'Wet wrap’ methode CE

Beoordeeld: 01-01-2014

Uitgangsvraag

Is er bij de behandeling van CE een plaats voor de ‘wet wrap’ methode en waarmee is de behandeling vergeleken?

Aanbeveling

Bij kinderen (tussen 1 en 15 jaar oud) met een matig tot ernstig CE dat niet reageert op een conventionele behandeling, kan maximaal 1 tot 2 weken (1dd.) ‘wet wrap’ met verdunde fluticason propionaat zalf (max. 25%) of verdunde mometason furoaat zalf (max. 15%) worden toegepast op de actieve laesies. Hierbij moet men zich realiseren dat toepassing van ‘wet wrap’ een voor de patiënt en verzorger belastende therapie is.

Een uitgebreide voorlichting, instructie en begeleiding door een dermatologisch verpleegkundige is daarbij gewenst. Bij voorkeur wordt deze behandeling dan ook ingezet vanuit de tweedelijns gezondheidszorg.

Overwegingen

De gedachte achter de toepassing van ‘wet wrap’ is dat het de huid beschermt tegen krabben, zorgt voor een subjectief gevoel van koelte en de penetratie van lokale dermatocorticosteroïden bevordert. Hierdoor kan volstaan worden met 10% van de normale concentratie. Vanuit de literatuur is alleen de toepassing met fluticason propionaat en mometason furoaat beschreven. Voorzichtigheid is geboden omdat niet precies duidelijk is wat de systemische effecten van absorptie zijn.

‘Wet wrap’ is een arbeidsintensieve therapie die veel vraagt van de patiënt en zijn / haar ouders of verzorgers, waarbij begeleiding noodzakelijk wordt geacht. Gezien de ongunstige gewicht oppervlakratio kan met de toepassing van ‘wet rap onderkoeling’ plaatsvinden bij kinderen jonger dan 1 jaar. Men realiseerde zich dat de studies waar hier boven aan wordt gerefereerd, slechts kleine onderzoeksgroepen betreffen.

Onderbouwing

Conclusies

Niveau 3

Eén keer per dag toepassing van ‘wet wrap’ in combinatie met verdund fluticason propionaat (max. 25%) of verdund mometason furoaat (max. 15%)bij kinderen tussen 1 en 15 jaar oud met een matig tot ernstig CE, heeft een klinisch relevant effect op de ernst van het CE.

B Pei 2001

C Tang 1999

Niveau 3

Toepassing van verdunde (tot maximaal 25%) fluticason propionaat plus ‘wet wrap’ gedurende maximaal 2 weken leidt niet tot klinisch relevante suppressie van de HHB-as bij kinderen.

B Wolkerstorfer 2000

Niveau 4

Er is geen wetenschappelijke onderbouwing voor toepassing van andere, inclusief indifferente, lokale middelen met ‘wet wrap’.

Samenvatting literatuur

De voorliggende vraag kan, vanwege het ontbreken van studies waarbij indifferente middelen in combinatie met ‘wet wrap’ worden toegepast, niet worden beantwoord. Wel zijn studies gevonden waarbij dermatocorticosteroïden in combinatie met ‘wet wrap’ worden gebruikt (zie bijlage 4-H2, ‘evidence’-tabel 3). Dit betreft 2 gerandomiseerde klinische trials (RCT’s) en 3 open studies. Studies met minder dan 10 respondenten zijn niet meegenomen.

Eén RCT [Schnopp 2000], uitgevoerd bij 20 kinderen met geëxacerbeerd CE, vergelijkt ‘wet wrap’ plus mometason furoaat 0,1% versus ‘wet wraps’ plus een placebo (vet crème) in een links / rechts design. Hierbij werden de linker- en rechterkant van het lichaam verschillend behandeld. Ten opzichte van ‘wet wrap’ plus placebo claimen de onderzoekers dat ‘wet wrap’ plus mometason furoaat een significante verbetering van de SCORAD-items oedeem en papulatie op dag 5 (p<0,01).

Uit het artikel is niet op te maken hoe groot dit verschil is. Voor de overige SCORAD-items wordt geen significante verbetering gevonden. In de andere RCT [Beatty 2004], uitgevoerd bij 19 kinderen, is hydrocortisonacetaatzalf vergeleken met hydrocortisonacetaatzalf plus vochtige verband . De studie laat zien dat een conventionele therapie met alleen hydrocortisonacetaatzalf en emollientia minstens zo effectief is (SASSAD gemiddeld 8 punten lager (p=0,11) in groep met alleen hydrocortisonacetaatzalf) als de therapie waarbij ook de ‘wet wrap’ wordt toegepast.

De open studie van Pei et al. (40 kinderen in de leeftijd tussen 1 en 15 jaar met een matig tot ernstig CE) vergelijkt één-tiende-verdund mometason furoaatzalf 0,1% plus ‘wet wrap’ met één-tiende-verdund fluticason propionaatzalf 0,005% plus ‘wet wrap’ [Pei 2001].

Groep I kreeg 4 weken alleen fluticason propionaatzalf 0,005%, groep II kreeg 4 weken alleen mometason furoaatzalf 0,1%, groep III kreeg de eerste 2 weken alleen fluticason propionaatzalf 0,005% en de laatste 2 weken fluticason propionaatzalf 0,005% gecombineerd met ‘wet wraps’, groep IV kreeg de eerste 2 weken alleen mometason furoaatzalf 0,1% en de laatste 2 weken mometason furoaatzalf 0,1% gecombineerd met ‘wet wraps’.

Na de 2 weken durende open applicatie (zonder ‘wet wraps’) voor alle groepen, volgden 2 weken waarbij gerandomiseerd werd naar verdere open applicatie of applicatie met ‘wet wraps’. De studie toonde aan het einde van de open applicatieperiode (op week 2) een verbetering van de Disease Severity Score (waarschijnlijk gemeten met de SASSAD) bij 3 groepen (groep II daling mediane score van 41 naar 20 (p=0,043), groep III daling mediane score van 40 naar 22 (p=0,026) en groep IV daling mediane score van 60,5 naar 29 (p=0,013)) ten opzichte van baseline. In groep I steeg de mediane score van 36.50 naar 41 (p=0,599). Niet duidelijk is waar dit door veroorzaakt wordt. Toepassing van ‘wet wraps’ (in de groepen III en IV) toonde op week 4 nog een verdere verbetering van de Disease Severity Score (groep III daling mediane score van 22 naar 16 (p=0,18) en groep IV daling mediane score van 29 naar 14 (p=0,05)) ten opzichte van week 2.

Wolkerstorfer et al. hebben het klinisch effect en de onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnierschors-as (HBB-as) bij toepassing van diverse verdunningen van fluticason propionaat (verdunningen 50%, 25%, 10%, 5% en 0% in vaseline-cetomacrogolcrème) met ‘wet wraps’ onderzocht bij in totaal 31 kinderen, in leeftijd variërend van 5 maanden tot 13 jaar [Wolkerstorfer 2000]. 29 van deze kinderen hadden bij aanvang van de behandeling een SCORAD > 40, hetgeen te classificeren is als ernstig CE [Wolkerstorfer 2000].

Groep 1 bestond uit 18 kinderen die werden behandeld met een 50% verdunning van fluticason propionaat en ‘wet wraps’ gedurende 2 weken. De SCORAD en ochtend serum cortisol werden gemeten op baseline en na 2 weken behandeling. Na 2 weken werd een significante verbetering van de SCORAD gevonden (p<0,0001). Er werd geen significante daling (p=0,24) in het serum cortisol waargenomen. Echter, na 2 weken was het serum cortisol bij 3 van de 18 kinderen tijdelijk lager dan de normaalwaarden (0,2 – 0,8 μmol L-1), hetgeen kan duiden op een suppressie van de HHB-as.

Groep 2 bestond uit 5 kinderen met een symmetrisch verdeeld CE die gedurende 1 week werden behandeld met 10%, 25% en 50% verdunningen van fluticason propionaat en ‘wet wrap’ in een links / rechts vergelijking. Na 1 week behandelen was er zowel voor links als rechts sprake van een duidelijke verbetering van de SCORAD. Niet duidelijk is of deze verbetering ook statistisch significant was. Ook is het niet duidelijk of deze verbetering is toe te schrijven aan een systemisch effect. Na deze week werden alle kinderen behandeld met een 10% oplossing. Er werd geen duidelijke verlaging van de HHB-as gezien (serum cortisol dag 0 gemiddeld 0,42 ± sd 0,16 μmol L-1; dag 14 gemiddeld 0,45± sd 0,17 μmol L-1 ).

Groep 3 bestond uit 8 kinderen die werden behandeld met 0% (=emollient), 5%, 10% en 25% verdunningen van fluticason propionaat en ‘wet wraps’. Na 1 week trad bij de behandeling met 0% een lichte verbetering op gemeten met de SCORAD, terwijl bij de 5%, 10% en 25% verdunningen deze verbetering sterker was. Niet duidelijk is of deze verbeteringen statistisch significant waren. Er was geen verschil in effectiviteit te zien t.a.v. de gebruikte verdunningen.

Er werd een relatie gevonden tussen de absolute hoeveelheid aangebracht fluticason propionaat (μg / m2 lichaamsoppervlak dagelijks) en het gemiddelde van de dagelijkse 06.00 uur serum cortisol spiegels over een 7-daagse periode (Spearman’s test r=-0,73, p<0,05, n=8). Er wordt bij alle 3 de groepen geen informatie gegeven over de leeftijdsverdeling.

Ten aanzien van veiligheid lijkt het dat zwakkere verdunningen een kleiner risico op HHB-as suppressie hebben dan sterkere verdunningen, terwijl het klinisch effect vergelijkbaar is. Terecht merken de onderzoekers op dat, gezien de kleine studiepopulatie, deze studie niet heeft aangetoond dat fluticason propionaat met ‘wet wraps’ veilig is.

De open studie van Tang et al. onderzoekt het effect van 10% of 15% verdunde mometason furoaat zalf (afhankelijk van leeftijd en ernst van het CE van de patiënt bij start van de behandeling) plus ‘wet wrap’ bij 12 kinderen (leeftijd tussen 3 en 12 jaar, gemiddeld 8,5 jaar met ernstig CE). Bij 11 respondenten werd een significante verbetering van de clinical severity score (gemiddeld op baseline 10,25 ± 2,14, op eind van week 2 2,75 ± 1,71) en van de self-assessment score (gemiddeld op baseline 8,58 ± 2,31, op eind van week 2 2,42 ± 1,24) gezien (p<0,005) [Tang 1999].

Referenties

Beatty PE, Lewis-Jones MS. A pilot study on the use of wet wraps in infants with moderate atopic eczema. Clinical Exp Dermatol 2004;29:348-53.
Pei AYS, Chan HL, Ho KM. The effectiveness of wet wrap dressings using 0,1% mometasone furoate and 0.005% fluticasone proprionate ointments in the treatment of moderate to severe atopic dermatitis in children. Pedriatr Dermatol 2001;18:343348.
Schnopp C, Holtman C, Stock S, Remling R, Folster-Holst R, Ring J, et al. Topical steroids under wet wrap dressings in atopic dermatitis: a vehicle controlled trial. Dermatology 2002;204:5659
Tang WYM, Chan HHL, Lam VMF, Chong LY, Lo KK. Outpatient, short-term, once-daily, diluted, 0,1% mometasone furoate wet-wraps for childhood atopic eczema. Journal of Dermatological Treatment 1999;10:157-163.
Wolkerstorfer A, Visser RL, de Waard van der Spek FB, Mulder PG, Oranje AP. Efficacy and Safety of Wet-wrap Dressings in Children with Severe Atopic Dermatitis: Influence of Corticosteroid Dilution. Br J Dermatol 2000;143:999-1004.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2014

Laatst geautoriseerd : 01-01-2014

Geplande herbeoordeling :

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep uit 2014 gedeeltelijk in stand gehouden. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt van de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update).

De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV) is regiehouder van deze richtlijn(modules) en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn(modules). De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Allergologie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over constitutioneel eczeem is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met constitutioneel eczeem.

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem. Zoals dermatologen, gespecialiseerd verpleegkundigen, huisartsen, bedrijfsartsen, jeugdgezondheidsartsen, allergologen, kinderartsen, klinische chemici, apothekers en psychologen. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl) en op www.thuisarts.nl.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2007 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met constitutioneel eczeem en patiëntenvertegenwoordiger(s) vanuit de Huidpatiënten Nederland en Vereniging voor mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) (zie voor het overzicht van de werkgroepleden de tabellen hieronder). Wetenschappelijke verenigingen en beroepsverenigingen zoals de NVK, NVZA, NVvA, V&VN, NHG, NVAB en NIP en stakeholders zoals VIG, ZN, NVZ, en NFU werden voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd. Voor de modulaire update in 2018 van de richtlijn werden bovenstaande partijen weer uitgenodigd.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroepleden – (modulaire) herziening 2019

Werkgroeplid	Affiliatie en vereniging
Dhr. B.W.M. Arents	VMCE
Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts	Elkerliek ziekenhuis, NVK
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog (voorzitter)	UMC Utrecht, NVDV
Mw. Drs. Y.Y. Chung, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.	Directeur NVDV
Mw. Dr. F.M. Garritsen, AIOS dermatologie	UMC Utrecht
Mw. Drs. M.F. Hofhuis, arts-onderzoeker (secretaris) (vanaf januari 2018)	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)
Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven	VMCE
Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog	VUMC, NVDV
Mw. Drs. A.A.J. van der Sande, arts-onderzoeker (secretaris) (tot december 2017)	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2018)
Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog	UMC Groningen, NVDV
Mw. Drs. L. Teligui, arts-onderzoeker (secretaris) (januari tot december 2018)	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2018)
Dhr. Dr. R. Tupker, dermatoloog	St. Antonius ziekenhuis Nieuwegein, NVDV
Werkgroep vroege introductie voedingsallergenen	Affiliatie en vereniging
Mw. Dr. M. de Graaf dermatoloog	UMC Utrecht, NVDV
Mw. Dr. I. M. Haeck, dermatoloog	Reinier de Graaf Groep, NVDV
Dhr. Dr. A.C. Knulst, dermatoloog	UMC Utrecht, NVDV
Mw. Dr. T. M. Le, dermatoloog	UMC Utrecht, NVDV
Mw. Prof. dr. S.G.M.A. Pasmans, dermatoloog	Erasmus MC, NVDV
Mw. Drs. L.S. van der Schoot, arts-onderzoeker (secretaris), vanaf april 2019	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2019)

Werkgroepleden – versie 2014

Werkgroeplid	Affiliatie en vereniging
Mw. Dr. M.A. Breukels, kinderarts	NVK
Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)	NVDV
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog	NVDV
Mw. Drs. C.A.M. Eggen, arts-onderzoeker (secretaris)	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (tot 2014)
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p.	Directeur NVDV
Dhr. Dr. F. Jungbauer, bedrijfsarts	NVAB
Dhr. Drs. W.N.M. Kouwenhoven	VMCE
Mw. Drs, R.A. Kuin, arts-onderzoeker (secretaris)	Bureau NVDV, Utrecht, NVDV (vanaf 2014)
Dhr. Prof. dr. A. Oranje, dermatoloog	NVDV
Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog	Vakgroep Allergologie (+NVvA)
Mw. Dr. H. van Os-Medendorp	V&VN
Mw. Prof. dr. S. G.M.A. Pasmans, dermatoloog	NVDV
Dhr. Dr. T. Rustemeyer, dermatoloog	NVDV
Mw. Dr. M.L.A. Schuttelaar, dermatoloog	NVDV
Mw. Prof. dr. P.I. Spuls, dermatoloog	NVDV
Dhr. Dr. R.A. Tupker, dermatoloog	NVDV
Mw. Drs. C.J.H. de Vries, huisarts	NHG (RL)
Mw. Drs. W. Zijlstra	NIP
Ondersteuning werkgroep	Affiliatie en vereniging
Mw. Drs. K.B. Fieten	NAD
Mw. C. Frima	student UMCU
Mw. Drs. F.M. Garritsen	AIOS UMCU
Mw. Drs K. Hiemstra	student UMCU
Mw. Drs. E. Roekevisch	AIOS AMC
Mw. Drs. J.L. Thijs	student UMCU
Mw. Dr. S.G.A. van Velsen	AIOS VUmc
Dhr. Drs. G. Weststrate	student UMCU
Mw. Dr. M.J. Wiegman	AIOS UMCG

Werkgroepleden – versie 2007

Werkgroeplid (kernwerkgroep)	Affiliatie en vereniging
Mw. Prof. dr. C.A.F.M. Bruijnzeel-Koomen, dermatoloog (voorzitter)	UMC Utrecht, NVDV
Mw. drs. P.C.M. Eland-de Kok, verpleegkundig specialist	UMC Utrecht
Dhr. Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog	CBO, secretaris vanaf 1 januari 2006
Mw. dr.ir. C.W.P.M. Hukkelhoven, epidemioloog,	CBO, secretaris tot 1 januari 2006
Dr. J.P.C. Jaspers stafmedewerker vakinhoudelijke ontwikkeling	UMC Groningen
Dhr. Dr. J.H. Sillevis Smitt, dermatoloog	AMC Amsterdam
Werkgroep
B.W.M. Arents	VMCE (tot 27 november 2005)
Mw. Drs. F.S. Boukes, huisarts	NHG
Mw. Dr. M.S. de Bruin-Weller, dermatoloog	UMC Utrecht
Dr. B.J.G. Daemen, apotheker	Den Haag, KNMP/WINAP
Mw. drs. P.C. Dirven-Meijer, huisarts	Huisartsenpraktijk Renswoude
Dr. M.O. Hoekstra, kinderarts	UMC Utrecht
Drs. E.J. Jansen, verpleegkundig consulent	UMC Groningen
Dr. E.J.M. van Leent, dermatoloog	AMC Amsterdam
Mw. Dr. J.N.G. Oude Elberink, internist-allergoloog	UMC Groningen
Drs. W.P. Piebenga, bedrijfsarts	Velp
Mw. drs. J.G.M. Rijntjes, kinderarts	Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam
Dr. K.H. Tjiam, dermatoloog	Renier de Graaf Groep, Delft
Dr. A.W. van Toorenenbergen, klinisch chemicus	Erasmus MC, Rotterdam
Dr. R.A. Tupker, dermatoloog	Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein
Mw. Y. de Vries, hulplijn/columnist	VMCE
Mw. drs. C.L. Wensing-Souren, jeugdarts	Huisartsenpraktijk Chaam

Belangenverklaringen

Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen is opgenomen in bijlage A. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname van vertegenwoordigers vanuit de patiëntenvereniging VMCE in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De deelnemers zijn betrokken geweest bij het opstellen van de conceptteksten. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VMCE.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn(module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren, zoals het niet meer vergoeden van bepaalde behandelingen (lichttherapie en (ureumhoudende) indifferente middelen) en de introductie van nieuwe systemische medicatie (dupilumab). Het implementatieplan is te vinden op de richtlijnen database (RLDB) onder aanverwante producten. Omdat de maatschappelijke impact van het gebruik van het nieuwe geneesmiddel dupilumab als groot werd ingeschat, is in 2019 een doorrekening van de gewijzigde kosten bij integrale implementatie van de richtlijn gerealiseerd in een zogenaamde Budget Impact Analyse (BIA). De volledige rapportage is opgenomen in de aanverwante producten.

Werkwijze

De werkgroep constitutioneel eczeem heeft de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. De eerste versie van de richtlijn stamt uit 2007. De richtlijn is in 2012-2014 herzien op een groot aantal onderdelen, de hoofdstukken ‘diagnostiek’, ‘lokale therapie’ en ‘overige systemische therapie’ gedeeltelijk herzien. Per hoofdstuk staat aangegeven in welk jaartal deze al dan niet herzien is.

De ontwikkeling van de modulaire herziening in 2019 is o.a. gebaseerd op de update van de systematische review van Roekevisch et al. over de effectiviteit en veiligheid van systemische immunomodulerende middelen bij patiënten met matig tot ernstig constitutioneel eczeem. [Roekevisch 2014] Ook is gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]

Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijnontwikkeling toegelicht.

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden. De werkgroep heeft de aanbevelingen beoordeeld uit de eerdere richtlijn (NVDV, 2014) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de patiëntenvereniging. Tevens zijn de VIG, ZN, NVZ en NFU uitgenodigd om knelpunten aan te dragen tijdens de eerste bijeenkomst.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Per uitgangsvraag zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. De werkgroep heeft deze uitkomstmaten gewaardeerd volgens hun relatieve klinisch belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Specifieke uitkomstmaten per uitkomstvraag worden in de betreffende paragrafen uitgewerkt. Klinische uitkomstmaten zoals het proportie patiënten die IGA response (clear/almost clear) behaalt en de reductie in ernst van het constitutioneel eczeem (EASI50 en SCORAD50). Maar ook patiënt gerapporteerde uitkomsten zoals afname en/of controle van symptomen (NRS-jeuk), verandering in DLQI score. Met betrekking tot daily practice research is drug survival de meest gebruikte uitkomstmaat. Deze werd meegenomen voor de lange-termijnveiligheid van systemische therapie.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases Embase, MEDLINE en Cochrane. In eerste instantie is gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De gevonden studies zijn steeds door twee arts-onderzoekers van de NVDV dan wel werkgroepleden onafhankelijk van elkaar geselecteerd op basis van titel en abstract en vooraf opgestelde selectiecriteria. De beoordeling en uiteindelijke selectie op basis van volledige tekst is gedaan door arts-onderzoekers van de NVDV en werkgroepleden. De geselecteerde studies zijn gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De zoekstrategie is te vinden in bijlage B.

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs en onderzoeksgegevens is in de (modulaire herziening van de) richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de EBRO-methode. De paragraaf ‘Dupilumab’ uit het hoofdstuk ‘systemische immunosuppressieve therapie’ is met de GRADE-methode uitgewerkt net als de paragraaf ‘effectiviteit van ureum bij patiënten met constitutioneel eczeem’ uit het addendum Ureum.

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

Bij de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation) worden individuele studies systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. [Schünemann 2013]

Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van methodologische kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen, deze zijn op te vragen via de NVDV en/of terug te vinden in bijlage C. Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011] GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings (zie bijlage C).

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, www.gradeworkinggroup.org]

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem
Kwaliteitsindeling bewijs	Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Redelijk	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
	Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.
Startkwalificatie	- Gerandomiseerd onderzoek = hoog - Observationele studie = laag
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*	- Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie - Indirectheid van het bewijs - Belangrijke inconsistentie tussen studies - Imprecisie - Grote kans op ‘publicatiebias’
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**	- Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1) - Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2) - Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1) - Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

Beoordelen van het niveau van het wetenschappelijke bewijs middels EBRO

Bij de EBRO-methode (Evidence Based RichtlijnOntwikkeling) wordt een andere classificatie voor de beoordeling van de kwaliteit van studies aangehouden (zie tabel 2). [van Everdingen 2004] Hierbij ligt de belangrijkheid van de uitkomstmaten niet van tevoren vast en is er geen vastgelegde procedure voor upgraden en downgraden van bewijs, zoals die bij GRADE geldt.

Tabel 2. Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies volgens EBRO

Kwaliteit	Interventie	Diagnostisch accuratesse- onderzoek	*Schade/ bijwerkingen, etiologie, prognose**
A1	Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau
A2	Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang	Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad	Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.
B	Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek)	Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd	Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek
C	Niet-vergelijkend onderzoek
D	Mening van deskundigen

*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

Bij het werken volgens de EBRO-methode zijn op basis van de beschikbare literatuur een of meerdere conclusies geformuleerd. Afhankelijk van het aantal onderzoeken en de mate van bewijs is een niveau van bewijskracht toegekend aan de conclusie (zie tabel 3). [van Everdingen 2004]

Tabel 3. Niveau van conclusies volgens EBRO

Niveau	Conclusie gebaseerd op
1	Onderzoek van niveau A1 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2
2	1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B
3	1 onderzoek van niveau B of C
4	Mening van deskundigen

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage C. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Formuleren van conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de EBRO- of GRADE-methode. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn voor zowel de GRADE- en EBRO-methodiek gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht (zie bijlage G).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaarformulier/tabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor paragraaf ‘Autorisatie’.

Autorisatie

In 2014 werd de gehele richtlijn geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA), Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlands Instituut van Psychologen (NIP), Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE)

De in 2019 herziene modules in deze richtlijn werden geautoriseerd door: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV), Nederlandse Vereniging voor Allergologie (NVvA) en de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE) op 15 november 2019. De V&VN en HPN onderschrijven de richtlijn Het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) gaf een verklaring van geen bezwaar af. De Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) heeft de richtlijn geautoriseerd onder voorwaarde dat de module over monitoring en dosering van systemische en immunosuppressieve therapie bij kinderen herzien wordt conform de aanbevelingen van het Kinderformularium én de NVK richtlijn Medicamenteuze behandeling van kinderen met juveniele idiopathische artritis.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Online beschikbaar op http://richtlijnendatabase.nl/
van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
Roekevisch E, Spuls PI, Kuester D, et al. Efficacy and safety of systemic treatments for moderate-to-severe atopic dermatitis: A systematic review. J Allergy Clin Immunol 2014;133(2):429-438
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Sidbury R, Davis DM, Cohen DE et al. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents. J Am Acad Dermatol. 2014 Aug;71(2):327-49.

Richtlijnendatabase

Constitutioneel eczeem