophageal reflux, retrosternal pain, epigastric pain and dysphagia (D) and number of reflux systems (E)

 

Effect measure:

A: MD (95%CI): 1.327 (0.626 to 2.027)

B: MD (95%CI): -5.1 (-7.6 to -2.6)

C: NR

D: Adj OR (95%CI): 3.1 (NR), unadj OR (95%CI): 2.1 (0.74 to 5.99)

E: Blocks vs control:

2.0 ± 1.2 vs 3.0 ± 2.4

    Wedge vs control:

2.4 ± 1.4 vs 3.4 ± 2.2

 

Intra-oesophageal pH measurement

Acid exposure, defined as percent of total time intra-oesophageal

pH remained ≤4 (C) or by 2 (E);

A: NR

B: NR

C: sleeping on a wedge vs control (% (95%CI)):

14.8 (12.2 to 17.5) vs 21.2 (18.4 to 23.7)

HoB elevation vs control (% (95%CI)):

15.3 (11.7 to 18.8) vs 21.2 (18.4 to 23.7)

D: NR

E: Blocks vs control:

6.7 ± 7.6 vs 14.0 ± 15.3

Wedge vs control:

7.7 ± 11.7 vs 8.9 ± 9.7

 

Reflux episodes, defined as drop of intraoesophageal

pH to < 4;

A: NR

B: NR

C: non-statistically significant

reduction in the number of

reflux episodes

D: NR

E: Blocks vs control:

3.7 ± 1.9 vs 6.2 ± 3.9

Wedge vs control:

5.4 ± 3.8 vs. 4.8 ±

3.2

 

Acid clearance time, defined  as the total time that intra-oesophageal pH <4 by the number of reflux Episodes (C) or the total duration of reflux by the number of reflux episodes (E).

A: NR

B: NR

C: non-statistically significant

reduction in acid clearance time

D: NR

E: NR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Authors conclusion

Methodological and reporting limitations in available literature preclude confident conclusions about the effect

of head of bed elevation in relieving gastroesophageal

symptoms. However, head of bed elevation could be still

considered as a cheap, relatively safe, and promising alternative to drug interventions with unfavourable safety

profiles.

 

Remarks

  • No quantitative analysis could be performed, due to variability between the studies.
  • There was high risk of bias in all of the included studies.

 

 

Evidence table for intervention studies (randomized controlled trials and non-randomized observational studies [cohort studies, case-control studies, case series])

 

Research question: What are the (un)desirable effects of sleep interventions in adults with (symptoms of) gastro-esophageal reflux disease?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Dietary interventions

Piesman, 2007

Type of study:

Randomized, unblinded cross-over trial

 

Setting and country:

Single centre, USA

 

Funding and conflicts of interest: no funding, authors declared to have no potential competing interests

Inclusion criteria:

  • patients with symptoms of heartburn, regurgitation, and belching; (all patients had to have heartburn as a component of their symptoms)
  • No contra-indication to ambulatory oesophageal pH monitoring or endoscopy

 

Exclusion criteria:

  • history of upper GI-surgery.
  • History of bleeding diathesis or coagulopathy, stroke or transient ischemic attack within the past 6 months,
  • significant medical

comorbidities

  • oesophageal varices,
  • uncontrolled diabetes mellitus,
  • symptoms or signs of gastroparesis

 

N total at baseline:

30 (2 patients were excluded due to failed capsule attachment).

 

Important prognostic factors2:

age (mean±SD,yr)

46±11

 

Sex

63% M

 

BMI (mean±SD, kg/m2)

28±5

 

Primary GI-symptom (%)

Heartburn: 70%

Regurgitation:17%

Belching: 6.7%

Chest pain: 6.7%

 

Groups comparable at baseline?

NA, cross-over trial

 

Early meal at 1700, mean (±SD) time to bedtime was 330±13

 

The meals consisted of a McDonalds Big Mac (560 kcal), medium French fries (350 kcal), and a medium carbonated beverage such as Sprite or 7 UP (600 mL). The calorie content of the meal was approximately 900 kcal. The fat content was 45% and the total volume of the meal was approximately 850 mL. Carbonated caffeinated products such as Coca-Cola were prohibited.

 

 

 

 

Late meal at 2100, mean (±SD) time to bedtime was 93±11

 

See I for details on the meal.

 

 

Length of follow-up:

48 hours

 

Loss-to-follow-up:

2 (6%)

Reasons (failed capsule attachment)

 

Incomplete outcome data:

2 (6%)

Reasons (failed capsule attachment)

 

JD 24-h pH score

I: 27.2 ± 3.7

Change after C: 16.7 ± 4.6

P=0.001

 

%Total time pH <4

I: 6.5 ± 0.8

Change after C: 1.9 ± 0.8

P= 0.057

 

% Upright time pH <4

I: 8.2 ± 1.1

Change after C: 0.7 ± 1.1

P= 0.713

 

%Supine time pH <4

I:2.3 ± 0.8

Change after C: 5.2 ± 1.6

P= 0.002

 

No. episodes > 5 min

I: 3.5 ± 0.6

Change after C: 1.1 ± 0.7

P= 0.121

 

Total no. nocturnal episodes

I: 5.2 ± 1.4

Change after C: 4.8 ± 2.3

P= 0.021

 

Longest episode

I: 15.6 ± 3.4

Change after C: 7.7 ± 3.4

P= 0.019

 

Total symptom score

I: 7.7 ± 1.2

Change after C: 0.8 ± 0.9

P= 0.275

 

Remarks

  • Patients were instructed to go to bed at 2300 and to get up at 0600 on both days of the study.
  • All study participants were taken off their antisecretory medications for at least 10 days prior to undergoing the  pH placement.
  • The breakfast and lunchtime meals were not standardized.
  • Subjects were encouraged to consume their usual lunchtime meal.
  • Snacks between the standardized meal and bedtime were discouraged.
  • All subjects were encouraged to eat similar amount of meal on both evenings.

 

 

 Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials; based on Cochrane risk of bias tool and suggestions by the CLARITY Group at McMaster University)

Research question: What are the (un)desirable effects of sleep interventions in adults with (symptoms of) gastro-oesophageal reflux disease?

Study reference

 

(first author, publication year)

Was the allocation sequence adequately generated?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the allocation adequately concealed?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Blinding: Was knowledge of the allocated

interventions adequately prevented?

 

Were patients blinded?

 

Were healthcare providers blinded?

 

Were data collectors blinded?

 

Were outcome assessors blinded?

 

Were data analysts blinded?

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Are reports of the study free of selective outcome reporting?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Definitely yes

Probably yes

Probably no

Definitely no

Overall risk of bias

If applicable/necessary, per outcome measure

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOW

Some concerns

HIGH

 

Piesman, 2007

Definitely yes

 

Reason: Patients were randomly assigned by a computer generated randomization scheme

No information

 

Reason: NA

Definitely no

 

Reason: Open-label trial (not reported whether data collectors and analysts were blinded)

Definitely no

 

Reason: only two persons were excluded, due to failed attachment of the capsule.

Definitely yes

 

Reason: All relevant outcomes were reported;

Probably no

 

Reason: with regard to the symptom scores: recall bias might exist. 

HIGH

 

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies

Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist  (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097) 

Study

 

 

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

 

Yes/no/unclear

Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5

 

 

Yes/no/unclear/notapplicable

Assessment of scientific quality of included studies?6

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?8

 

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?9

 

 

 

Yes/no/unclear

Albarqouni, 2021

Yes

Yes

No, excluded studies are not described

Yes

Not applicable

Yes

No, therefore they did not perform a quantitative analysis.

Not applicable

No, funding of the individual studies was not reported. There was no specific funding for performing this SR. There were no competing interests. 

 

 

Table of excluded studies

Reference

Reason for exclusion

Systematic reviews

Lifestyle changes of little benefit in GERD. J Fam Pract. 2006 Aug;55(8):666. PMID: 17152142.

No abstract or full text available

Benamouzig, R, & Airinei, G. Diet and reflux. Journal of clinical gastroenterology. 2007; 41, S64-S71.

Narrative review

Cheng Y, Kou F, Liu J, Dai Y, Li X, Li J. Systematic assessment of environmental factors for gastroesophageal reflux disease: An umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Dig Liver Dis. 2021 May;53(5):566-573. doi: 10.1016/j.dld.2020.11.022. Epub 2020 Dec 16. PMID: 33339748.

Umbrella review of SRs, focusing on association between lifestyle factors (coffee, tea and alcohol) and GERD (symptoms)

Kaltenbach T, Crockett S, Gerson LB. Are lifestyle measures effective in patients with gastroesophageal reflux disease? An evidence-based approach. Arch Intern Med. 2006 May 8;166(9):965-71. doi: 10.1001/archinte.166.9.965. PMID: 16682569.

Wrong study population (did not focus on studies in GERD patients)

Kang JH, Kang JY. Lifestyle measures in the management of gastro-oesophageal reflux disease: clinical and pathophysiological considerations. Ther Adv Chronic Dis. 2015 Mar;6(2):51-64. doi: 10.1177/2040622315569501. PMID: 25729556; PMCID: PMC4331235.

Wrong study population (did not focus on studies in GERD patients)

Ness-Jensen E, Hveem K, El-Serag H, Lagergren J. Lifestyle Intervention in Gastroesophageal Reflux Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016 Feb;14(2):175-82.e1-3. doi: 10.1016/j.cgh.2015.04.176. Epub 2015 May 6. PMID: 25956834; PMCID: PMC4636482.

Narrative review.

Min C, Park B, Sim S, Choi HG. Dietary modification for laryngopharyngeal reflux: systematic review. J Laryngol Otol. 2019 Feb;133(2):80-86. doi: 10.1017/S0022215118002256. Epub 2019 Jan 16. PMID: 30646967.

Wrong study population (laryngopharyngeal reflux)

Al Talalwah N, Woodward S. Gastro-oesophageal reflux. Part 1: smoking and alcohol reduction. Br J Nurs. 2013 Feb 14-28;22(3):140-2, 144-6. doi: 10.12968/bjon.2013.22.3.140. PMID: 23411821.

Focused e.g. on alcohol reduction, but no study could be included on the effect of reduction in alcohol consumption.

RCTs

Schuitenmaker JM, Kuipers T, Oude Nijhuis RAB, Schijven MP, Smout AJPM, Fockens P, Bredenoord AJ. Sleep Positional Therapy for Nocturnal Gastroesophageal Reflux: A Double-Blind, Randomized, Sham-Controlled Trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Mar 14:S1542-3565(22)00247-6. doi: 10.1016/j.cgh.2022.02.058. Epub ahead of print. PMID: 35301135.

Wrong intervention (electronic sleep positional therapy wearable device), wrong comparison (device vs advice to sleep on left lateral side)

Villamil Morales IM, Gallego Ospina DM, Otero Regino WA. Impact of head of bed elevation in symptoms of patients with gastroesophageal reflux disease: a randomized single-blind study (IBELGA). Gastroenterol Hepatol. 2020 Jun-Jul;43(6):310-321. English, Spanish. doi: 10.1016/j.gastrohep.2020.01.007. Epub 2020 Mar 27. PMID: 32229033.

Included in Albarqouni, 2021

Caselli M, Zuliani G, Cassol F, Fusetti N, Zeni E, Lo Cascio N, Soavi C, Gullini S. Test-based exclusion diets in gastro-esophageal reflux disease patients: a randomized controlled pilot trial. World J Gastroenterol. 2014 Dec 7;20(45):17190-5. doi: 10.3748/wjg.v20.i45.17190. PMID: 25493035; PMCID: PMC4258591.

Wrong intervention (test based diets)

Huang HC, Chang YJ, Tseng YL, Fang SY. Effect of Head-of-Bed Elevation on Nocturnal Reflux Symptoms of Esophageal Cancer Patients With Esophagectomy and Reconstruction. Cancer Nurs. 2021 May-Jun 01;44(3):244-250. doi: 10.1097/NCC.0000000000000769. PMID: 31868819.

Included in Albarqouni, 2021

Observational studies

Ahmed S, Jamil S, Shaikh H, Abbasi M. Effects of Life style factors on the symptoms of gastro esophageal reflux disease: A cross sectional study in a Pakistani population. Pak J Med Sci. 2020 Jan-Feb;36(2):115-120. doi: 10.12669/pjms.36.2.1371. PMID: 32063943; PMCID: PMC6994865.

Wrong outcome (factors associated with GERD)

Asl SF, Mansour-Ghanaei F, Samadi H, Joukar F. Evaluations of life style factors and the severity of Gastroesophageal reflux disease; a case-control study. Int J Mol Epidemiol Genet. 2015 Sep 9;6(1):27-32. PMID: 26417402; PMCID: PMC4572090.

Wrong outcome (factors associated with GERD and factors associated with NERD or ERD)

Choe JW, Joo MK, Kim HJ, Lee BJ, Kim JH, Yeon JE, Park JJ, Kim JS, Byun KS, Bak YT. Foods Inducing Typical Gastroesophageal Reflux Disease Symptoms in Korea. J Neurogastroenterol Motil. 2017 Jul 30;23(3):363-369. doi: 10.5056/jnm16122. PMID: 28147346; PMCID: PMC5503285.

Wrong outcome (list of food items that induced GERD symptoms)

Jarosz M, Taraszewska A. Risk factors for gastroesophageal reflux disease: the role of diet. Prz Gastroenterol. 2014;9(5):297-301. doi: 10.5114/pg.2014.46166. Epub 2014 Oct 19. PMID: 25396005; PMCID: PMC4223119.

Wrong outcome (risk factors for GERD)

Khan BA, Sodhi JS, Zargar SA, Javid G, Yattoo GN, Shah A, Gulzar GM, Khan MA. Effect of bed head elevation during sleep in symptomatic patients of nocturnal gastroesophageal reflux. J Gastroenterol Hepatol. 2012 Jun;27(6):1078-82. doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.06968.x. PMID: 22098332.

Wrong study design (before-after study)

Schuitenmaker JM, van Dijk M, Oude Nijhuis RAB, Smout AJPM, Bredenoord AJ. Associations Between Sleep Position and Nocturnal Gastroesophageal Reflux: A Study Using Concurrent Monitoring of Sleep Position and Esophageal pH and Impedance. Am J Gastroenterol. 2022 Feb 1;117(2):346-351. doi: 10.14309/ajg.0000000000001588. PMID: 34928874.

Wrong study design (association between sleep position and nocturnal reflux)

Austin GL, Thiny MT, Westman EC, Yancy WS Jr, Shaheen NJ. A very low-carbohydrate diet improves gastroesophageal reflux and its symptoms. Dig Dis Sci. 2006 Aug;51(8):1307-12. doi: 10.1007/s10620-005-9027-7. Epub 2006 Jul 27. PMID: 16871438.

Wrong intervention (low-carb diet), wrong study design (no comparative study)

Avidan B, Sonnenberg A, Schnell TG, Sontag SJ. Risk factors for erosive reflux esophagitis: a case-control study. Am J Gastroenterol. 2001 Jan;96(1):41-6. doi: 10.1111/j.1572-0241.2001.03449.x. PMID: 11197285.

Full tekst not available

Ponce J, Beltrán B, Ponce M, Zapardiel J, Ortiz V, Vegazo O, Nuevo J; Members of the IBERGE study group. Impact of gastroesophageal reflux disease on the quality of life of Spanish patients: the relevance of the biometric factors and the severity of symptoms. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009 Jun;21(6):620-9. doi: 10.1097/MEG.0b013e328310abe9. PMID: 19282765.

Observational study, limited information

Tosetti C, Savarino E, Benedetto E, De Bastiani R; Study Group for the Evaluation of GERD Triggering Foods. Elimination of Dietary Triggers Is Successful in Treating Symptoms of Gastroesophageal Reflux Disease. Dig Dis Sci. 2021 May;66(5):1565-1571. doi: 10.1007/s10620-020-06414-z. Epub 2020 Jun 24. PMID: 32578044.

Wrong outcome (impact of GERD on QoL)

Wang M, Mo T, Tan J, Dai Y, Li X. Risk Factor-Related Lifestyle Habits of Patients With Laryngopharyngeal Reflux. Ear Nose Throat J. 2022 Feb 15:1455613221078182. doi: 10.1177/01455613221078182. Epub ahead of print. PMID: 35168387.

Wrong study design (no comparative study)

Allampati S, Lopez R, Thota PN, Ray M, Birgisson S, Gabbard SL. Use of a positional therapy device significantly improves nocturnal gastroesophageal reflux symptoms. Dis Esophagus. 2017 Feb 1;30(3):1-7. doi: 10.1111/dote.12495. PMID: 27629558.

Wrong outcome (risk factors for LPRD)

Karim S, Jafri W, Faryal A, Majid S, Salih M, Jafri F, Hamid S, Shah HA, Nawaz Z, Tariq U. Regular post dinner walk; can be a useful lifestyle modification for gastroesophageal reflux. J Pak Med Assoc. 2011 Jun;61(6):526-30. PMID: 22204202.

Wrong study design (no comparative study)

Kinoshita Y, Ashida K, Miwa H, Hongo M. The impact of lifestyle modification on the health-related quality of life of patients with reflux esophagitis receiving treatment with a proton pump inhibitor. Am J Gastroenterol. 2009 May;104(5):1106-11. doi: 10.1038/ajg.2009.77. Epub 2009 Mar 31. PMID: 19337239.

Wrong study design/wrong intervention (PA reported whether lifestyle advice was provided, no details on advice)

Langella C, Naviglio D, Marino M, Calogero A, Gallo M. New food approaches to reduce and/or eliminate increased gastric acidity related to gastroesophageal pathologies. Nutrition. 2018 Oct;54:26-32. doi: 10.1016/j.nut.2018.03.002. Epub 2018 Mar 22. PMID: 29729504.

Wrong study population (also included patients with gastritis)

Matsuzaki J, Suzuki H, Kobayakawa M, Inadomi JM, Takayama M, Makino K, Iwao Y, Sugino Y, Kanai T. Association of Visceral Fat Area, Smoking, and Alcohol Consumption with Reflux Esophagitis and Barrett's Esophagus in Japan. PLoS One. 2015 Jul 30;10(7):e0133865. doi: 10.1371/journal.pone.0133865. PMID: 26225858; PMCID: PMC4520496.

Wrong study population (also included patients with gastritis)

Hila A, Castell DO. Nighttime reflux is primarily an early event. J Clin Gastroenterol. 2005 Aug;39(7):579-83. doi: 10.1097/01.mcg.0000170762.52072.a9. PMID: 16000924.

Very limited information on outcomes of interest

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 14-10-2024

Laatst geautoriseerd  : 14-10-2024

Geplande herbeoordeling  : 14-10-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Patiëntenfederatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met GORZ.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. A.J. Bredenoord, MDL-arts, Amsterdam UMC, NVMDL (voorzitter)
  • Dr. J.M. Conchillo, MDL-arts, Maastricht UMC+, NVMDL
  • Dr. R.C.H. Scheffer, MDL-arts, Jeroen Bosch Ziekenhuis, NVMDL
  • Prof. dr. B.L.A.M. Weusten, MDL-arts, UMC Utrecht en Sint Antonius Ziekenhuis Nieuwegein, NVMDL
  • Dr. V.B. Nieuwenhuijs, Chirurg, Isala, NVvH
  • Dr. W.E. Hueting, Chirurg, Alrijne Ziekenhuis, NVvH
  • Prof. dr. M.E. Numans, hoogleraar huisartsengeneeskunde/huisarts, Leiden Universitair Medisch Centrum, NHG
  • I. van Ee, Adviseur patientenbelang, Patientenfederatie Nederland

Klankbordgroep

  • M. Claassen, diëtist, Baseline Diëtisten, NVD
  • Dr. J.W.K. van den Berg, longarts, Isala, NVALT
  • Drs. R.N.P.M. Rinkel, KNO-arts, Amsterdam UMC, NVKNO
  • Drs. A. Horikx, apotheker, KNMP
  • Drs. A. van der Beek, Internist, Ziekenhuis Rivierenland, NIV
  • Drs. I.B.Y. Tack, arts VG, Erasmus MC, NVAVG
  • A.M.M. Botter – Mulder MSc, apotheker, Brocacef Ziekenhuisfarmacie, NVAVG

Met ondersteuning van

  • H. Olthuis-van Essen MSc, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. N. Kampstra, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroep

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. dr. A.J. Bredenoord (voorzitter)

MDL-arts, Amsterdam UMC

Lid Medische Ethische Toetsing Commissie AMC (onbetaald), Voorzitter Europese EoE research Network EUREOS (onbetaald), Lid Raad van Toezicht MLDS (onbetaald)

Onderwijsvergoedingen door Laborie en Medtronic, Organisator diverse symposia welke deels gesponsord werden door commerciële partijen; PI van onderzoek EoE, financier Nutricia; PI van onderzoek medicatie nuldelijn, financier Bayer en Norgine (afgerond bij start richtlijn, niet behandeld in richtlijn); betrokken bij onderzoek experimenteel behandelapparaat, financier SST (niet behandeld in richtlijn).

Geen restricties

Dr. J.M. Conchillo

MDL-arts, Maastricht UMC+

Secretaris sectie Neurogastroenterologie en Motiliteit NVGE (onbetaald)

Geen

Geen restricties

Dr. R.C.H. Scheffer

MDL-arts, Jeroen Bosch Ziekenhuis

Geen

Geen

Geen restricties

Prof. dr. B.L.A.M. Weusten

MDL-arts, UMC Utrecht

Geen

Allen buiten de scope van de richtlijn: Consultancy Pentax Medical en financiering voor onderzoek over cryoballonablatie (in het kader van Barrett-slokdarm en behandeling diabetes), PI van onderzoek naar cryonballonablatie in Barrett-slokdarm; PI van dosefinding onderzoek voor cryoablatieballon, financier C2-therapeutics en Pentax MEdical; PI van (dierexperimenteel) onderzoek naar nieuwe vorm van ablatie bij Barrett-slokdarm.

Geen restricties

Dr. V.B. Nieuwenhuijs

Chirurg, Isala

Geen

Geen

Geen restricties

Dr. W.E. Hueting

Chirurg, Alrijne Ziekenhuis

Voorzitter netwerk Zuur chirurgen antireflux en hiatale hernia, invited speaker B/D

Geen

Geen restricties

Prof. dr. M.E. Numans

hoogleraar huisartsengeneeskunde LUMC

 

Huisarts in Utrecht (betaald); Richtlijnontwikkeling NHG: maagklachten, leveraandoeningen

Project leefstijlinterventies bij refluxklachten, geen projectleider, financier: MLDS

Geen restricties

I. van Ee

Adviseur patiëntenbelang, Patientenfederatie Nederland

Patiëntvertegenwoordiger EUPATI-fellow, Coördinator patiëntenparticipatie en onderzoek en lid central redactie bij Psoriasis patiënten Nederland (onbetaald).

Geen

Geen restricties

 

Klankbordgroep

Klankbord-groep

lid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

M. Claassen

Diëtist, Baseline Diëtisten

Geen

Geen

Geen restricties

Dr. J.W.K. van den Berg

Longarts, Isala

Geen

Chronische hoest studies, projectleider, financiële ondersteuning door MSD

Geen restricties

Drs. R.N.P.M. Rinkel

KNO-arts, Amsterdam UMC

Lid Beroepsgenoot Tuchtcollege;

Raad van Advies Fontys Hogeschool Logopedie

Geen

Geen restricties

Drs. A. Horikx

Apotheker KNMP

Geen

Geen

Geen restricties

Drs. A. van der Beek

Internist, Ziekenhuis Rivierenland

voorzitter adviescommissie GE NIV (onbetaald)

Geen

Geen restricties

Drs. I.B.Y. Tack

Arts VG voor dokter Tack, Docent Erasmus MC

Consulent CCe (betaald); gastdocent huisartsenopleiding/GZ Psychologen/LACCS (betaald); commissie onderwijs NVAVG (onbetaald)

Geen

Geen restricties

A.M.M. Botter – Mulder MSc

Apotheker, Brocacef Ziekenhuisfarmacie

Geen

Geen

Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afvaardiging van de Patientenfederatie Nederland in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kopje waarden en voorkeuren van patiënten). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patientenfederatie Nederland en de aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt .

 

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

 

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

 

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Leefstijl- en voedingsadviezen

Geen substantiële financiële gevolgen

Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met GORZ. Tevens zijn er (aanvullende) knelpunten aangedragen door de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie, Nederlands Huisartsen Genootschap, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers, Zorginstituut Nederland, Nederlandse Vereniging van Diëtisten, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland, Nederlandse Vereniging Artsen Verstandelijk Gehandicapten, Nederlandse Vereniging voor Gynaecologie en Obstetrie, Nederlandse Vereniging voor Pathologie, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen en de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen via een schriftelijke knelpuntenanalyse. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. 

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd (pending).

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

 

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

 

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

 

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Bijwerkingen lange termijn gebruik PPI