Methotrexaat (MTX) is een foliumzuurantagonist en is in het verleden al effectief gebleken bij chronische inflammatoire ziektes zoals psoriasis en reumatoïde artritis. MTX is niet geregistreerd voor de behandeling van ernstig CE in Nederland maar wordt voor deze indicatie wel regelmatig off-label voorgeschreven.

Effectiviteit en Veiligheid

Volwassenen

Schram et al. vergeleken MTX met AZA in een gerandomiseerde studie bij 42 volwassen patiënten met ernstig CE. [Schram 2011] De patiënten werden 12 weken behandeld met een dosering MTX die varieerde tussen 10-22.5 mg/week. Na 12 weken was de gemiddelde daling in SCORAD in de MTX groep 42% t.o.v. baseline. Er was sprake van een verbetering van kwaliteit van leven van 24% (Skindex). Achttien patiënten continueerden de MTX na 12 weken, en na 24 weken was de gemiddelde daling van de SCORAD in deze groep 48% t.o.v. baseline. Drie patiënten in de MTX groep (15%) hadden een exacerbatie tijdens de behandeling.

Roekevisch et al. en Gerbens et al. vergeleken als vervolg op bovenstaande studie van Schram et al. de respectievelijk, 2- en 5-jaar follow up van MTX en AZA. De studies tonen aan dat MTX op de langere termijn geschikte en veilige optie voor de behandeling van volwassenen met ernstige CE is. [Roekevisch 2018, Gerbens 2017] Na 2 jaar werden er nog 10 patiënten met MTX behandeld. Twee jaar na baseline, werd een totale SCORAD-reductie van 67% in de MTX gezien. [Roekevisch 2018] Na 5 jaar hebben 27 van de 35 patiënten de follow up afgerond. Na 5 jaar follow up was de totale SCORAD-reductie voor beide groepen gelijk (52.8% voor MTX en 53.8% voor AZA). Na 5 jaar werd een langere drugsurvival voor MTX gezien, maar survival was voor beide groepen laag: 5 patiënten van de MTX (allen vanaf baseline) en 3 patiënten van de AZA groep behandeld met de behandeling waarvoor zij gerandomiseerd waren. [Gerbens 2017]

De meest voorkomende bijwerkingen die Schram et al. beschreven waren infecties (70 %), gastro-intestinale bijwerkingen (55 %) en laboratoriumafwijkingen (haemogram; leverfuncties) (30 %; 35 %). Het aantal bijwerkingen per week was 23.5%. Bij slechts één patiënt moest de behandeling gestaakt worden vanwege bijwerkingen, bij twee patiënten werd de dosering aangepast. Er werden geen ernstige bijwerkingen gevonden, ook niet na 24 weken. Het klinisch effect van MTX in deze studie was vergelijkbaar met AZA (dosering 1.5-2.5 mg/kg/dag). [Schram 2011]

Goujon et al. vergeleken MTX met CsA in patiënten met matig-tot-ernstig CE in hun multi-center studie. [Goujon 2017] Patiënten werden gerandomiseerd en behandeld met MTX (50 patiënten, 15 mg/week) of CsA (47 patiënten, 2.5 mg/kg/dag) gedurende 8 weken. Lokale corticosteroïden mochten gedurende de eerste 4 weken gebruikt worden maar werden daarna gestaakt. Het primaire eindpunt in deze studie was het bereiken van een 50% reductie van de SCORAD scores (SCORAD50) in week 8. Wanneer dit niet bereikt werd, dan werd de dosering MTX verhoogd naar 25 mg/week en CsA naar 5 mg/kg/dag gedurende de volgende 16 weken. Secundaire uitkomstmaten waren 50% reductie van de EASI score (EASI50) en SCORAD50 op ieder consult.

Na 8 weken had 8% van de patiënten in de MTX groep en 42% van de patiënten in de CsA-groep het primaire eindpunt (SCORAD50) gehaald. De EASI50 werd gehaald in week 20 bij 92% van de MTX patiënten en 87% van de CsA patiënten.

Behandeling gerelateerde bijwerkingen werden vaker gezien bij CsA (p<0.0001). Hypertensie werd gezien bij 3 patiënten in de CsA-groep. Zestien neuromusculaire bijwerkingen en 11 dermatologische bijwerkingen werden in de CsA-groep gerapporteerd, vergeleken met 7 en 1 in de MTX arm. In de CsA-groep werd 1 serious adverse event gezien (ziekenhuisopname door exacerbatie eczeem). In de MTX groep werd geen myelosuppressie gezien, maar moesten wel 2 patiënten de behandeling staken door bijwerkingen (leverenzym afwijkingen en lymfopenie).

De eerste prospectieve open studie met MTX bij volwassen patiënten met matig tot ernstig CE is gepubliceerd in 2007. [Weatherhead 2007] In deze studie werden 12 patiënten 24 weken behandeld met MTX: na een testdosering van 5 mg/week werd een opklimmend doseerschema gehanteerd vanaf 10 mg/week. De mediane dosering was 15 mg/week. De gemiddelde verbetering in SASSAD-score na 24 weken was 52% ten opzichte van baseline. Tevens was er een significante verbetering in kwaliteit van leven, aangedaan lichaamsoppervlak en VAS-scores voor slapeloosheid en jeuk. Duidelijke klinische verbetering werd gemeten vanaf 12 weken na aanvang van de therapie. Eén patiënt heeft de behandeling gestaakt vanwege bijwerkingen. Een relaps na staken werd gezien bij één patiënt binnen 2 weken, herstart van MTX gaf goed resultaat.

In een retrospectieve studie bij 20 volwassen patiënten met matig tot ernstig CE werd het klinisch effect van 8-12 weken behandeling met MTX (10-25 mg/week) onderzocht. [Lyakhovitsky 2010] Zestien van de 20 patiënten vertoonden een goede klinische respons gemeten met SCORAD, 4 patiënten werden geclassificeerd als non-responders. De tijdsduur van start tot klinische verbetering varieerde van 2 weken tot 3 maanden. Gastro-intestinale bijwerkingen en/of leverfunctiestoornissen werden gevonden bij 5 patiënten, waarvan 3 patiënten de MTX tijdelijk moesten staken. De behandeling was effectiever bij de late onset CE patiënten dan bij patiënten met CE sinds de kinderleeftijd (zie ook de evidence tabellen).

De studie van Politiek et al. toont een drug survival analyse van 89 patiënten met CE die in het UMC Utrecht en het UMC Groningen in de periode 1997 tot februari 2015 werden behandeld met methotrexaat. [Politiek 2016] De startdosering was 5-10 mg MTX per week, waarna de dosering werd verhoogd tot maximaal 25 mg/week. Sommige patiënten werden tevens behandeld met prednison in de opstartfase, tijdens een crisisinterventie of tijdens de gehele MTX-behandeling. Een retrospectieve Physician’s Global Assessment (PGA) werd bepaald. De mediane behandelduur was 223 dagen. 49% van de patiënten toonde een goede respons op MTX op het moment van stoppen van de behandeling of data lock in februari 2015. Drug survival na 6 maanden, 1 jaar en 2 jaar was respectievelijk 73%, 41% en 34%. Bijwerkingen (25%) en ineffectiviteit (15%) waren de voornaamste redenen om de behandeling met methotrexaat te staken. Een hogere onderhoudsdosering was geassocieerd met een lagere uitval door ineffectiviteit, maar een hogere uitval door bijwerkingen.

Kinderen

In een prospectieve gerandomiseerde studie bij 40 kinderen (8-14 jaar) met ernstig CE werd MTX 7.5 mg/week) vergeleken met CsA (2,5 mg/kg/dag). [El-Khalawany 2013] Na 12 weken behandeling was de gemiddelde daling in de MTX groep vergelijkbaar met die in de CsA-groep (26.25 vs. 25.02 punten in de SCORAD). In beide groepen werd het maximale effect pas na 12 weken bereikt. De bijwerkingen in beide groepen waren over het algemeen mild en vergelijkbaar. Meest voorkomende bijwerkingen waren moeheid, anemie, leukopenie, hoofdpijn en gastro-intestinale bijwerkingen (laatste wel meer bij MTX). De bijwerkingen resulteerden niet in onderbreken van de behandeling of dosisreductie.

Deo et al. voerden een retrospectieve analyse uit van 31 kinderen en adolescenten (leeftijd <18 jaar) met CE die tussen januari 2005 en april 2010 behandeld waren met MTX in Hamilton, Nieuw Zeeland. [Deo 2014] De startdosering was 5 mg/week voor patiënten in de leeftijd 0-5 jaar, 10 mg/week voor patiënten in de leeftijd 6-10 jaar en 15 mg/week voor de patiënten van 11 en ouder. Een eigen scoringssysteem werd gebruikt, gebaseerd op subjectief commentaar in het patiëntendossier. De mediane behandelduur was 9.5 maanden. De gemiddelde behandelduur van patiënten die goed respondeerde op MTX behandeling was 14 maanden (range 2-38 maanden). Klinische verbetering werd gezien na 8-12 weken na start. MTX was effectief in 75% en zeer effectief in 25% van de patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen waren misselijkheid (4 patiënten, 14%) en niet significante stijging van de leverenzymen (4 patiënten, 14%). Een normocytaire anemie werd gezien bij 2 patiënten. Bij twee patiënten werd een serieuze infectie geconstateerd (pyelonephritis en viraal geïnduceerde astma-exacerbatie), maar beiden werden niet als gevolg van het MTX gebruik gezien. De auteurs concluderen dat de behandeling met lage doseringen MTX veilig is en goed verdragen wordt.

Instructies voor gebruik

Dosering

Volwassenen

Op basis van expert-opinie wordt voor volwassenen een startdosering van 15 mg MTX/week voor gezonde, jonge patiënten geadviseerd. Bij oudere patiënten of bij patiënten met co-morbiditeiten kan een startdosering van 7.5-10 mg MTX/week worden gegeven. Bij een matig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring 20–50 ml/min) de dosering aanpassen tot 50% van de normale dosering. Na de startdosering wordt na 4 weken lab-controle geadviseerd. Als na 8 weken geen afwijkingen worden gevonden kan bij onvoldoende effect de dosering opgehoogd worden tot een maximum van 30 mg/week. [NVDV Richtlijn Psoriasis 2017]

Naast het éénwekelijkse doseerschema kan ook gedoseerd worden volgens het Weinstein schema waarbij één dosis verdeeld wordt over drie gelijke dosis, ieder twaalf uur na elkaar ingenomen. Er wordt gerapporteerd dat inname in Weinstein-schema minder (gastro-intestinale) bijwerkingen geeft, echter het bewijs hiervoor is laag. [NVDV richtlijn psoriasis 2017]

Bij bijwerkingen bij tabletgebruik (gastro-intestinaal) kan het ook raadzaam zijn om eventueel op subcutane injecties over te gaan. Bij de overschakeling van orale toediening naar parenterale toediening kan een dosisverlaging vereist zijn vanwege de variabele biologische beschikbaarheid van methotrexaat na orale toediening. [SmPC tekst]

Foliumzuursuppletie wordt aanbevolen bij alle CE patiënten met MTX therapie, om de kans op hematologische en gastro-intestinale toxiciteit te verminderen. Geadviseerd wordt 5 mg foliumzuur eenmaal per week, ten minste 24 uur na MTX inname indien dosering MTX <15 mg per week. Bij een dosering ≥ 15 mg MTX per week wordt de dosering foliumzuur verhoogd naar 10 mg per week, ten minste 24 uur na MTX inname. [NVDV Richtlijn Psoriasis 2017]

Kinderen

Voor kinderen van 2 tot 18 jaar wordt een dosering van 0,2 – 0,4 mg/kg/dosis 1x per week geadviseerd. De genoemde dosering is conform de dosering bij psoriasis volgens het kinderformularium, er is geen dosering specifiek voor de behandeling van CE bekend. Als suppletie wordt foliumzuur in een dosering van 5-10 mg 24 uur na MTX inname geadviseerd. [Kinderformularium 2019]. Voor start van de behandeling dient overlegd te worden met een kinderarts met ruime ervaring met het voorschrijven van MTX (kinderreumatoloog).

Bijwerkingen

De prevalentie en ernst van de bijwerkingen zijn afhankelijk van de dosering en het doseringsschema. Wanneer bijwerkingen optreden, moet de dosering eventueel worden verlaagd of de behandeling worden onderbroken. Ook kunnen maatregelen worden genomen, zoals het suppleren van folinezuur bij overdosering. De twee belangrijkste bijwerkingen geassocieerd met MTX behandeling zijn beenmergsuppressie en hepatotoxiciteit.

Tabel 15. Overzicht bijwerkingen MTX*

*Voor bijwerkingen bij kinderen raadpleeg het kinderformularium

Bron: SmPC tekst 2015

Zie ook: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/m/methotrexaat

Contra-indicaties

Absolute contra-indicaties

• overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen
• ernstig verminderde leverfunctie, als de bilirubinespiegel > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) bedraagt
• alcoholmisbruik
• ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring van minder dan 20 ml/min, of serum creatinine waarden boven 2 mg/dl
• reeds bestaande bloeddyscrasieën, zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie of significante anemie
• immunodeficiëntie
• ernstige, acute of chronische infecties zoals tuberculose en HIV
• ulcera in de mondholte en bekende actieve gastro-intestinale ulceratieve aandoening,
• zwangerschap, borstvoeding
• gelijktijdige vaccinatie met levende vaccins

[SmPC tekst]

Relatieve contra-indicaties

Ook gelden de standaard relatieve contra-indicaties bij behandeling met immunosuppressiva zoals voorafgaande potentieel carcinogene behandelingen (bijvoorbeeld arseen, PUVA > 1000 J/cm2 of 150-200 behandelingen). Carcinoma in situ in de voorgeschiedenis. Leverfunctiestoornissen, hyperurikemie, hyperkaliëmie, convulsies/epilepsie en onvoldoende effectiviteit in het verleden. Houdt rekening met risico’s bij gelijktijdige behandeling met nefro- en/of hepatotoxische geneesmiddelen en/of andere immunosuppressiva (zie geneesmiddeleninteracties).

Ook maligniteiten (actueel of in voorgeschiedenis, in het bijzonder hematologische of cutane maligniteiten, met uitzondering van het basaalcelcarcinoom), gelijktijdige UV behandeling, gecontra-indiceerde comedicatie, vaccinatie met levende vaccins en jicht.

Er kunnen maligne lymfomen ontstaan bij patiënten onder behandeling met een lage dosis MTX; in dat geval moet behandeling worden stopgezet. Als de lymfomen geen spontane regressie vertonen, moet een cytotoxische behandeling worden ingesteld. [SmPC tekst]

Monitoring

Bij voorschrijven van MTX is goede inspectie van de huid (ziekte-ernst en controle voor cutane maligniteit) en bloedcontroles voor de veiligheid noodzakelijk. De werkgroep is van mening dat monitoring het volgende dient in te houden:

• Bij de start en bij ieder vervolgconsult worden de volgende meetinstrumenten sterk aanbevolen: Investigator Global Assessment, IGA (zes-puntschaal: 0 = geen eczeem, 1 = bijna geen eczeem, 2 = mild eczeem, 3 = matig eczeem 4 = ernstig eczeem 5 = zeer ernstig eczeem) en de Numeric Rating Scale (NRS) jeuk (gemiddelde jeuk in de afgelopen zeven dagen op een schaal van 0-10).
• Aanvullend kunnen de EASI, POEM en DLQI gebruikt worden.
• Veiligheidslaboratorium (zie tabel 16).
• PIIINP monitoring wordt (in consensus met de NVMDL (Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen)) niet meer geadviseerd. Bij significante afwijkingen van ALAT/ γ-GT dient verwezen te worden naar de MDL. [NVDV Psoriasis Richtlijn 2017]

NB. Onderstaand monitoringsschema werd opgesteld n.a.v. een initiatief vanuit de NVDV om de monitoring van MTX en CsA in de verschillende richtlijnen te uniformeren. Onderstaand schema werd opgesteld door de werkgroep ‘uniformering monitoringsschema’s methotrexaat en ciclosporine’ in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR). Deze adviezen gelden niet voor kinderen. Hiervoor dient overlegd te worden met een kinderarts met ruime ervaring met voorschrijven van MTX (kinderreumatoloog).

Tabel 16. Monitoringsschema behandeling met MTX bij CE

* Aanvullend kunnen de EASI, POEM of DLQI gebruikt worden.

** Standaard bij intake. Verdere monitoring op indicatie.

*** De werkgroep adviseert na overleg met de NVALT dat er een baseline X-thorax van maximaal 6 maanden oud beschikbaar moet zijn ter vergelijking bij verdenking op MTX-pneumonitis.

^§Uitsluiten (anamnestisch of testen)

Op indicatie: serum albumine (bijv. bij verdenking op hypoalbuminemie of bij patiënten die andere medicatie gebruiken met sterke binding aan serumalbumine), urinezuur

Interacties

Onderstaand slechts enkele van de vele bekende interacties van MTX met andere medicijnen. Voorafgaand aan een behandeling dienen de mogelijke interacties met andere medicijnen altijd te worden bekeken in het Farmacotherapeutisch Kompas, raadpleeg een apotheker voor advies bij twijfel of onduidelijkheid over mogelijke interacties.

Na absorptie bindt MTX deels aan serumalbumine. Medicatie zoals salicylaten, sulfonamiden, fenytoïne en sommige antibiotica (bv. Penicilline, tetracyclines, chlooramfenicol, trimetroprim), kunnen deze binding verminderen en vergroten daardoor het risico op MTX toxiciteit. Tubulaire secretie wordt geremd door probenecide en voorzichtigheid is geboden wanneer dit gecombineerd wordt met MTX. De combinatie met medicamenteuze therapieën met bekende nier- of lever toxiciteit, evenals alcohol, zouden moeten worden vermeden.

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die tegelijkertijd AZA of retinoïden gebruiken. Sommige non-steroïdale anti-inflammatoire middelen (NSAIDs) kunnen MTX spiegels verhogen en daardoor ook de MTX toxiciteit, vooral wanneer hoge doses MTX worden gegeven. Gelijktijdige behandeling met NSAIDs is relatief gecontra-indiceerd, het advies is om per patiënt naar de noodzaak te kijken en bij gelijktijdige behandeling het bloedbeeld, lever- en nierfunctie regelmatig te controleren. Gelijktijdige behandeling met fototherapie wordt niet geadviseerd vanwege een verhoogd risico op DNA-schade en mogelijke fotocarcinogeniteit, met name bij UVA blootstelling. [Sidbury 2014]

Kinderwens, zwangerschap en lactatie

Zie het kopje ‘Risico’s bij een kinderwens en zwangerschap’ in paragraaf ‘Risico’s bij het gebruik van systemische immunosuppressiva bij CE’.

Het gebruik van MTX is gecontra-indiceerd bij zwangerschap gezien het teratogene effect. Zwangerschap moet worden uitgesloten voor het begin van de behandeling. [Farmacotherapeutisch Kompas] Ook het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd. [Farmacotherapeutisch Kompas]

Voor deze paragraaf is, behalve van de resultaten van de search (zie de zoekverantwoording), ook gebruik gemaakt van de systematic review van Roekevisch et al. [Roekevisch 2014] en de ‘Guidelines of care for the management of atopic dermatitis, section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents‘. [Sidbury 2014]

De systematic review van Roekevisch et al. beschreef één RCT over MTX bij volwassen patiënten, waarbij MTX werd vergeleken met AZA. [Schram 2011] Eerder verschenen een prospectieve open studie en een retrospectieve studie. [Weatherhead 2007, Lyakhovitsky 2010] die in de richtlijn werden geïncludeerd.

Voor de modulaire richtlijn herziening in 2019 werd een update van de search verricht (zie de zoekverantwoording) waarna een RCT van Guijon et al. over effectiviteit [Goujon 2017] en een drug survival studie [Politiek 2016] werden geïncludeerd. Als vervolg op de RCT uit 2011 van Schram et al. werden de 2- en 5-jarige vervolgdata van de studie van Schram et al. bekeken. [Gerbens 2017, Roekevisch 2018]

Daarnaast werden voor de behandeling bij kinderen één RCTs [ El-Khalawany 2013] en één prospectieve gerandomiseerde studie [Deo 2014] geïncludeerd.