Functionele buikpijn bij kinderen

Initiatief: NVK Aantal modules: 40

Pro- en synbiotica

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van pro- en synbiotica bij kinderen met functionele buikpijn tussen 4 en 18 jaar?

Aanbeveling

Door de werkgroep wordt geadviseerd Lactobacillus Reuteri of Lactobacillus GG te overwegen in de behandeling van functionele buikpijn.

 

Door de werkgroep kunnen  synbiotica niet worden geadviseerd in de behandeling van functionele buikpijn.

Overwegingen

De pathofysiologie van buikpijn gerelateerde functionele gastrointestinale aandoeningen is nog niet volledig opgehelderd en is multifactorieel. Een van de factoren die mogelijk een rol speelt bij het ontstaan van deze aandoeningen is verstoring/verandering van het darmmicrobioom.164 Probiotica zijn levende micro-organismen die een positieve uitwerking hebben op de gezondheid van hun gastheer, mits in adequate hoeveelheden toegediend (definitie WHO). Probiotica kunnen ook worden gecombineerd met prebiotica (voedsel om de groei van de probiotica te ondersteunen).165 Wanneer pro- en prebiotica samen in een enkel preparaat zitten, wordt dit een synbioticum genoemd. Er wordt gedacht dat pro- en synbiotica gunstige effecten kunnen hebben op de symptomen van functionele buikpijn door beïnvloeding van het darmmicrobioom, bijvoorbeeld door overgroei van potentieel schadelijke bacteriën te voorkomen, de integriteit van de darmmucosa te behouden en/of intestinale ontstekingsprocessen te veranderen.166

 

In de besproken studies worden milde bijwerkingen zoals een opgeblazen gevoel en een oncomfortabel gevoel in de buik vermeld. Geen enkele studie meldt ernstige bijwerkingen tijdens toepassing van pro- en synbiotica. Er kan daarom worden geconcludeerd dat toepassen van probiotica of synbiotica veilig is bij kinderen zonder andere onderliggende problemen zoals immuunstoornissen..


Lactobacillus Reuteri en Lactobacillus rhamnosus GG zijn op eigen kosten vrij verkrijgbaar. Er wordt geadviseerd volgens voorschrift van de fabrikant te doseren.

Onderbouwing

Indien geruststelling en uitleg onvoldoende effect hebben kan een niet-medicamenteuze behandeling overwogen worden. Bij het onderliggende pathofysiologisch mechanisme van functionele buikpijn wordt uitgegaan van een biopsychosociaal model waarbij een interactie van psychologische factoren (stress, psychiatrische/psychische comorbiditeit, copingstrategieën, sociale steun) en fysiologische factoren (abnormale darmmotiliteit, viscerale hypersensitiviteit, darmmicrobioom) de normale balans kunnen verstoren. De niet-medicamenteuze therapieën werken in op verschillende factoren van dit model, waarbij het doel is deze dysbalans te herstellen.

Probiotica

 

Moderate

Outcome measure: treatment success (as defined by the authors)

Probiotics are probably more able to achieve treatment success at study end for functional abdominal pain in children aged 14-18 years when compared with placebo.

High

Outcome measure: pain frequency

Probiotic treatment leads to a significant reduction in mean pain frequency in children aged 8-18 years old with functional abdominal pain.

Moderate

Outcome measure: withdrawal due to adverse events

Probiotics probably result in little to no difference in withdrawals due to adverse events in functional abdominal pain in children when compared with placebo.

Algehele kwaliteit van bewijs* = Moderate

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

 

Synbiotica

Moderate

Outcome measure: treatment success (as defined by the authors)

Synbiotics probably result in little to no difference in achieving treatment success at study end for functional abdominal pain in children when compared with placebo.

Low

Outcome measure: withdrawal due to adverse events

Synbiotics may result in little to no difference in withdrawals due to adverse events in functional abdominal pain in children when compared with placebo.

Algehele kwaliteit van bewijs* = laag

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

Probiotica

Fourteen studies, including 1202 children compared probiotics to placebo. 62,147–157. Seven studies used Lactobacillus Reuteri (Eftekhari 2015; Jadresin 2017; Jadresin 2020; Rahmani 2020; Romano 201 O; Maragkoudaki 2017; Weizman 2016). Three studies used Lactobacillus rhamnosus GG (Francavilla 2010; Gawronska 2007; Sabbi 2012). Basturk 2016 used Bifidobacterium Lactis B94. Giannetti 2017 used a combination of three stains of Bifidobacteria. Guandalini 2010 a combination of 8 strains of Bifidobacteria, Lactobacilli and Streptococcus (VSL#3). Sudha 2018 used Bacillus coagulans.

 

Primary outcomes
Treatment success
Nine studies with 809 participants provided data for this outcome.147,148,150,151,154–156,158,159 Due to the very high heterogeneity for this analysis (>75%) we cannot comment on the results (RR 1.68, 95% Cl 1.11 to 2.55, 12=83%).
After visual inspection we conducted a sensitivity analysis, removing a clinically outlying study (Sudha 2018, Bijlagen 6.4. Karakteristieken en resultaten geïncludeerde studies, 6.5 Forest plots), which removed the statistical heterogeneity significantly (RR 1.39, 95% Cl 1.03 to 1.86, 12 = 59%). The meta-analysis of the eight studies of 655 participants showed that FAPDs patients respond more to probiotics (167/330) than placebo (118/325). These results are of moderate certainty due to inconsistency.

The subgroup fixed effects analyses for the probiotics strains Lactobacillus reuteri and Lactobacillus rhamnosus GG did change from the random effects analysis, now showing both these strains as superior to placebo, suggesting further heterogeneity.

 

Complete resolution of pain was reported in six studies.140,150,151,154,156,159 Meta-analysis of the results of these studies did not show a clear difference between probiotics (97/232) and placebo (62/228) (RR 1.55, 95% Cl 0.94 to 2.56, 12=70%). These results are of very low certainty due to very high inconsistency and risk of bias.

 

Pain intensity
This outcome was reported in seven studies with 655 participants.149–151,153,155,156,158 We conducted a meta-analysis, however, we cannot comment on the results due to the high degree of heterogeneity (>75%)(SMD -0.21, 95% Cl -0.54 to 0.13, 12 = 78% ).
Sudha 2018 measured severity improvement per week, on a 0-11 Likert rating scale where an increase in the numeric rating scale indicates a reduction of pain intensity. They reported that at the end of study pain improvement was 7.62(0.98) for the probiotics group and 4.23(1.40) for the placebo group.

 

Pain frequency

Frequency of pain was measured in episodes per week in five studies of 480 patients.149–151,155,158 We cannot comment on the results due to the very high level of heterogeneity (MD -0.33, 95% Cl -0.84 to 0.18 12 = 78%).
We conducted a sensitivity analysis, removing Eftekhari 2015 from the analysis due to risk of bias. The results showed that probiotics reduce pain frequency per week when compared to placebo (MD -0.58, 95% Cl -0.81 to -0.35, 12 = 0%). These results are of high certainty.

Romano 2010 measured pain frequency in episodes per day. The mean(SD) on completion for the probiotics group was 1(0.7) and for the placebo group 2(0.8).

 

Withdrawal due to adverse events

There were no recorded serious adverse events in any of the included studies within either the probiotic or placebo groups.

Meta-analysis of ten studies with 839 participants showed no difference in withdrawals due to adverse events between probiotics (18/423) and placebo (20/416) (RR 0.90, 95% Cl 0.48 to 1.67, 12 = 0%). These results are moderate certainty due to imprecision from low numbers of events.

The number of participants experiencing any adverse events was analysed if this was explicitly stated in the primary studies or supplied on request from authors. Meta-analysis of nine studies150,151,153–155,157–159 with 685 participants showed no difference in adverse events between probiotics (18/346) and placebo (20/339) (RR 0.90, 95% Cl 0.48 to 1.67; participants= 685; studies= 9; 12 = 0%). These results are moderate certainty due to imprecision from low numbers of events.


Quality of evidence

The risk of bias analysis for the included studies is summarised in Supplement 6.4.2. Risk of Bias Summary and Profiles

 

Synbiotica

Six studies compared synbiotics to placebo.81,147,160–163 Asgarshirazi 2015 and Saneian 2015 used Bifidobacterium coagulans combined with Fructooligosccharide. Bauserman 2005 and Kianifar 2015 used Lactobacillus rhamnosus GG combined with inulin. Basturk 2016 used Bifidobacterium Lactis B94 combined with inulin. Otuzbir 2016 did not provide any information.

 

Primary outcomes
Treatment success
Meta-analysis of four studies of 310 participants (Basturk 2016; Bauserman 2005; Otuzbir 2016; Saneian 2015, Bijlagen 6.4. Karakteristieken en resultaten geïncludeerde studies, 6.5 Forest plots) showed that patients with FAPDs probably respond better to synbiotics (74/156) than placebo (54/154). The results are of low certainty due to imprecision and risk of bias (RR 1.34, 95% Cl 1.03 to 1.74, 12 = 0%). The results were repeated when we ran the analysis with fixed effects (RR 1.36, 95% Cl 1.04 to 1.77, 12 = 0%).

We conducted a sensitivity analysis removing Otuzbir 2016 for risk of bias, which showed no clear difference between synbiotics (49/117) and placebo (36/113). The results are of moderate certainty due to imprecision (RR 1.27, 95% Cl 0.88 to 1.82, 12 = 6%). The rest of the synbiotics studies did not report this outcome.

 

Complete resolution of pain was reported in two studies of 131 participants (Basturk 2016; Otuzbir 2016). The results showed no clear difference between synbiotics (34/65) and placebo (21/66)(RR 1.65, 95% Cl 0.97 to 2.81). The results are of low certainty due to imprecision and risk of bias.

We conducted a sensitivity analysis, removing Otuzbir 2016 for risk of bias. The results showed no clear difference between synbiotics (9/26) and placebo (3/25)(RR 2.88, 95% Cl 0.88 to 9.44). The results are of very low certainty due to imprecision.


Pain intensity
Severity of pain was reported in four studies of 319 participants (Asgarshirazi 2015; Bauserman 2005; Kianifar 2015; Saneian 2015). We cannot comment on the results of the meta-analysis due to the high degree of heterogeneity (>75%) (SMD-0.11, 95% Cl -0.71 to 0.48). No further conclusions could be drawn after inspection for risk of bias and visual and clinical heterogeneity. The rest of the studies did not report this outcome or provided unclear results.

Pain frequency
Only one study of 80 participants reported results on frequency of pain on completion (Asgarshirazi 2015). They measured frequency in episodes per week. The certainty of the results of their meta-analysis is very low due to very high imprecision and risk of bias (MD -1.26, 95% Cl -1.77 to -0.75, 12 = 0%). The rest of the studies did not report this outcome or provided unclear results.

 

Withdrawal due to adverse events

There were no recorded serious adverse events in any of the included studies within either the synbiotic or placebo groups.

 

The number of withdrawals due to adverse events was analysed to both include any clearly state withdrawals due to adverse events within the primary studies but also to include any post­ randomisation withdrawals from the studies without an adequate explanation either in the primary study or after requesting further information from the authors. Reasons given that were deemed to be potentially related to adverse events and so included in this data included 'discontinued intervention', 'lost to follow up', 'poor compliance with treatment', 'withdrew the study protocol', and any unspecified concurrent illnesses. Meta-analysis of four studies with 302 participants showed no difference in withdrawals due to adverse events between synbiotics (33/155) and placebo (29/147) (RR 1.04, 95% Cl 0.67 to 1.62; participants= 302; studies= 4; 12 = 0%). These results are of low certainty due to risk of bias and imprecision from low numbers of events.
Basturk 2016 reported 5 post-randomisation withdrawals from the study, but it was unstated whether these withdrawals came from the intervention or placebo group. The author responded to a request to clarification regarding these withdrawals, and so the data has now been included in this analysis. Similarly, Kianifar 2015 reported 5 post-randomisation withdrawals from the study, but again it was unstated whether these were from the intervention or placebo groups. Otuzbir 2016 made no comment on adverse events or post-randomisation withdrawals within the abstract we were able to review, and did not respond to requests for further information.

Meta-analysis of four studies with 302 participants showed no difference in adverse events between synbiotics (33/155) and placebo (29/147) (RR 1.04, 95% Cl 0.67 to 1.62; participants = 302; studies= 4; 12 = 0%). These results are of low certainty due to risk of bias and imprecision from low numbers of events. The results are identical to the analysis above as all four studies reported identical participant numbers for occurrence of adverse events and withdrawals due to adverse events.
Saneian 2015 included a table showing adverse events broken down by number of patients with each symptom. However, due to the possibility that some patients fell in to more than one of these categories, and that the data was not broken down by the number of patients suffering adverse events, this data could not be used for meta-analysis. We followed the same approach as in other studies with regards to withdrawals, which is to say that any withdrawals without adequate explanation were included in the number of adverse events.

 

Quality of evidence

The risk of bias analysis for the included studies is summarised in Supplement 6.4.2 Risk of Bias Summary and Profiles

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 13-04-2022

Laatst geautoriseerd  : 13-04-2022

Geplande herbeoordeling  :

Modules van de richtlijn dienen elke 3 jaar gereviseerd te worden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers
  • Artsen Jeugdgezondheidszorg Nederland
  • Stichting Kind en Ziekenhuis
  • Landelijke vereniging Medische Psychologie

Algemene gegevens

De NHG standaard Buikpijn bij kinderen is leidend voor de huisartsen.

 

Chronische buikpijn is één van de meest voorkomende symptomen op de kinderleeftijd, met prevalentiecijfers in westerse landen die variëren van 9.9 tot 27.5%.4,5 In 2 tot 4% van de consulten bij de kinderarts is chronische buikpijn de reden van de komst.4 Bij ongeveer 90% van de kinderen die zich presenteren met buikpijn wordt geen organische oorzaak gevonden en is er dus sprake van een vorm van functionele buikpijn.8 De impact van functionele buikpijn op het leven van deze kinderen en hun families kan aanzienlijk zijn; de kwaliteit van leven is gemiddeld slechter dan die van gezonde kinderen en vergelijkbaar met die van kinderen met een inflammatoire darmziekte.9,10 Daarnaast leidt chronische buikpijn vaak tot een hoge mate van schoolverzuim en zijn de kosten van gebruik van gezondheidszorg aanzienlijk.11 Ook hebben adolescenten met chronische buikpijn een verhoogd risico op het ontwikkelen van een depressie of angststoornis.12,13 De laatste decennia zijn er veel nieuwe ontwikkelingen op het gebied van functionele buikpijn vooral op het gebied van diagnostische criteria en behandeling. De praktische toepasbaarheid ervan in de Nederlandse situatie is echter niet altijd duidelijk. Er is dan ook behoefte aan een up to date evidence-based richtlijn met als uiteindelijk doel een uniform beleid rondom kinderen met functionele buikpijn.

 

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden
Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Het doel van deze richtlijn is te komen tot een betere herkenning, optimalisering van de diagnostiek en behandeling van kinderen met functionele buikpijn van 4 tot 18 jaar. De richtlijn kan dienen als ondersteuning in het besluitvormingsproces, moet leiden tot een verbetering van de kwaliteit en doelmatigheid van het medisch handelen en moet meer uniformiteit in de praktijkvoering teweegbrengen. De aanbevelingen die in de richtlijn staan vermeld, zijn te vertalen naar lokale protocollen die zijn toegespitst op de plaatselijke situatie. De behandelaar heeft de autonomie om, wanneer hij/zij dat nodig acht, beargumenteerd van de geformuleerde richtlijn af te wijken.

 

De richtlijn is geschreven voor alle behandelaren die te maken hebben met deze groep kinderen in zowel de eerste-, tweede-, als derdelijnsgezondheidszorg. Het doel van deze richtlijn is te komen tot een betere herkenning, optimalisering van de diagnostiek en behandeling van kinderen met functionele buikpijn van 4 tot 18 jaar. Om hierover gefundeerde aanbevelingen te kunnen doen, wordt een samenvatting gegeven van de wetenschappelijke stand van zaken en kennis uit de praktijk betreffende functionele buikpijn bij kinderen volgens de methode van evidence-based richtlijnontwikkeling.14 De richtlijn kan dienen als ondersteuning in het besluitvormingsproces, moet leiden tot een verbetering van de kwaliteit en doelmatigheid van het medisch handelen en moet meer uniformiteit in de praktijkvoering teweegbrengen. De aanbevelingen die in de richtlijn staan vermeld, zijn te vertalen naar lokale protocollen die zijn toegespitst op de plaatselijke situatie. De behandelaar heeft de autonomie om, wanneer hij/zij dat nodig acht, beargumenteerd van de geformuleerde richtlijn af te wijken.

 

De doelgroep omvat kinderen tussen de 4 en 18 jaar met functionele buikpijn.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling kernwerkgroep (2020)                                                

Mw. Dr. M.M. Tabbers, projectleider
NVK-sectie kindermaag, -darm, -leverziekten (MDL)

Mw. Drs. R. Rexwinkel

Klinisch epidemioloog, onderzoeker kindergeneeskunde, Emma Kinderziekenhuis Amsterdam UMC


Mw. Drs. C.M.A. de Bruijn

Arts-onderzoeker kindergeneeskunde, Emma Kinderziekenhuis Amsterdam UMC

 

In samenwerking met: Prof Morris Gordon and Vasiliki Sinopoulou, Cochrane Gut Group 


Samenstelling werkgroep (2020)

NVK-sectie kinder-MDL:        Dhr. Prof. dr. M.A. Benninga,

NVK:                                       Mw. dr. A.M. Vlieger

NHG:                                      Mw. Prof. dr. M.Y. Berger

NBVH:                                    Mw. C. Frankenhuis

NVAVG:                                 Mw. E. de Vreugt-Gronloh

NVZA:                                    Dhr. Dr. P.G.J. ter Horst

AJN:                                       Mw. Drs. R. van Riemsdijk

K&Z:                                       Mw. R. Uitzinger

V & VN:                                  Mw. M. Landman

LVMP:                                    Mw. A.J.F. Lankamp

 

De werkgroep is multidisciplinair samengesteld: zoveel mogelijk beoefenaars uit uiteenlopende disciplines, betrokken bij diagnostiek en behandeling van functionele buikpijn bij kinderen in de eerste, tweede en derde lijn, zijn verzocht te participeren, als ook vertegenwoordigers vanuit patiëntenverenigingen. Leden van de werkgroep werden via de betreffende (wetenschappelijke) verenigingen verzocht zitting te nemen in de werkgroep op grond van hun persoonlijke expertise en/of affiniteit met het onderwerp.

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben een belangenverklaring ingevuld waarin ze hun banden met de farmaceutische industrie hebben aangegeven. De verklaringen liggen ter inzage bij de NVK.

Inbreng patiëntenperspectief

Het perspectief van patiënten wat betreft de zorg rondom functionele buikpijn vormt een waardevolle aanvulling bij de totstandkoming van een richtlijn over functionele buikpijn bij kinderen. Er is geen patiëntenvereniging voor kinderen met chronische buikpijn. Daarom hebben wij zelf een focusgroeponderzoek verricht, waarin de belangen van ouders en patiënten over de begeleiding en behandeling van functionele buikpijn werden geïnventariseerd. Uit het focusgroeponderzoek kwam naar voren dat de pijn en beperkingen in het dagelijks leven door de patiënt als belangrijkste probleem wordt ervaren. Ouders gaven machteloosheid en het niet weten hoe om te gaan met de buikpijn van hun kind aan als grootste probleem. Als belangrijkste doel van de behandeling geven zowel patiënten als ouders aan dat behandeling gericht moet zijn op pijnvermindering. De uitkomsten van het focusgroeponderzoek zijn als bijlage toegevoegd bij deze richtlijn (bijlage 6.8). Daarnaast is bij de update gebruik gemaakt van de uitkomstmaten afkomstig uit de internationaal ontwikkelde core outcome set. Hier waren zowel zorgverleners, ouders als kinderen met functionele buikpijn bij betrokken.25

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. De definitieve richtlijn is onder de verenigingen verspreid en via de website van de NVK en via de Richtlijnendatabase van de Federatie Medisch Specilaisten elektronisch beschikbaar gesteld. Op wetenschappelijke bijeenkomsten van de betrokken wetenschappelijke verenigingen zijn de aanbevelingen van de richtlijn gepresenteerd. Op www.thuisarts.nl zal voor patiënten informatie over de richtlijn te vinden zijn.

Werkwijze

De ontwikkeling van de richtlijn functionele buikpijn bij kinderen is gefinancierd door Stichting

Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten. Gedurende de periode september 2013 tot maart 2015 is aan de ontwikkeling van deze richtlijn gewerkt door leden van de (kern)werkgroep. De update van de richtlijn vond plaats van april 2020 tot december 2021. Beide keren werd door de leden van de werkgroep een knelpuntenanalyse uitgevoerd om de huidige werkwijze ten aanzien van de diagnostiek en behandeling bij functionele buikpijn in Nederland in kaart te brengen. Op basis van de resultaten van de knelpuntenanalyse werden met de werkgroep de uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens werd volgens de methode van Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling (EBRO) of de GRADE methode per vraag een uitgebreid literatuuronderzoek verricht.

 

Literatuuronderzoek

 

In eerste instantie werd gezocht naar evidence-based richtlijnen. Hierbij werd gebruik gemaakt de volgende databases: SUMSEARCH, Clinical evidence van BMJ, Scottish Intercollegiate Guidelines Network en de TRIP DATABASE. Inclusiecriteria waren als volgt: 1) het betreft een evidence-based richtlijn of practical guideline, waarbij minimaal één zoekstrategie hoe naar evidence is gezocht vermeld dient te zijn, 2) de populatie betreft kinderen van 4-18 jaar of aparte aanbevelingen voor kinderen dienen te zijn opgenomen in het geval het een richtlijn voor volwassen patiënten betreft, 3) de richtlijn moet gaan over functionele buikpijn, 4) het jaar van publicatie tot juni 2013, bij de update was het jaar van publicatie tot februari 2021.

De gevonden richtlijnen werden op kwaliteit beoordeeld door de kernwerkgroepleden met behulp van het AGREE-instrument. Wanneer er een valide richtlijn werd gevonden werd de evidence uit de richtlijn gebruikt om de vragen te beantwoorden. De met AGREE vastgestelde domeinscores werden gebruikt als houvast voor de beoordeling van de richtlijn.
Wanneer er geen geschikte richtlijn werd gevonden, werd gezocht naar systematische literatuuroverzichten in Medline en Embase. Details over zoekstrategie en in- en exclusiecriteria per populatie, interventie, controle en uitkomst (PICO) zijn op te vragen bij de NVK. Ook de systematische reviews werden op inhoudelijke en methodologische kwaliteit beoordeeld door de kernwerkgroepleden. Vervolgens werd naar aanvullende originele studies gezocht vanaf het moment waar de zoekactie in de review eindigde. Aan elk geselecteerd artikel werd een mate van bewijskracht toegekend volgens onderstaande tabel 1a. Alleen literatuur die voldoende valide en toepasbaar was, werd meegenomen in de richtlijn.

 

Tabel 1a. Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht:

A1

Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van de afzonderlijke onderzoeken consistent zijn

A2

Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang en consistentie

B

Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohort-onderzoek, patiënt-controle-onderzoek)

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

Het wetenschappelijk materiaal werd samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het meest relevante bewijs werd weergegeven. Hiervoor is onderstaande indeling gehanteerd (tabel 1b):

 

Tabel 1b. Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie

ten grondslag liggend bewijs

1

Gebaseerd op 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2

2

Gebaseerd op tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3

Gebaseerd op 1 onderzoek van niveau A2 of B, of op onderzoek van niveau C

4

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

Voor drie vragen was het echter niet mogelijk om door middel van literatuuronderzoek volgens de bovenstaande EBRO methode op systematische wijze de antwoorden te zoeken, namelijk voor uitgangsvraag 1 (definitie), uitgangsvraag 2 (alarmsymptomen), uitgangsvraag 3 (diagnostiek) en uitgangsvraag 7 (verwijzing). De formulering van de conclusie ter beantwoording van deze vragen is tot stand gekomen op basis van consensus binnen de werkgroep.
De therapeutische uitgangsvragen 4 (medicamenteuze behandeling) en 5 (niet-medicamenteuze behandeling) zijn beantwoord met de GRADE methode, waarbij het niveau van bewijskracht is samengevat per uitkomstmaat.

 

Beoordeling artikelen met GRADE: therapeutische uitgangsvragen 4 en 5

De GRADE methode heeft als doel om de kwaliteit van evidence transparant weer te geven. Aan het begin van het richtlijntraject werden uitkomstmaten gedefinieerd. Resultaten werden per uitkomstmaat samengevat, waarbij tevens de ‘overall’ kwaliteit van de onderliggende bewijslast (evidence) werd aangegeven. De gekozen uitkomstmaten zijn overeenkomstig de internationaal ontwikkelde core outcome set: pain intensity, pain frequency, quality of life, school attendance, anxiety/depression, adequate relief, defecation pattern (disease specific, IBS) and adverse events.25 Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de software “GRADE-pro”. Met behulp van dit programma werd bij elke uitgangsvraag een tabel met bevindingen (“summary of findings”) en een tabel met de beoordeling van het bewijs (“GRADE evidence profile”) gemaakt. Deze tabellen zijn per uitgangsvraag te vinden in bijlage 6.4.

 

GRADE kent vier niveaus: ‘high’, ‘moderate’, ‘low’ en ‘very low’. Per uitkomstmaat werd voor de kwaliteit van het bewijs met behulp van GRADE-pro een GRADE niveau toegekend.

‘High’ ofwel ‘hoog’:

Wanneer de kwaliteit van bewijs voor een uitkomst als ‘high’ ofwel ‘hoog’ geclassificeerd werd, wil dit zeggen dat het onwaarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek de schatting van de uitkomst zal veranderen. Met andere woorden, er is veel vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst.

‘Moderate’ ofwel ‘matig’:

Wanneer de kwaliteit van bewijs voor een uitkomst als ‘moderate’ ofwel ‘matig’ geclassifi-ceerd werd, wil dit zeggen dat het waarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek effect heeft op het vertrouwen in de schatting van de uitkomst en zou de schatting van de uitkomst kunnen

veranderen. Met andere woorden, er is matig vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst.

‘Low’ ofwel ‘laag’:

Wanneer de kwaliteit van bewijs voor een uitkomst als ‘low’ ofwel ‘laag’ geclassificeerd werd, wil dit zeggen dat het heel waarschijnlijk is dat toekomstig onderzoek effect heeft op het ver-trouwen in de schatting van de uitkomst en zal deze schatting waarschijnlijk veranderen. Met andere woorden, er is beperkt vertrouwen in de juistheid van de schatting van de uitkomst.

‘Very low’ ofwel ‘zeer laag’:

Een ‘very low’ ofwel ‘zeer lage’ classificatie wil zeggen dat er veel onzekerheid is over de juistheid van de uitkomst.

 

De onderzoeksopzet is een belangrijke factor binnen GRADE. Gerandomiseerde en gecon-troleerde studies krijgen daarom in beginsel de kwalificatie ‘hoog’. Er zijn vijf factoren die kunnen zorgen voor een lagere kwalificatie:

1. Beperkingen in de onderzoeksopzet.

2. Inconsistentie: onverklaarde heterogeniteit van de resultaten.

3. Indirectheid: PICO waarop de evidence gebaseerd is wijken op een of meer punten af van de PICO die men wil onderzoeken. Ook het gebruik van surrogaatmarkers valt onder indirectheid.

4. Imprecisie: wijde betrouwbaarheidsintervallen rond een geschat effect duiden op onze-kerheid in de grootte van het effect. Er is sprake van imprecisie bij een te kleine steekproef (lage statistische power), weinig gebeurtenissen (events) en een betrouwbaarheidsinterval (BI) dat wel statistisch significant is maar, zowel in het gebied van klinische relevantie als in het gebied van een verwaarloosbaar effect ligt.

5. Publicatiebias.

 

Observationele studies daarentegen krijgen in beginsel de kwalificatie ‘laag’. Er zijn drie fac-toren die kunnen zorgen voor een hogere kwalificatie:

1. Groot effect.

2. Aanwezigheid van dosisresponsrelatie.

3. Confounding die het werkelijke effect onderschat of een in werkelijkheid niet bestaand effect overschat.

 

Iedere beperkende (of bevorderende) factor kan leiden tot het verlagen (of verhogen) van de classificatie met een of twee niveaus. Indien de resultaten niet gepoold konden worden, werd volstaan met een globale inschatting van de kwaliteit van de onderliggende bewijslast. Voor een uitgebreidere beschrijving van GRADE verwijzen we naar www.gradeworkinggroup.org en het artikel van Guyatt.26

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

 

Tijdens de vergaderingen van de werkgroep werd de evidence in de context van de dage-lijkse praktijk besproken en werden de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties afgewogen. Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere factoren van belang, bijvoorbeeld: patiënten voorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequen-ties, veiligheid of kosten. Deze aspecten vallen onder het kopje “overige overwegingen”. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs uit de literatuur in combinatie met deze aspecten.

De aanbevelingen zijn onder te verdelen in:

 

De werkgroep beveelt een interventie aan

Dit betekent dat de werkgroep van mening is dat het beschikbare bewijs voldoende sterk is, alleen, of in combinatie met andere aspecten zoals hierboven benoemd, om te concluderen dat deze interventie zeker genoeg een positief effect oplevert voor de patiënt om aanbeveling te rechtvaardigen.

De werkgroep adviseert een interventie

Dit betekent dat de werkgroep van mening is dat het beschikbare bewijs, alleen, of in combinatie met andere aspecten zoals hierboven benoemd, matig/zwak is. De werkgroep is echter van mening dat wel kan worden geconcludeerd dat deze interventie waarschijnlijk een positief effect oplevert voor de patiënt om aanbeveling te rechtvaardigen.

De werkgroep kan een interventie niet aanbevelen

Dit betekent dat de werkgroep van mening is dat er onvoldoende bewijs of overige aspecten zijn om zeker genoeg te zijn dat de interventie een positief effect oplevert voor de patiënt. Er is echter ook onvoldoende bewijs om de interventie af te raden.

De werkgroep raadt de interventie af

Dit betekent dat er ofwel in de ogen van de werkgroep voldoende bewijs is dat de interventie niet het beoogde effect zal opleveren, ofwel dat het effect onvoldoende bewezen is en de (potentiële) nadelen/bijwerkingen van de interventie niet opwegen tegen de kans op effect.

Volgende:
Prognose