Wat is de meest effectieve medicamenteuze behandeling van het delier?

Deze uitvraag omvat de volgende deelvraag:

• Wat zijn de meest effectieve medicamenteuze interventies voor het behandelen van patiënten met delier? Meer specifiek werd hierbij tevens gekeken naar het subsyndromaal delier, hypo- of hyperactief delier, delier bij dementie en bij het hypokinetisch rigide syndroom

De kwaliteit van het bewijs en de voor- en nadelen van de interventie

De kwaliteit van het bewijs

Antipsychotica

Bij de vergelijking van ernst van delier na toediening van antipsychotica versus niet-antipsychotica of placebo lieten de resultaten van 494 patiënten zien dat er geen verschil was waargenomen in ernst van het delier (SMD -1,08, 95% CI -2,55 tot 0,39), I²=97%). De sensitiviteitsanalyse waarbij alleen studies werden meegenomen met een laag risico op bias lieten eenzelfde resultaat zien. Bij de vergelijking van ernst van delier tussen atypische en typische antipsychotica waren er zeven RCT’s die deze uitkomst rapporteerden. Het gepoolde resultaat van 542 patiënten liet zien dat er geen verschil was in ernst van het delier (SMD -0,17, 95% CI -0,37 tot 0,02; I²=16%)

De reden voor het oordeel ‘zeer lage bewijskracht’ is het feit dat de methodologische beperkingen van de betrokken studies zorgen voor onduidelijkheid ten aanzien van wat het effect is van typische en atypische antipsychotica behandeling ten opzichte van het toedienen van geen antipsychotica op de ernst van het delier.

Er zijn geen studies die de duur van het delier hebben onderzocht (cruciale uitkomstmaat). Ook studies met data over het effect van behandeling op de belevingen, angst en agitatie van de patiënten met een delier ontbreken. Dit is opmerkelijk omdat het uit studies aannemelijk is dat vooral de aanwezigheid van angstige gedachten en wanen het doormaken van een delier voor patiënten en hun naasten tot een (zeer) negatieve ervaring maakt, en deze verschijnselen ook bij het hypoactieve delier of ‘stille delier’ veel voorkomen.

Cholinesteraseremmers

De search heeft één systematische review opgeleverd (Yu, 2018). Deze review includeerde slechts één studie die voldeed aan de opgestelde PICO. De studie liet zien dat de duur van het delier 6,3 dagen was in de behandelgroep en 9,9 dagen was in de controlegroep. Na beoordeling van de GRADE methodiek werd de bewijskracht van de literatuur als zeer laag gegradeerd. De reden voor de zeer lage bewijskracht is dat er maar één studie (RCT) met weinig deelnemers is gevonden die voldeed aan de zoekopdracht. Daar komt bij dat het een pilot studie betreft met een klein aantal patiënten en te lage power om iets te kunnen concluderen over de uitkomsten. Tevens moet vermeld worden dat de gerapporteerde data scheef verdeeld zijn en het gerapporteerde gemiddelde geen goede representatie van de data weergeeft.

Er zijn geen studies gevonden die de ernst van het delier hebben onderzocht (cruciale uitkomstmaat).

De voor- en nadelen van interventie

Bijwerkingen medicatie

Zowel de voor- als nadelen van verschillende medicijnen die in de beschreven studies zijn gebruikt zijn beperkt beschreven. Wat betreft de mogelijke voordelen van antipsychotica is het opmerkelijk dat er nauwelijks data beschikbaar zijn over de respons van de medicatie op de psychotische kenmerken, effecten op angst, en gevoelens van naderend onheil (Wahnstimmung) van patiënten met een delier. Zaken die bij patiënten met schizofrenie doorgaans gerapporteerd worden als respons op antipsychotica. Vaak blijft de beschrijving van bijwerkingen beperkt tot het optreden van extrapiramidale symptomen en negatieve incidenten in de studie in het algemeen (zogenaamde; adverse events) (Burry, 2018). Door de beperkte beschrijvingen in de studies is het niet altijd duidelijk of de bijwerkingen relatief beperkt opgetreden zijn, of dat deze ondergerapporteerd zijn. In het algemeen kan gesteld worden dat de medicatiestudies over het delier nauwelijks ernstige incidenten melden en dat de genoemde incidenten (adverse events) daarbij zelden kunnen worden toegeschreven aan de onderzochte medicatie.

Het risico op bijwerkingen van de verschillende antipsychotica hangt samen met de affiniteiten op de verschillende receptoren (bijvoorbeeld antidopaminerge-, antiserotonerge-, antinoradrenerge-, antihistaminerge-, en anticholinerge bijwerkingen), maar ook met andere farmacologische effecten (bijvoorbeeld aantal werkzame metabolieten, enzyminductie, beïnvloeding van het cardiale geleidingssysteem).

In de onderstaande tabel staan vereenvoudigd de receptoraffiniteit genoemd van een aantal antipsychotica, met per receptor de veronderstelde werking of bijwerking.

Receptor bindingsaffiniteit (Ki in nM, naarmate het getal lager is, wordt de bindingsaffiniteit groter).

Naar van Wielink, 1989; Farah, 2005.

** partiële dopamine agonist

D2: dopamine -2-receptor antagonisme, 5-HT2a: setononine-2a-receptor antagonisme, Alfa 1: alfa-1-receptor antagonisme, H1: Histamine-1-receptor antagonisme, Ach(M1): Acetylcholine (Muscarine-1-receptor) antagonisme, T1/2: halfwaardetijd in uren, (T1/2 van relevante metabolieten).

Effect / bijwerkingen: Pos. sympt.: positieve symptomen, EPS: extrapiramidale symptomen, endocrien eff.: endocriene effecten, neg. sympt.: negatieve symptomen, cognitie: cognitieve functies, urine ret.: urine retentie, maag-darm: maag-darm motiliteit.

N.B. Er zijn effecten en bijwerkingen die niet in deze tabel zijn genoemd maar die in klinische situaties relevant kunnen zijn.

Wanneer de dosering van een medicijn toeneemt zal in het algemeen de bezetting van de meest gevoelige receptor toenemen, maar ook meer van de overige receptoren bezet worden, met meer effecten en/of bijwerkingen als resultaat. Verder treden er bij oudere patiënten eerder bijwerkingen op, vanwege de metabole veranderingen die aan het stijgen van de leeftijd gekoppeld zijn, bijvoorbeeld: verminderde leverdoorbloeding, verminderde lever-, of nierfunctie, veranderde vet-water verhouding in het lichaam, veranderingen in de neurotransmittersystemen van de hersenen, om een paar van die veranderingen te noemen (U.Klotz, Drug metabolism reviews, 2009).

De extrapiramidale bijwerkingen van antipsychotica werden alleen in de ongeblindeerde studies gezien bij behandeling met haloperidol in vergelijking tot de atypische antipsychotica (Skrobik, 2004). Echter, daarnaast is uit twee meta-analyses van RCT’s van Schneider (2005 en 2006) gebleken dat atypische antipsychotica in vergelijking met placebo gebruikt door patiënten met dementie, geassocieerd kunnen zijn met een licht toegenomen sterfte risico en andere bijwerkingen, zoals urineweginfecties en dus ook extrapiramidale symptomen of een verstoord looppatroon. Behoudens de in de tabel genoemde bijwerkingen is het relevant te melden dat alle antipsychotica een centraal pijndempend effect hebben (waardoor pijn soms niet door de patient wordt gesignaleerd), dat ze de epilepsie drempel kunnen verlagen (waarmee de patiënt gevoeliger wordt voor epileptische insulten), en in zeldzame gevallen kunnen ze tot het maligne neurolepticasyndroom leiden. Verder kunnen antipsychotica in sommige gevallen de QTc-tijd verlengen, waardoor hartritmestoornissen kunnen optreden, (waaronder; ventriculaire tachycardie en in zeldzame gevallen torsade de pointes (TdP) (Meyer-Massetti, 2010 en 2011)). Overigens zijn er ook studies die laten zien dat de QT-tijd alleen iets verlengt bij mensen met een normale QT-tijd en korter wordt bij mensen met een reeds verlengde QT-tijd (Blom, 2011; Blom, 2015; Schrijver, 2018). De richtlijn Kortdurend antipsychoticagebruik (NVKG, 2019) geeft aan dat de kans op TdP verwaarloosbaar klein is bij de in de studies gebruikte doseringen antipsychotica. Bijvoorbeeld bij orale haloperidol is dat tot 2mg/dag. Aanbevolen wordt om geen ECG ter controle van de QTc-tijd te verrichten bij het voorschrijven van een antipsychoticum wanneer doseringen worden gebruikt die het risico op TdP niet relevant verhogen. Er wordt geadviseerd om overige risicofactoren voor QTc-verlenging te inventariseren wanneer er hogere doseringen worden gebruikt of combinaties van medicijnen die de QTc-tijd kunnen verlengen. Bij voorkeur dient dit in samenspraak met de apotheker plaats te vinden.

Wat betreft het gebruik van rivastigmine was er in de RCT van Overshott (2010), een pilot studie met 15 patiënten, één patiënt met misselijkheid in de placebogroep en waren er uiteindelijk 4 patiënten in de placebogroep overleden. In een RCT over rivastigmine versus placebo bij IC patiënten werden er aanwijzingen gevonden voor een toegenomen mortaliteit in de rivastgminegroep (Van Eijk, 2011). In andere studies met rivastigmine (Cochrane meta-analyse over dementie Langendam, 2011) zijn gastrointestinale bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken, diarree, de meest gerapporteerde bijwerkingen (> 5%), daarnaast werden hoofdpijn, duizeligheid en syncope veel gerapporteerd.

Medicamenteuze behandeling

Medicamenteuze behandeling grijpt idealiter aan op de onderliggende pathofysiologie waardoor behandeling tot herstel leidt. Voor het delier geldt echter dat het een syndromale diagnose is, we kennen de onderliggende pathofysiologie niet. Niet medicamenteuze interventies zijn vooralsnog het belangrijkst en moeten altijd worden toegepast. Hieronder valt ook het zoeken naar en behandelen van de onderliggende oorzaak, dan wel de onderhoudende factoren. Voor de medicamenteuze behandeling van het delier is niet wetenschappelijk bewezen dat een bepaald middel tot een sneller of beter herstel leidt en/of de cognitieve restverschijnselen vermindert. Derhalve richt de medicamenteuze behandeling van het delier zich in de praktijk op het verminderen van onrust, psychotische verschijnselen en angst bij de patiënt. Hierbij is het gevaar dat eventuele sedatie de hyperactieve symptomen van het delier maskeert en er onterecht vanuit wordt gegaan dat er sprake is van klinische verbetering (Neerland, 2019). Medicatie wordt dan ook niet aangeraden tenzij niet-medicamenteuze interventies onvoldoende effect opleveren én de patient een hoge lijdensdruk heeft en/of een gevaar is voor zichzelf of een ander en/of zijn behandeling in de weg staat (door bijvoorbeeld het uittrekken van infusen/lijnen (Marcantonio, 2019). Dit zal over het algemeen een ernstig en hyperactief of gemengd type delier betreffen. Het is goed om te realiseren dat de behandelstudies niet specifiek in een selectieve patiëntengroep met een ernstig delier gedaan zijn en er derhalve geen specifieke kennis is over de effectiviteit in deze groep. Verder kan medicatie gegeven worden om psychotische verschijnselen en angst te verminderen, zoals bijvoorbeeld door hallucinaties en/of wanen. Er zijn aanwijzingen dat met name de psychotische verschijnselen, die lang niet altijd door de patiënt gemeld worden, het doormaken van een delier voor de patiënt en naasten tot een stressvolle en negatieve ervaring maken (Breitbart et al. 2002). Deze psychotische symptomen lijken in gelijke mate bij hyperactieve- en hypoactieve delieren op te treden (Breitbart, 2002). Een bijkomend doel zou kunnen zijn om de kans op het ontstaan van een posttraumatische stress stoornis te verminderen. Het is dus van belang om altijd een goede inschatting te maken of de voordelen van behandelen opwegen tegen de mogelijke risico’s danwel bijwerkingen. Tevens dienen er voor de behandeling behandeldoelen en/of doelsymptomen te worden benoemd, zodat het effect van de behandeling kan worden bepaald aan de hand van het al dan niet bereiken van deze doelen danwel de afname van de doelsymptomen.

De beperkte wetenschappelijke onderbouwing in de literatuur over de behandeling van het delier heeft er toe geleid dat ook in Nederland practice-based protocollen de dagelijkse behandeling van het delier bepalen. Hierin is over het algemeen haloperidol de eerste keuze op grond van het feit dat het al heel lang op de markt is, het nauwelijks sederend of anticholinerg werkzaam is en er inmiddels veel klinische ervaring mee is. Vergeleken met jonge patiënten wordt er een aangepaste dosis voor oudere patiënten aangehouden. De toedieningsweg van haloperidol is oraal (druppels of tabletten) of intramusculair. Het kan ook intraveneus worden gegeven, bijvoorbeeld bij patiënten met een ernstig delier die een i.v. toegang hebben.

In de praktijk worden ook andere antipsychotica en middelen uit andere medicatiegroepen gegeven, voor voorbeelden, zie tabel 1. Hiervoor bestaat geen wetenschappelijk bewijs maar er is wel klinische ervaring zoals bijvoorbeeld met risperidon, olanzapine, een benzodiazepine of met rivastigmine bij patiënten met dementie. Studies noemen ook behandeling met pipamperon (Willekens-Bogaers, 1990) of trazolan (Okamoto, 1999). Benzodiazepinen hebben een plaats in de behandeling van het alcohol- en/of sedativa-onthoudingsdelier, zie daarvoor de desbetreffende richtlijn. Bijwerkingen zijn onder andere sedatie, ademdepressie, vallen en cognitieve stoornissen.

Het hypoactieve delier

Er is een gebrek aan onderzoeksgegevens die betrouwbare informatie geven over de effectiviteit van antipsychotische behandeling van hypoactieve delieren. De werkgroep constateert dat er onder clinici verschil van mening is over de behandelbaarheid. Mogelijk hangt dit samen met verschillen in patiëntenpopulatie. Derhalve is de keuze om wel of niet medicamenteus te behandelen naar inzicht van de behandelaar, maar wordt het zeker ter overweging gegeven wanneer er aanwijzingen zijn voor angst of psychose.

Het zeer ernstige hyperactieve delier

In geval van een zeer ernstig delier, waarbij ophogen van medicatie onvoldoende of geen effect heeft gehad, met dreigend gevaar voor de patiënt dan wel de behandelaar, dient overwogen te worden om de patiënt tevens te sederen. Bij dit complexe delier wordt geadviseerd om contact op te nemen met een collega specialist, deskundig voor de behandeling van een delier. Hierbij is soms overleg nodig met de intensivist, bijvoorbeeld bij achteruitgang door onderliggend somatisch lijden, dreigende uitputting, hyperthermie, etc.

Staken van medicatie voor een delier

Naar het staken van een medicamenteuze behandeling, opgestart ter coupering van de psychiatrische symptomen van het delier, is geen onderzoek gedaan. De commissie adviseert om te starten met de afbouw van de medicamenteuze behandeling voor een delier als de psychiatrische symptomen afnemen in ernst, bijvoorbeeld doordat de patiënt minder onrustig is, beter slaapt of beter georiënteerd is, of wanneer er bijwerkingen van de medicatie bestaan (zoals extrapiramidale symptomen). Als vuistregel kan gesteld worden dat, wanneer er sprake is van verbetering, de totale dagdosering na 2 dagen gehalveerd kan worden, met het handhaven van minimaal een avond inname moment. De halvering gaat iedere 2 dagen door tot een (equivalent) van 1 mg haloperidol, waarna deze laatste dosering na weer 2 dagen in zijn geheel gestaakt kan worden.

Subgroepen

Het onderzoek dat gedaan is, geldt slechts voor een deel van de doelgroep waarvoor de medicatie gebruikt wordt in de dagelijkse praktijk. Zo worden in de genoemde RCT’s vaak geen patiënten met multimorbiditeit, polyfarmacie en/of neurocognitieve stoornissen geïncludeerd terwijl dit in de klinische praktijk de grootste groep patiënten met een delier is en antipsychotica in deze kwetsbare groep meer bijwerkingen hebben (de Jonghe, 2014). De search die is verricht voor deze module heeft zich ook gericht op de drie verschillende motorische subtypes van het delier, het subsyndromaal delier en op specifieke patiëntengroepen, namelijk op patiënten met dementie en met hypokinetisch rigide syndroom. Burry (2018) geeft aan dat de geplande subgroepanalyse bij de oudste leeftijdsgroep en bij patiënten met dementie niet verricht kon worden wegens gebrek aan data. Ook Yu (2018) geeft aan dat er geen subgroepanalyse is verricht wegens deze reden. Op grond van de gevonden literatuur uit onze search is er dus voor deze specifieke situaties geen wetenschappelijk onderbouwd advies te geven.

De behandeling van een delier bij patiënten met een hypokinetisch rigide syndroom

Psychotische symptomen komen frequent voor bij patiënten met hypokinetisch rigide syndroom (Schrag, 2004). Het onderscheid tussen psychotische symptomen en een delier kan gemaakt worden op grond van de aanwezigheid van een helder bewustzijn en behoud van inzicht bij hypokinetisch rigide syndroom (Zahodne, 2008). Volgens deze werkgroep is voor de medicamenteuze behandeling het onderscheid tussen een delier of psychotische symptomen bij patiënten met een hypokinetisch rigide syndroom minder relevant en kan niet uitgesloten worden dat in onderzoeken naar het effect van medicatie beide beelden naast elkaar hebben bestaan. Het zelfde geldt waarschijnlijk eveneens voor het optreden van een delier en Lewy body dementie. Op grond van expert opinion wordt aangeraden de antiparkinson medicatie te verlagen of te staken (anticholinergisch). Het middel met het grootste delirogene effect wordt dan als eerste gestaakt (Vardy, 2015). In de klinische praktijk wordt meestal de navolgende volgorde van het afbouwen van medicatie aangehouden: anticholinergica, MAO-B remmers, dopamine agonisten, COMT-remmers, levodopa, zie richtlijn Parkinson.

Verder is er geen of zeer beperkt onderzoek gedaan met andere medicatie zoals quetiapine, clozapine en rivastigmine. Deze worden op grond van expert opinion wel toegepast. Quetiapine (dosering 12.5mg tot 150mg /dag) of clozapine (dosering 6.25mg tot 100mg) zijn een optie om te geven, waarbij de laagste effectieve dosis moet worden nagestreefd. Bijwerkingen betreffen vooral sedatie, orthostatische hypotensie en speekselvloed (Seppi, 2011; Frieling, 2007). Bij clozapine dient er protocollair gecontroleerd te worden voor agranulocytose. Haloperidol is bij patiënten met een hypokinetisch rigide syndroom gecontraindiceerd.

De behandeling van een delier bij patiënten met dementie.

Er zijn geen RCT’s naar het effect van medicamenteuze behandeling bij patiënten met dementie. In RCT’s wordt veelal aangegeven dat er geen subanalyse kon worden gedaan wegens te kleine patiëntenaantallen of omdat patiënten met dementie waren uitgesloten van deelname. De werkgroep adviseert deze patiëntenpopulatie volgens de algemene adviezen te behandelen, behalve voor patiënten met Lewy body dementie, zie de alinea hierboven. Op grond van expert opinion zou ook een cholinesteraseremmer gegeven kunnen worden.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventuele hun mantelzorgers)

Er is een klein aantal onderzoeken naar de ervaringen van patiënten met een delier en hun naasten (onder andere Breitbart, 2002; Martins, 2017; O’Malley, 2008; Bélanger, 2011; Partridge, 2012). Al deze studies laten zien dat het doormaken of meemaken van een delier voor patiënten en hun naasten een negatieve ervaring is. Studies naar de Nederlandse situatie zijn niet gepubliceerd. Daarom heeft de Patiëntenfederatie het onderzoek ‘ervaringen rondom een delier’ uitgevoerd via hun patiëntenpanel. Deze vragenlijsten werd ingevuld door 91 mantelzorgers van patiënten die een delier hadden doorgemaakt in het afgelopen jaar. Hier volgt de belangrijkste informatie op het gebied van de behandeling van het delier. De zorg die volgens de deelnemers het meest is gegeven aan patiënten met een delier bestond uit medicatie voor de behandeling van het onderliggend lijden zoals antibiotica, pijnstillers of laxeermiddelen (namelijk bij 40% van de gevallen). Daaropvolgend het krijgen van andere medicijnen (27%), het stoppen met bepaalde medicijnen (22%) en het advies om rust te nemen (19%), om in vertrouwde omgeving te blijven (19%), om dag- en nachtritme aan te houden (18%) en om goed te eten en te drinken (13%). 31% van de deelnemers noemt ander zorg/advies dan in de vragenlijst is genoemd om het delier te behandelen, zoals de patiënt omringen met bekende gezichten. Eventueel door het meebrengen van foto’s wanneer de patiënt niet thuis is. Ook wordt vaak gemeld dat er “geen advies” is gegeven. Voor de behandeling van een delier heeft de Patiëntenfederatie daarom de volgende adviezen opgesteld:

• Betrek de naaste(n) en bespreek vooral met hen de behandeling(opties) en eventuele wijzigingen.
• Aandacht, geduld, het bieden van herkenningspunten en structuur worden als zeer behulpzaam gezien, in een ervaring werd expliciet genoemd dat dit voorrang heeft op het starten met (zware) medicatie.
• Breng een patiënt in een veilige omgeving (in een ervaring werd bijvoorbeeld waakzaamheid bij een infuus genoemd).
• Probeer de behandeling van de patiënt door zoveel mogelijk dezelfde zorgprofessionals uit te laten voeren.
• Bespreek de mogelijkheid van psychosociale zorg met zowel de patiënt als de naaste(n).