Glutensensitiviteit zonder coeliakie
Uitgangsvraag
Hebben volwassenen en kinderen zonder coeliakie, die klachten ervaren door gluten inname, baat bij een glutenvrij dieet?
Aanbeveling
Overweeg verwijzing van volwassenen met klachten passend bij NCGS, voor diagnostiek, naar een specialist en/of diëtist met interesse in en ervaring met functionele buikklachten en glutengerelateerde aandoeningen.
Overweeg bij kinderen met (verdenking op) NCGS, verwijzing naar een kinder-diëtist voor de eliminatie van gluten uit het dieet gevolgd door gluten re-introductie, als onderdeel van de diagnostiek.
Bij aanzienlijke verbetering van de klachten na gluten-eliminatie kan, behandeling met een glutenvrij dieet worden toegepast. Het is belangrijk om informatie aan de ouders en patiënten te geven over het vaak tijdelijk karakter van NCGS.
Overweeg na verbetering van de klachten d.m.v. gluten-eliminatie een re-introductie van gluten op termijn onder begeleiding van de diëtist.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Voor de cruciale uitkomstmaat ‘symptomen’ en de belangrijke uitkomstmaat ‘kwaliteit van leven' is er slechts één RCT in kinderen met (verdenking op) non-celiac gluten sensitivity (NCGS) gevonden. In deze studie resulteerde gluteninname in een verergering van gastro-intestinale symptomen en een verminderde kwaliteit van leven in kinderen met (verdenking op) NCGS (Francavilla, 2018). De bewijskracht is beoordeeld als zeer laag, waardoor er geen richting kan worden gegeven aan de besluitvorming.
Voor de cruciale uitkomstmaat ‘symptomen’ na gluteninname in volwassenen met (verdenking op) NCGS zijn er 3 studies (waarvan één systematische review van 11 studies) gevonden. De bewijskracht hiervan is beoordeeld als ‘laag’. De uitkomstmaat ‘kwaliteit van leven’ in volwassenen is gerapporteerd in slechts één studie en de bewijskracht is zeer laag.
Voor overige uitkomstmaten (ziektelast en vitamine en mineralen deficiënties bij NCGS) zijn er geen studies gevonden die de zoekvraag beantwoorden. Er ligt op dit vlak een duidelijke kennislacune. De aanbevelingen berusten op overige overwegingen uit de praktijk en ‘expert opinion’ van de werkgroep.
Achtergrond NCGS
De vraag of mensen zonder coeliakie (CD) klachten kunnen ondervinden van glutenbevattende voeding gaat terug naar eind jaren van de vorige eeuw. Hierna werd het stil rondom dit fenomeen en werden aan voeding gerelateerde klachten, zonder onderliggend pathofysiologisch substraat, geschaard onder de meer algemene term prikkelbare darm syndroom (PDS). Vanaf 2011 verschenen er kort achter elkaar 3 placebogecontroleerde studies waarin het verband tussen gluteninname en het ontstaan van intestinale en extra-intestinale klachten bij individuen zonder coeliakie werd onderzocht. In de eerste studie kregen irritable bowel syndrome (IBS)-patiënten bij wie CD was uitgesloten en die symptomatisch onder controle waren met een glutenvrij dieet (GVD), placebo of gluten. In de groep met glutenbelasting meldde 68% dat de symptomen niet voldoende onder controle waren, vergeleken met 40% in de placebogroep (Biesiekierski, 2011). In een retrospectieve studie, uitgevoerd door Carroccio (2012), ondergingen 920 patiënten met de diagnose PDS een eliminatiedieet van tarwe, koemelk, eieren, tomaat en chocolade en vervolgens dubbelblinde, placebo-gecontroleerde challenge met tarwecapsules. Hiervan werden 276 (30%) asymptomatisch op een eliminatiedieet en vertoonden ze opnieuw symptomen tijdens een dubbelblinde, placebogecontroleerde glutenchallenge. Een aanzienlijk percentage van deze patiënten reageerde echter ook op andere voedselallergenen. Slechts een klein percentage (~7%) reageerde alleen op tarwe en kon worden aangemerkt als NCGS (Carroccio, 2012).
Sindsdien zijn er meerdere studies geweest die het bestaan van NCGS hebben bevestigd. Een recente meta-analyse (Lionetti, 2017) liet echter nauwelijks overall verschil zien tussen gluten en placebo op het terugkeren van klachten bij patiënten met NCGS. Voor deze wisselende bevindingen zijn verschillende oorzaken aan te wijzen.
Aan de definitie van NCGS is op 3 opeenvolgende internationale consensus meetings uitgebreid aandacht besteed (Catassi, 2017; Catassi, 2015; Catassi, 2013). Op dit moment wordt deze gedefinieerd als intestinale en/of extra-intestinale symptomen veroorzaakt door de inname van gluten, die verdwijnen op een glutenvrij dieet, wanneer coeliakie en tarweallergie zijn uitgesloten. Idealiter wordt dit bewerkstelligd door een dubbelblinde placebogecontroleerde challenge met een gestandaardiseerde hoeveelheid van 8 gram gluten, iets wat in de klinische praktijk veelal niet haalbaar is. Daarmee is NCGS veelal een klinische diagnose, en gevoelig voor bias, wat wordt onderstreept door het hoge nocebo effect in de verschillende gerandomiseerde studies (Molina-Infante, 2015). In een studie onder 392 personen had 86% van de patiënten die glutengerelateerde symptomen meldden, noch NCGS, noch coeliakie, noch tarweallergie. Zelf-gerapporteerde gluten-gerelateerde symptomen zijn derhalve zelden indicatief voor de aanwezigheid van NCGS (Capannolo, 2015).
Prevalentie
Door de afwezigheid van een praktisch implementeerbare diagnostische test of biomarker is de prevalentie niet bekend, en wordt gerapporteerd tussen de 0,6% tot 13% van de bevolking (Aziz, 2016). Het is daarbij belangrijk zich te realiseren dat de publicaties plaatsvonden in een periode dat er veel aandacht was in de media voor de vermeende schadelijke effecten van gluten. Dit heeft geleid tot een enorme toename in het adopteren van een glutenvrij dieet door mensen zonder coeliakie. Met name in de Angelsaksische landen is naar schatting 10-20% van de bevolking overgestapt op een al dan niet gedeeltelijk glutenvrij dieet. Hierdoor is er een vermenging ontstaan van mensen die daadwerkelijk klachten ontwikkelen van glutenbevattende voeding en mensen die het weglaten van gluten associëren met een gezonde levensstijl, al dan niet in combinatie met een beter welbevinden en kwaliteit van leven. In een survey onder 1000 willekeurige Engelse volwassenen in 2014 gaf maar liefst 13% van de ondervraagden spontaan aan klachten te ondervinden van het consumeren van glutenbevattende voeding, en volgde 3,7% een geheel of gedeeltelijk glutenvrij dieet (Aziz, 2014). In eenzelfde studie in Nederland onder 785 personen noemde 6,2% zich glutensensitief (Van Gils, 2016).
Elli (2016) vonden onder 98 patiënten met functionele buikklachten die verbeterden op een glutenvrij dieet, slechts 14% verergering van symptomen ontwikkelde op geblindeerde gluten expositie (Elli, 2016). De prevalentie van NCGS lijkt dan ook veel lager dan het percentage mensen dat zegt vermindering van klachten te ondervinden van een glutenvrij dieet.
Pathogenese
Een van de meest controversiële kwesties op dit moment is de daadwerkelijke rol van gluten bij het veroorzaken van symptomen bij NCGS-patiënten. Dit wordt ingegeven door het feit dat er tot nog toe geen onomstotelijk bewijs is gevonden dat gluten bij deze categorie patiënten verantwoordelijk is voor het ontstaan van de klachten. Sommige onderzoekers spreken dan ook liever van non-celiac wheat sensitivity (NCWS) in plaats van non-celiac gluten sensitivity.
In een studie onder 106 patiënten met prikkelbare darm syndroom werden met behulp van confocale laser endomicroscopie bij 70% van de patiënten directe veranderingen in de mucosa gezien na lokale applicatie van 4 voedselallergenen; 61% van deze patiënten regeerde op tarwe. Eliminatie van het desbetreffende voedselantigeen waarop patiënten reageerden leidde tot significante vermindering van klachten (Fritscher-Ravens, 2014; Fritscher-Ravens, 2019).
Granen bevatten een complexe mix van moleculen waarvan gluten maar een beperkt onderdeel vormen. Het kan dan ook niet uitgesloten worden dat het effect van ‘glutenvrij’ op symptomen veroorzaakt wordt door het elimineren van andere stoffen in granen die geassocieerd zijn met het ontstaan van klachten, en mogelijk het hoge nocebo effect kunnen verklaren. Fermenteerbare oligo-, di- en monosacchariden alsmede polyolen (FodMAPS) zijn koolhydraten die slecht of niet opgenomen worden in de dunne darm. Deze moleculen leiden tot fermentatie en gasvorming in het colon, en door hun kleine molecuulgewicht hebben ze een hoge osmotische waarde. Deze combinatie kan een goede verklaring vormen voor de klachten van opgeblazen gevoel, pijn en flatulentie alsmede diarreeklachten bij een deel van deze patiënten. Inderdaad werd de eerste studie van Biesiekierski (2011), die een duidelijk effect had laten zien van gluten op het ontstaan van klachten, gevolgd door een tweede studie waarin de onderzoekers aantoonden dat na eliminatie van FODMAPs er geen verschil meer was tussen glutenbelasting versus placebo in het ontstaan van klachten. De auteurs concludeerden dat het effect dat aanvankelijk werd toegeschreven aan de eliminatie van gluten kan worden toegeschreven aan het elimineren van FodMAPs in glutenbevattende voeding. Skodje (2018) toonde aan dat met name fructanen, in plaats van gluten, verantwoordelijk zijn voor de symptomen bij patiënten met zelfgerapporteerde NCGS. (Skodje, 2018).
Meer recent is er aandacht voor de rol van amylase trypsine remmers (ATIs) in het ontstaan van klachten bij mensen met NCGS. ATIs spelen een rol in het beschermen van planten tegen pathogenen en zijn verantwoordelijk voor bakkersasthma. In vitro studies en studies in proefdieren, maar nog niet bij mensen, hebben laten zien dat deze ATIs rechtstreeks cellen van het immuunsysteem kunnen activeren door middel van binding aan Toll Like Receptor 4 (TLR4), wat leidt tot het vrijkomen van ontstekingsmediatoren (Schuppan, 2015).
Concluderend zijn er sterke aanwijzingen voor de fenomenologie dat ook mensen zonder coeliakie klachten kunnen ontwikkelen op het eten van glutenbevattende voeding. Er is echter geen praktisch toepasbare gouden standaard of biomarker voor de diagnose. Wat de frequentie van voorkomen is, en of het hier een reactie op gluten betreft of andere voedingsbestanddelen in granen is nog allerminst zeker. In ieder geval is het percentage mensen dat reageert op gluten in een geblindeerde setting veel lager dan het percentage mensen dat empirisch gunstig reageert op een glutenvrij dieet. Binnen deze context van onzekerheden moeten de bevindingen worden geplaatst en adviezen aan individuele patiënten worden gegeven. Daarbij zal van geval tot geval geanalyseerd moeten worden of patiënten vooral last lijken te hebben van gluten of bijvoorbeeld van FODMAPs. Een (enkel)geblindeerde glutenbelasting kan daarbij behulpzaam zijn, maar in de dagelijkse klinische praktijk nauwelijks uitvoerbaar. Daarbij is het van groot belang te benadrukken aan de patiënt dat, anders dan bij coeliakie, dieetinterventies uitsluitend gericht zijn op het verminderen van klachten en dat er geen enkele aanwijzingen zijn dat het zich niet houden aan het dieet op korte of lange termijn schadelijk is. Tevens is het van groot belang te benadrukken dat een glutenvrij dieet niet per definitie gezonder is dan een glutenbevattend dieet. Bij het weglaten van gluten uit het dieet is het belangrijk om zich bewust te zijn van het risico op daaruit voortvloeiende tekorten. Glutenvrije producten bevatten vaak weinig vezels, Fe, Zn, Mg en vitamine B. Daarom worden veelgebruikte glutenvrije alternatieve producten vaak verrijkt om het risico op tekorten te verkleinen. Als alternatief voor glutenbevattende voedingsmiddelen moeten zetmeelrijke voedingsmiddelen worden gebruikt, zoals rijst, maïs, aardappel, quinoa, amarant, boekweit, gierst, noten en peulvruchten. De overgang naar een glutenvrij dieet moet voedingseducatie en begeleiding van een met coeliakie ervaren of gespecialiseerde diëtist inhouden. Tot slot is het niet duidelijk of de symptomen permanent zijn, of dat de symptomen na verloop van tijd ook weer kunnen verdwijnen. Herintroductie van de geëlimineerde voedingsmiddelen dient dan ook overwogen te worden.
NCGS bij kinderen
Bij gebrek aan ziekte specifieke markers, is NCGS ook bij kinderen een klinische diagnose. Op basis van de praktijk wordt de diagnose gesteld door de verbetering van de klachten na de eliminatie van gluten uit de voeding en de verslechtering hiervan na re-introductie van gluten. Andere ziekten dat vergelijkbare symptomen kunnen geven, zoals coeliakie, IgE-gemedieerde gluten-allergie, infectie door Giardia Lamblia, lactose-intolerantie, IBS en IBD van de dunne darm, moeten uitgesloten worden. Expert opinion leert dat het belangrijk is om informatie aan de ouders en patiënten te geven over het vaak tijdelijke karakter van de aandoening. De eliminatie van gluten uit het dieet moet worden begeleid door een kinder-diëtiste met voldoende ervaring met het glutenvrij dieet. Er is geen evidence hoe lang de periode van gluten-eliminatie moet zijn om effectief te zijn. In de praktijk wordt een periode van 3-6 maanden vaak geadviseerd. Indien na de eliminatie periode geen verbetering van de klachten optreedt moet men opnieuw alternatieve diagnoses overwegen. Indien de klachten verbeteren na de eliminatieperiode, moet een re-introductie van de gluten plaats hebben. Op basis van de praktijk wordt vaak eerst een open re-introductie van gluten gedaan d.m.v. normalisatie van de voeding. Pas bij terugkomende klachten na een open gluten re-introductie zal men een blinde gluten re-introductie overwegen.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Functionele buikklachten komen zeer frequent voor in de samenleving en kunnen een zeer grote impact hebben op de kwaliteit van leven. Het is dan ook begrijpelijk dat patiënten zoeken naar manieren om deze klachten te reduceren. Dieetinterventies hebben als bijkomend voordeel dat hiermee rechtstreeks regie kan worden uitgeoefend op de klachten, en deze op basis van effectiviteit ook kunnen worden aangepast. Daarnaast verschaft het stellen van een diagnose voor veel patiënten legitimiteit aan de klachten.
Uit de praktijk lijkt dat een adequate diagnose van NCGS en informatie over de ziekte door de kinderen en hun ouders/verzorgers waardevol wordt gevonden.
Kosten (middelenbeslag)
Voor de diagnose NCGS is een voorwaarde dat coeliakie en tarwe allergie zijn uitgesloten. Deze diagnostiek gaat met kosten gepaard, zeker wanneer dit gepaard gaat met endoscopie en histologisch onderzoek. Er bestaat geen enkele richtlijn of patiënten met de diagnose NCGS verdere follow-up behoeven, en door wie (specialist, diëtist, huisarts). In de praktijk gebeurt dit veelal wel, om de klachten en effecten van dieetinterventie te monitoren en om te monitoren of patiënten geen deficiënties ontwikkelen als gevolg van een (niet goed gevolgd) dieet. Er is een groot kennishiaat in het natuurlijk beloop van deze aandoening.
Het volgen van een glutenvrij dieet gaat meestal gepaard met extra dieetkosten. Patiënten met coeliakie en dermatitis herpetiformis kunnen een deel van die kosten terugkrijgen via de aangifte inkomstenbelasting. Hetzelfde geldt voor mensen met een prikkelbaar darmsyndroom. Het glutenvrij dieet voor de indicatie NCGS valt nog onder geen van deze regelingen en komt formeel hiervoor dan ook niet in aanmerking.
Echter, uit de praktijk blijkt ook dat een adequate diagnose en begeleiding van patiënten met NCGS het langdurige volgen van een onnodig glutenvrij dieet vaak kan voorkomen, hetgeen op termijn kostenbesparend kan werken. Een adequate diagnose kan ook onnodige verdere aanvullende onderzoek (bloedonderzoek, röntgenonderzoek, echografie van de buik, endoscopieën, tweede-derde opinie bezoek bij specialisten) en de daarbij behorende kosten sparen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Er bestaat geen enkele richtlijn of volwassene patiënten met de diagnose NCGS verdere follow-up behoeven, en door wie (specialist, diëtist, huisarts). In de praktijk gebeurt dit veelal wel, om de klachten en effecten van dieetinterventie te monitoren en om te monitoren of patiënten geen deficiënties ontwikkelen als gevolg van een (niet goed gevolgd) dieet.
In de Nederlandse setting worden de meeste kinderen met NCGS poliklinisch gevolgd door een kinderarts/kinderarts-MDL en/of kinderdiëtiste. Het volgen van een GVD bij kinderen onder begeleiding van een kinderdiëtiste is in Nederland goed geïmplementeerd.
Rationale
Er zijn voldoende aanwijzingen voor de fenomenologie dat ook mensen zonder coeliakie klachten kunnen ontwikkelen op het eten van glutenbevattende voeding. Er is echter geen gouden standaard en geen biomarkers voor de diagnose. Wat de frequentie van voorkomen is, is niet bekend. Wel zijn er sterke aanwijzingen dat het percentage mensen dat reageert op gluten in een geblindeerde setting aanzienlijk lager is dan het percentage mensen dat empirisch klachtenreductie ondervindt van een glutenvrij dieet. Of het hier een reactie op gluten betreft of andere voedingsbestanddelen in granen is nog allerminst zeker. Het is van groot belang onderscheid te maken tussen klachten die optreden na inname van glutenbevattende voeding en de meer algemene notie die bij veel mensen leeft dat glutenvrij is geassocieerd met een gezonde(re) leefstijl en algeheel welbevinden. Binnen deze context van onzekerheden moeten adviezen aan individuele patiënten worden gegeven.
Uit praktische overwegingen kan bij kinderen met (verdenking van) niet-coeliakie glutengevoeligheid, in overleg met kinderen en hun ouders, behandeling met een glutenvrij dieet worden toegepast. Na uitsluiten van andere (darm)ziekten met vergelijkbare symptomen, wordt de diagnose gesteld op basis van de verbetering van de klachten na de eliminatie van gluten uit de voeding en de verslechtering hiervan na re-introductie van gluten. Er is geen evidence over de periode van gluten-eliminatie om effectief te zijn. In de praktijk wordt 3-6 maanden vaak geadviseerd.
Na behandeling met gluten-eliminatie moet een re-introductie van de gluten plaatsvinden. Op basis van de praktijk wordt vaak eerst een open re-introductie van gluten gedaan d.m.v. normalisatie van de voeding. Pas bij terugkomende klachten na een open gluten re-introductie zal men een blinde gluten re-introductie overwegen.
Onderbouwing
Achtergrond
In de klinische praktijk komt het in toenemende mate voor dat volwassenen en kinderen (en/of hun ouders of verzorgers) klachten ervaren na de inname van glutenbevattende voeding, zonder dat er sprake is van coeliakie (dat wil zeggen de diagnose is uitgesloten middels genetisch en/of serologisch en/of histopathologisch onderzoek). Daarnaast zijn er mensen die menen dat een glutenvrij dieet een gunstig effect op hun welbevinden of gezondheid heeft en daarom een glutenvrij dieet volgen. Wat is het bewijs voor deze ‘non-celiac gluten sensitivity’ (NCGS) en zijn er voordelen of nadelen van het volgen van een glutenvrij dieet bij patiënten zonder coeliakie?
Conclusies
|
Very low GRADE |
Symptoms in children The evidence is very uncertain about the effect of a gluten-free diet compared to gluten intake on symptoms in children with suspected non-celiac gluten sensitivity.
Sources: Francavilla, 2018 |
|
Very low GRADE |
Quality of life in children The evidence is very uncertain about the effect of a gluten-free diet compared to gluten intake on quality of life in children with suspected non-celiac gluten sensitivity.
Sources: Francavilla, 2018 |
|
Low GRADE |
Symptoms in adults A gluten-free diet may reduce symptoms in adults with suspected non-celiac gluten sensitivity, compared to gluten containing diet.
Sources: Lionetti, 2017; Barmeyer, 2017; Barone, 2020; Dale, 2018 |
|
Very low GRADE |
Quality of life in adults The evidence is very uncertain about the effect of a gluten-free diet compared to gluten intake on quality of life in adults with suspected non-celiac gluten sensitivity.
Sources: Barmeyer, 2017 |
|
- GRADE |
Vitamin and mineral deficiencies No conclusions could be drawn about the effect of a gluten-free diet compared to gluten intake on vitamin and mineral deficiencies in patients with suspected non-celiac gluten sensitivity, because of the absence of data.
Sources: - |
|
- GRADE |
Burden on the patient and their environment No conclusions could be drawn about the effect of a gluten-free diet compared to gluten intake on the burden on the patient and their environment in patients with suspected non-celiac gluten sensitivity, because of the absence of data.
Sources: - |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Children
Francavilla (2018) conducted a multicentre double-blind randomized placebo-controlled (DBPC) trial assessing the prevalence of NCGS in paediatric subjects with chronic functional gastrointestinal symptoms associated with gluten ingestion using a DBPC gluten challenge with crossover. The study comprised two steps: the first aimed to assess the presence of any possible correlation of symptoms with gluten ingestion throughout a detailed clinical/dietetic history to select children eligible for the second diagnostic step. The diagnostic step included three phases (run-in, gluten elimination diet, gluten challenge), during which all children were asked to complete a global daily visual analogue scale (VAS) corresponding to their perception of gastrointestinal symptoms and weekly questionnaires to assess symptoms and quality of life (IBS–SS (irritable bowel syndrome – severity score), mBSFS-C (Bristol Stool Form Scale for Children), and STAIC (State-Trait Anxiety Inventory for Children)). In total, 28 children were included in the diagnostic phase. For the diagnostic step, patients were randomized to gluten (10 g/daily) and placebo (rice starch) for 2 weeks each, separated by a washout week. The gluten challenge was considered positive in the presence of a minimum 30% decrease of global visual analogue scale between gluten and placebo.
Adults
Lionetti (2017) conducted a systematic review and meta-analysis investigating whether there is evidence of a causal relationship between gluten and relapsing symptoms as compared to a placebo effect. Lionetti (2017) covered the literature between January 2011 and November 2016. Literature searches were conducted using the Medline database using PubMed. Lionetti (2017) included only clinical trials performing a gluten re-challenge with or without a placebo control in patients with a suspected diagnosis of non-celiac gluten sensitivity (NCGS). In total, 11 studies were included, with a total of 1684 patients undergoing a gluten re-challenge. Assessment of study quality was conducted in accordance with the guidelines of the Cochrane Consumers and Communication Review Group. Outcomes were incidence of relapse of NCGS after re-challenge with gluten.
Barmeyer (2017) conducted a double-blind study evaluating the long-term clinical response to a gluten-free diet (GFD) in an exactly defined cohort of patients (aged > 18 years) with diarrhea-dominant irritable bowel syndrome, IBS (IBS-D) and mixed-type IBS (IBS-M). Patients were classified as responders if they reported complete or considerable relief of IBS symptoms on at least 75 % of weeks over a 4-month period of gluten-free diet. Patients received two dietary consultations by a professional dietician at an interval of 2 weeks: the first consultation to instruct them how to follow the GFD, the second consultation to ascertain the correct implementation of the diet. Thereafter, patients were monitored for 4 months by weekly assessment of the SGA of relief by phone calls. To evaluate changes in IBS symptoms and quality of life before and after the dietary intervention, patients recorded their well-being with two different IBS-related and one health-related quality of life questionnaires, namely the IBS Symptom Severity Scale (IBS-SSS), irritable bowel syndrome-Quality of Life (IBS-QOL), and the European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D) questionnaires.
Barone (2020) conducted a randomized double-blind cross-over trial aiming to achieve a definitive diagnosis of NCGS in IBS patients. Eligible were patients aged over 18 years with a previous diagnosis of IBS based on Rome IV criteria, absence of alarm symptoms, and no use of medications for the treatment of bowel habit abnormalities in the previous 3 months. The diagnostic steps included three phases: (1) run-in, (2) low FODMAP-gluten elimination phase, (3) gluten challenge, during which all patients were asked to complete a global daily visual analogue scale (VAS) corresponding to their perception of gastrointestinal symptoms; VAS is a 0 to 10 scale ranging from 0 (no symptom) to 10 (worst possible symptom). At the end of phase 2, the modification of symptoms was evaluated using a VAS score reduction of >30% as a significant response. In the presence of a VAS score reduction of >30% at the end of low FODMAP-GFD, the challenge phase (phase 3: week 7–9) was offered. Patients with a VAS score reduction <30% were considered “non-responders” and discontinued the trial. Outcomes of this study were to achieve a definitive diagnosis of NCGS in IBS patients, to recognize patients responsive to a low fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols (FODMAP) diet and patients that do not respond either GFD or low FODMAP diet.
Dale (2018) conducted a double-blind randomized placebo-controlled (DBPC) challenge characterizing the response to an oral gluten-challenge in patients with a symptom-relief when following a gluten-free-diet (GFD). Included were patients aged over 18 who experienced relief of symptoms while eating a gluten-free diet and who completed gastroscopy with duodenal biopsies and blood tests within the last year. CD was excluded by duodenal biopsies, according to Marsh-Oberhuber classification. Twenty patients (14F/6M, age range: 21-62 years) with suspected NCGS, without coeliac disease and wheat-allergy, were included while on a gluten-free diet. All patients went through four periods of double-blinded provocation, two with gluten and two with placebo in randomized order. They consumed two muffins a day (11/0 g gluten) for 4 days, followed by a 3-day wash-out. Changes in symptoms severity were measured using the IBS-Symptom Severity Scale (IBS-SSS) and IBS-Symptom Questionnaire (IBS-SQ). The IBS-SSS consists of five items (severity of abdominal pain, frequency of abdominal pain severity of abdominal distention, dissatisfaction with bowel habits and interference with life in general) measured by a 100-point (0 no symptoms, 100 worst possible symptoms) Visual Analogue Scale (VAS). The IBS-SQ assesses six different symptoms: nausea, flatulence, stomach pain, constipation, diarrhea, and anorexia. Each symptom is ranged on a scale from 0 to 10 according to severity, of which 0 is no symptom and 10 is severe. The maximum score is 60, and a score ≥15 is regarded as active symptoms in a patient with IBS.
Results
Children
Symptoms in children
Francavilla (2018) found that 11 out of 28 (39.2%; 95% CI 23.6 to 53.6) included patients were positive for NCGS. Diagnosis for NCGS was based on a VAS variation >30% between gluten exposure and placebo exposure.
Francavilla (2018) used a 0–10 mm VAS scale (0 no pain, 10 worst possible pain) to grade all gastrointestinal and/or extra-intestinal symptoms experienced daily. They found that children undergoing a gluten challenge had increased Global VAS scores (mean score 3.9±2.8) when exposed to gluten compared to the same children exposed to a placebo (mean score 3.5±2.7). The mean difference was 0.40 (95% CI -1.04 to 1.84) in favour of placebo exposure. This is a clinically relevant difference. When focusing only on the 11 children diagnosed with NCGS, they found that children undergoing a gluten challenge had increased Global VAS scores (mean score 5.3±2.2) when exposed to gluten compared to the same children exposed to a placebo (mean score 1±1.1). The mean difference was 4.30 (95% CI 2.85 to 5.75) in favour of placebo exposure. This is a clinically relevant difference.
Francavilla (2018) used a standardized questionnaire (IBS–SS) to assess IBS symptoms on a weekly basis. This questionnaire includes five questions about pain, distension, bowel dysfunction, and quality of life/global well-being. Mild, moderate, and severe cases were indicated by scores of 75–175, 175–300, and >300, respectively. Patients scoring below 75 in this range are considered healthy. Using this questionnaire, they found that children undergoing gluten challenge had decreased IBS-SS scores (mean score 162.2±107.7) when exposed to gluten compared to the same children exposed to a placebo (mean score 164.2±112.5). The mean difference was -2.00 (95% CI -59.69 to 55.69) in favour of gluten exposure, but this is not a clinically relevant difference. However, when focusing only on the 11 children diagnosed with NCGS, they found that children undergoing a gluten challenge had increased IBS-SS scores (mean score 206.3±102.9) when exposed to gluten compared to the same children exposed to a placebo (mean score 73.3±25.0). The mean difference was 72.50 (95% CI -13.92 to 158.92) in favour of placebo exposure. This is a clinically relevant difference.
Adverse effects in children
Quality of life
Francavilla (2018) assessed child anxiety using the STAIC. Children undergoing gluten challenge had increased STAIC scores (mean score 11.5.2±2.6) when exposed to gluten compared to the same children exposed to a placebo (mean score 11.3±2.3). The mean difference was 0.20 (95% CI -1.09 to 1.49) in favour of placebo exposure, but this is not a clinically relevant difference. However, when focusing only on the 11 children diagnosed with NCGS, they found that children undergoing a gluten challenge had increased STAIC scores (mean score 11.9±3.5) when exposed to gluten compared to the same children exposed to a placebo (mean score 10.1±1.5). The mean difference was 1.80 (95% CI 0.45 to 4.05) in favour of placebo exposure. This is a clinically relevant difference.
Vitamin and mineral deficiencies
The included study did not report on the outcome ‘vitamin and mineral deficiencies’ in children.
Burden on the patient and their environment
The included study did not report on the outcome ‘burden on the patient and their environment’ in children.
Adults
Symptoms in adults
Lionetti (2017) included 11 RCTs that compared relapse between patients receiving gluten with respect to receiving placebo and found that the overall pooled percentage of patients with a diagnosis of NCGS relapsing after a gluten challenge was 36%, as compared to 31% relapsing after placebo. The pooled RR was 0.4 (95% CI −0.15 to −0.9) in favour of gluten challenge. This is a clinically relevant difference. It should be noted that there was a considerable heterogeneity (I=83%) across the studies due to different sample sizes, type and amount of gluten administered, duration of challenge, and different types of placebo. Three studies (Biesiekierski, 2011; Shahbazkhani, 2015; Rosinach, 2016) compared relapse between patients receiving gluten with respect to receiving placebo according to the Salerno criteria and found that a higher percentage of patients relapsed after gluten challenge (40%) compared to the percentage of patients relapsing after placebo (24%). The pooled RR was 2.8 (95% CI 1.5 to 5.5) in favour of gluten challenge. This is a clinically relevant difference.
Barmeyer (2017) found that 12 of the 35 included patients (34%; 95% CI 21 to 51) reported to be considerable or completely relieved from symptoms on at least 75% of the week over the four months of dietary intervention with gluten-free diet. Barmeyer (2017) used a standardized questionnaire (IBS–SSS) to assess IBS symptoms before and after the gluten-free diet. Using this questionnaire, they found that at baseline non-responders had similar IBS-SSS scores (mean score 280±53) compared to responders to the gluten-free diet (mean score 275±49). The mean difference was -5.00 (95% CI -40.18 to 30.18). This is not a clinically relevant difference. After adhering to the gluten-free diet non-responders had higher IBS-SSS scores (mean score 130±69) responders to the gluten-free diet (mean score mean score 70±32). The mean difference was -60.00 (95% CI -93.51 to -29.49). This is a clinically relevant difference.
Barone (2020) found that 26 out of 40 patients (65%) reported a significant improvement in their symptoms after adherence to a low-FODMAP-GFD. Mean VAS score before and after administration of the open low FODMAP-GFD decreased from 7.9±0.8 to 2.7±1.0. The mean difference was 5.20 (95% CI 4.71 to 5.69). This is a clinically relevant difference.
Dale (2018) found that 4 out of 20 included participants (20%) correctly identified and showed a relapse in symptoms. These 4 patients were diagnosed with NCGS. They did not report outcomes for the IBS-SSS questionnaires in the diagnosed group, but only reported that overall patients experienced higher symptom severity after placebo exposure (mean score 214.4±99.4) compared to the baseline symptom level (mean score 170.0±104.1). The mean difference was 44.40 (95% CI -18.68 to 107.48). This is a clinically relevant difference. They did report outcomes for the IBS-SQ questionnaire and found that patients experience higher symptom severity after gluten exposure (mean score 24.0±6.6) compared to baseline (mean score 13.3±10.8). The mean difference was 10.70 (95% CI -1.70 to 23.10). This was a clinically relevant difference No difference was seen in symptom severity after gluten exposure compared to after placebo exposure (mean score 24.4±14.4). The mean difference was -0.40 (95% CI -15.92 to 15.12). This was not a clinically relevant difference.
Adverse effects in adults
Quality of life
Barmeyer (2017) used a standardized questionnaire (IBS–QOL) to assess IBS related quality of life before and after the gluten-free diet. Using this questionnaire, they found that at baseline non-responders had similar IBS-QOL scores (mean score 51±23) compared to responders to the gluten-free diet (mean score mean score 53±22). The mean difference was 2.00 (95% CI -13.60 to 17.60). This is not a clinically relevant difference. After adhering to the gluten-free diet non-responders still had similar IBS-QOL scores (mean score 72±32) responders to the gluten-free diet (mean score mean score 78±18). The mean difference was 5.00 (95% CI -11.58 to 21.58). This is not a clinically relevant difference.
Barmeyer (2017) used a standardized questionnaire (EQ-5D VAS) to assess IBS related quality of life before and after the gluten-free diet. Using this questionnaire, they found that at baseline non-responders higher EQ-5D VAS scores (mean score 60±34) compared to responders to the gluten-free diet (mean score mean score 40±28). The mean difference was -20.00 (95% CI -41.07 to 1.07). This is not a clinically relevant difference. After adhering to the gluten-free diet non-responders had lower EQ-5D VAS scores (mean score 80±38) responders to the gluten-free diet (mean score mean score 90±20). The mean difference was 10.00 (95% CI -9.22 to 29.22). This is a clinically relevant difference.
Vitamin and mineral deficiencies
None of the included studies reported on the outcome ‘vitamin and mineral deficiencies’ in adults.
Burden on the patient and their environment
None of the included studies reported on the outcome ‘burden on the patient and their environment’ in adults.
Level of evidence of the literature
The level of evidence regarding the outcome measures ‘symptoms’ and ‘quality of life’ in children came from an RCT and started as ‘high’. The level of evidence was downgraded by two levels because of serious imprecision (only one study was included with a very small sample size) and by one level because of limitations in the study design, due to risk of bias (randomization and concealment of allocation not described), to ‘very low’.
The level of evidence regarding the outcome measures ‘symptoms’ and ‘quality of life’ in adults came from RCTs and started as ‘high’. The level of evidence for the outcome measure ‘symptoms’ (in adults) was downgraded by one level because of imprecision (very small sample sizes) and one level because of limitations in the study design due to risk of bias (randomization procedure and/or concealment of allocation not described), to low. The level of evidence for ‘quality of life’ (in adults) was downgraded by two levels because of serious imprecision (only one study was included with a very small sample size) and one level because of limitations in the study design due to risk of bias (randomization and concealment of allocation not described), to very low.
The level of evidence for the outcomes ‘vitamin and mineral deficiencies’ and ‘burden on the patient and their environment’ could not be assessed, because none of the included studies reported on these outcomes.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following questions:
What are benefits and harms of gluten-free diet in children with biopsy and/or serology negative for coeliac disease and in adults with a biopsy negative for coeliac disease and gastrointestinal symptoms after gluten intake (suspected non-celiac gluten sensitivity)?
P (patients) Adults and children with (suspected) non-celiac gluten sensitivity
I (intervention) Gluten free diet
C (comparison) No gluten free diet (normal gluten containing diet)
O (outcome) Symptoms and adverse effects (vitamin and mineral deficiencies, burden on the patient and their environment, quality of life)
Relevant outcome measures
The guideline development group considered ‘symptoms’ a critical outcome measure for decision making and ‘adverse events (vitamin and mineral deficiencies, burden on the patient and their environment, quality of life)’ as important outcome measures for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined the GRADE standard limit of 25% difference for dichotomous outcomes (RR <0.8 or >1.25) and ½ SD for continuous outcomes as a minimal clinically (patient) important difference.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from 1 January 2000 until 8 December 2020. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 510 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews (with meta-analyses), randomized controlled trials (RCTs) and observational studies, answering the PICO-question. Studies were initially selected based on title and abstract screening. Thirty-two studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, 27 studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and five studies were included in the analysis of literature. Four studies were conducted in adults (of which one SR) and only 1 study answering the PICO-question was conducted in children.
Results
For children, only one RCT was included in the analysis of literature; it reported on the relationship between gluten intake and relapsing symptoms compared to placebo (Francavilla, 2018).
For adults, 1 meta-analysis and 3 RCT’s were included in the analysis of literature. The systematic review by Lionetti (2017) analysed 11 studies on causal relationship between gluten intake and relapsing symptoms compared to placebo. The 3 cross-over trials also reported on the relationship between gluten intake and relapsing symptoms compared to placebo (Barmeyer, 2017; Barone, 2020; Dale, 2018). One of these trials also described the effect of adhering to a gluten-free diet on quality of life in patients with coeliac disease (Barmeyer, 2017). Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables.
Referenties
- Aziz, I., Lewis, N. R., Hadjivassiliou, M., Winfield, S. N., Rugg, N., Kelsall, A., Newrick, L., & Sanders, D. S. (2014). A UK study assessing the population prevalence of self-reported gluten sensitivity and referral characteristics to secondary care. European journal of gastroenterology & hepatology, 26(1), 3339.
- Aziz, I., Dwivedi, K., & Sanders, D. S. (2016). From coeliac disease to nonceliac gluten sensitivity; should everyone be gluten-free?. Current opinion in gastroenterology, 32(2), 120127.
- Barmeyer, C., Schumann, M., Meyer, T., Zielinski, C., Zuberbier, T., Siegmund, B., ... & Ullrich, R. (2017). Long-term response to gluten-free diet as evidence for non-celiac wheat sensitivity in one third of patients with diarrhea-dominant and mixed-type irritable bowel syndrome. International journal of colorectal disease, 32(1), 29-39.
- Barone, M., Gemello, E., Viggiani, M. T., Cristofori, F., Renna, C., Iannone, A., ... & Francavilla, R. (2020). Evaluation of non-celiac gluten sensitivity in patients with previous diagnosis of irritable bowel syndrome: A randomized double-blind placebo-controlled crossover trial. Nutrients, 12(3), 705.
- Biesiekierski, J. R., Newnham, E. D., Irving, P. M., Barrett, J. S., Haines, M., Doecke, J. D., Shepherd, S. J., Muir, J. G., & Gibson, P. R. (2011). Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without coeliac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial. The American journal of gastroenterology, 106(3), 508515.
- Capannolo, A., Viscido, A., Barkad, M. A., Valerii, G., Ciccone, F., Melideo, D., Frieri, G., & Latella, G. (2015). Non-Celiac Gluten Sensitivity among Patients Perceiving Gluten-Related Symptoms. Digestion, 92(1), 813.
- Carroccio, A., Mansueto, P., Iacono, G., Soresi, M., D'Alcamo, A., Cavataio, F., Brusca, I., Florena, A. M., Ambrosiano, G., Seidita, A., Pirrone, G., & Rini, G. B. (2012). Non-celiac wheat sensitivity diagnosed by double-blind placebo-controlled challenge: exploring a new clinical entity. The American journal of gastroenterology, 107(12), 18981907.\
- Catassi, C., Alaedini, A., Bojarski, C., Bonaz, B., Bouma, G., Carroccio, A., Castillejo, G., De Magistris, L., Dieterich, W., Di Liberto, D., Elli, L., Fasano, A., Hadjivassiliou, M., Kurien, M., Lionetti, E., Mulder, C. J., Rostami, K., Sapone, A., Scherf, K., Schuppan, D., Sanders, D. S. (2017). The Overlapping Area of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS) and Wheat-Sensitive Irritable Bowel Syndrome (IBS): An Update. Nutrients, 9(11), 1268.
- Catassi, C., Elli, L., Bonaz, B., Bouma, G., Carroccio, A., Castillejo, G., Cellier, C., Cristofori, F., de Magistris, L., Dolinsek, J., Dieterich, W., Francavilla, R., Hadjivassiliou, M., Holtmeier, W., Körner, U., Leffler, D. A., Lundin, K. E., Mazzarella, G., Mulder, C. J., Pellegrini, N., Fasano, A. (2015). Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts' Criteria. Nutrients, 7(6), 49664977.
- Catassi, C., Bai, J. C., Bonaz, B., Bouma, G., Calabrò, A., Carroccio, A., Castillejo, G., Ciacci, C., Cristofori, F., Dolinsek, J., Francavilla, R., Elli, L., Green, P., Holtmeier, W., Koehler, P., Koletzko, S., Meinhold, C., Sanders, D., Schumann, M., Schuppan, D., Fasano, A. (2013). Non-Celiac Gluten sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients, 5(10), 38393853.
- Dale, H. F., Hatlebakk, J. G., Hovdenak, N., Ystad, S. O., & Lied, G. A. (2018). The effect of a controlled gluten challenge in a group of patients with suspected non?celiac gluten sensitivity: A randomized, double?blind placebo?controlled challenge. Neurogastroenterology & Motility, 30(8), e13332.
- Elli, L., Tomba, C., Branchi, F., Roncoroni, L., Lombardo, V., Bardella, M. T., Ferretti, F., Conte, D., Valiante, F., Fini, L., Forti, E., Cannizzaro, R., Maiero, S., Londoni, C., Lauri, A., Fornaciari, G., Lenoci, N., Spagnuolo, R., Basilisco, G., Somalvico, F., Buscarini, E. (2016). Evidence for the Presence of Non-Celiac Gluten Sensitivity in Patients with Functional Gastrointestinal Symptoms: Results from a Multicenter Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Gluten Challenge. Nutrients, 8(2), 84.
- Francavilla, R., Cristofori, F., Verzillo, L., Gentile, A., Castellaneta, S., Polloni, C., ... & Indrio, F. (2018). Randomized double-blind placebo-controlled crossover trial for the diagnosis of non-celiac gluten sensitivity in children. American Journal of Gastroenterology, 113(3), 421-430.
- Fritscher-Ravens, A., Schuppan, D., Ellrichmann, M., Schoch, S., Röcken, C., Brasch, J., Bethge, J., Böttner, M., Klose, J., & Milla, P. J. (2014). Confocal endomicroscopy shows food-associated changes in the intestinal mucosa of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 147(5), 101220.e4.
- Fritscher-Ravens, A., Pflaum, T., Mösinger, M., Ruchay, Z., Röcken, C., Milla, P. J., Das, M., Böttner, M., Wedel, T., & Schuppan, D. (2019). Many Patients With Irritable Bowel Syndrome Have Atypical Food Allergies Not Associated With Immunoglobulin E. Gastroenterology, 157(1), 109118.e5.
- Lionetti, E., Pulvirenti, A., Vallorani, M., Catassi, G., Verma, A. K., Gatti, S., & Catassi, C. (2017). Re-challenge studies in non-celiac gluten sensitivity: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Physiology, 8, 621.
- Molina-Infante, J., Santolaria, S., Sanders, D. S., & Fernández-Bañares, F. (2015). Systematic review: nonceliac gluten sensitivity. Alimentary pharmacology & therapeutics, 41(9), 807820.
- van Gils, T., Nijeboer, P., IJssennagger, C. E., Sanders, D. S., Mulder, C. J., & Bouma, G. (2016). Prevalence and Characterization of Self-Reported Gluten Sensitivity in The Netherlands. Nutrients, 8(11), 714
- Schuppan, D., Pickert, G., Ashfaq-Khan, M., & Zevallos, V. (2015). Non-celiac wheat sensitivity: differential diagnosis, triggers and implications. Best practice & research. Clinical gastroenterology, 29(3), 469476.
- Skodje, G. I., Sarna, V. K., Minelle, I. H., Rolfsen, K. L., Muir, J. G., Gibson, P. R., Veierød, M. B., Henriksen, C., & Lundin, K. (2018). Fructan, Rather Than Gluten, Induces Symptoms in Patients With Self-Reported Non-Celiac Gluten Sensitivity. Gastroenterology, 154(3), 529539.e2.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 19-02-2023
Laatst geautoriseerd : 19-02-2023
Geplande herbeoordeling :
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Samenstelling werkgroep
Werkgroep
- Dr. P. Wahab, MDL-arts in Rijnstate Ziekenhuis Arnhem, NVMDL (voorzitter)
- Prof. Dr. G. Bouma, MDL-arts in Amsterdam UMC, locatie VUmc, NVMDL (voorzitter)
- Prof. Dr. M.L. Mearin-Manrique, kinderarts-MDL in het LUMC, NVK (voorzitter)
- Dr. Abdul Al-Toma, MDL-arts in St. Antonius Ziekenhuis Utrecht , NVMDL (voorzitter, afgetreden in mei 2020)
- Prof. Dr. C.J.J. Mulder, MDL-arts in Amsterdam UMC, NVMDL
- Dr. T. van Gils, AIOS-MDL in Amsterdam UMC, NVMDL
- Dr. M.M.S. Wessels, kinderarts-MDL in Rijnstate Ziekenhuis Arnhem, NVK
- Drs. C.R. Meijer-Boekel, kinderarts-MDL in LUMC, NVK
- Prof. Dr. J.W.M. Muris, huisarts, Universiteit Maastricht, NHG
- Drs. E.A. Neefjes - Borst, patholoog in Amsterdam UMC, NVVP
- Dr. H.J. Bontkes, laboratorium specialist medische Immunologie, Amsterdam UMC, NVVI
- Drs. M. Beukema, internist-intensivist in Streekziekenhuis Koningin Beatrix, NIV
- Prof. Dr. B. Horváth, dermatoloog in UMC Groningen, NVDV
- Drs. S. Neve, dermatoloog in Dijklander Ziekenhuis, NVDV
- Drs. T. Holtackers-Dumay, kinder- en jeugdpsycholoog in St. Anthonius ziekenhuis, NIP
- L.J. Bosch, MSc, diëtist en eigenaar bij ‘Voeding voor jou,’ NVD
- G. Herweijer, MSc, diëtist in ‘Voeding + Advies’, ervaringsdeskundige, NCV
- F.W.P.C. van Overveld, MSc, directeur NCV
Klankbordgroep
- Dr. R. de Jongh, internist in het Amsterdam UMC, NIV
- Dr. A.F.J.E. Vrancken, neuroloog in het UMC Utrecht, NVN
- Dr. B.P.C. van de Warrenburg, neuroloog in het Radboudumc, NVN
Met ondersteuning van:
- Dr. S. Persoon, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 2020)
- Dr. A. Nguyen, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 2021)
- Dr. M. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 2021)
- Dr. A.J. Versteeg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot 2022)
- Dr. E.V. van Dorp-Baranova, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard dat zij in de laatste drie jaar geen directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad.
Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Bouma* |
MDL arts, Amsterdam UMC, hoogleraar inflammatoire aandoeningenvan de tractus digestivus Directeur research instituut Amsterdam Gastroenterology, Endocrinology and Metabolism, AMsterdam UMC Plaatsvervangend opleider MDL, AMsterdam UMC, locatie Vumc |
Nationale en internationale bestuurs- en werkgroepfucties: Voorzitter Stichting Gastrostart NVGE 2019-2022 (onbetaald) Voorzitter landelijke Werkgroep Autoimmuun Hepatitis 2017-2022 (onbetaald) Lid van het Scientific Committee, dr. Schär Nutrition (onbetaald) Lid van de wetenschappelijke adviesraad van de Nederlandse Coeliakie Vereniging (onbetaald) National representative in de Council van de United European Gastroenterology, 2013-2015 (onbetaald) Lid van de wetenschappelijke adviesraad van de Maag Lever Darmstichting (onbetaald)
Adviesraden: 2019 Advisory Board Takeda International (eenmalig, betaald) 2019 Nascholing IBD, financieel mogelijk gemaakt door Takeda (eenmalig, betaald) 2019 Advisory Board Roche International (eenmalig, betaald) 2020 Advisory Board Calypso Biotech (eenmalig, onbetaald) 2021 Advisory Board Alimentiv (eenmalig, onbetaald) 2022 Nascholing IBD, financieel mogelijk gemaakt door Janssen Pharmaceuticals (eenmalig, betaald) - Clinical trials op het gebied van coeliakie: S.I. Cellimmune-AMGEN clinical trial (NCT02633020) P.I. Provention clinical trial (NCT04424927) P.I. Calypso clinical trial (NCT04593251) P.I. Tofacitinib for refractory celiac disease (Eudract 2018-001678-10)
Daarnaast P.I. en S.I. op diverse klinische trials op het gebied van IBD (contract research); PI op investigator initiated studies op het gebied van IBD, autoimmuun hepatitis en coeliakie. |
Zie onder nevenwerkzaamheden: Financier: MLDS, inh onderzoek: onderzoek naar de lymfoomontwikkeling bij coeliakie, rol als PL: ja inh: onderzoek naar de verbetering van diagnostiek van coeliakie. Rol PL: nee. Inh: MLDS. Onderzoek naar de rol van MTX bij IBD. Rol PL: ja. MLDS: inh: onderzoek naar voorspellers van exacerbatie van IBD. Rol PL: nee. KWF/coeliakievereniging PFizer (in kind). Inh: Rol van tofacitinib in de behandeling van refractarie coeliakie. Rol PL: nee |
Geen |
|
Wahab* |
MDL arts, Rijnstate Ziekenhuis Rijstate |
Lid ZonMw commissie EEK; vacatiegeld Lid Regionaal Tuchtcollege Zwolle; vacatiegeld; Lid wetenschappelijke advies raad Nederlandse Coeliakie Vereniging, onbetaald |
Geen |
Geen |
|
Mearin-Manrique* |
Kinderarts-MDL, afdeling Kindergeneeskunde Leids Universitair Mediach Centrum (LUMC) |
Lid Medisch Advies Raad Ned. Coeliakie Vereniging: onbetaald Lid Public Affair Committee European Society Pediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN): onbetaald Secretaris werkgroep Coeliakie ESPGHAN:onbetaald |
Financier: Thermo Fisher. Inh onderz: PreventCD (Prevention of Coeliac Disease) Rol PL: ja Fin: BioHit. Inh onderzoek: GLUTENSCREEN (Early detection of coeliac disease). Rol PL: ja |
Geen |
|
Al-Toma* (afgetreden als voorzitter in 2020) |
MDL-arts in St. Antonius Ziekenhuis Utrecht |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Van Gils |
(AIOS) maag-, darm- en leverziekten in het Amsterdam UMC. |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Mulder |
Werkgroep HEG Stoolbanking 2018 -2020 (onbetaald) Consultant HLW voor Thiosix 2018 - 2020 4-8 uur per week Begeleider 4 Promovendi VU 2019 - 2020 (onbetaald) MCV de Veluwe 2 dagen poli/endoscopiie/week (betaald) |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Wessels |
Kinderarts MDL – Rijnstate Ziekenhuis Arnhem |
Lid wetenschappelijke adviesraad Nederlandse coeliakie vereniging - onbetaald |
Geen |
Geen |
|
Meijer |
Kinderarts MDL-LUMC 0,8 FTE lid Special Interest Group (SIG) ESPGHANon celiac disease |
Lid wetenschappelijke adviesraad Nederlandse coeliakie vereniging ‐ onbetaald |
Geen |
Geen |
|
Muris |
Hoofd vakgroep Huisartsgeneeskunde, Universiteit Maastricht |
Huisarts in Geulle, vergoeding |
Geen |
Geen |
|
Neefjes-Borst |
Patholoog, Amsterdam UMC |
Onbetaald: werkgroep protocollen van PALGA |
Geen |
Geen |
|
Bontkes |
Laboratorium specialist Medische Immunologie en hoofd laboratorium medische immunologie van het AmsterdamUMC, locatie VUmc |
Bestuurslid van de SKML sectie humorale immunologie (onbetaald) Coördinator SKML rondzending "coeliakie" (onbetaald, onkostenvergoeding voor het laboratorium). Lid van de Nederlandse sectie van het European Autoimmunity Standardisation Initiative (EASI) (onbetaald) |
Geen |
Geen |
|
Beukema |
lnternist-intensivist/acute geneeskunde, Santiz Streekziekenhuis Koningin Beatrix Winterswijk |
Adviescommissie GE (NIV) |
Geen |
Geen |
|
Horváth |
Dermatoloog, Afdelingshoofd Afdeling Dermatologie, Centrum voor Blaarziekten Universitair Medisch Centrum Groningen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Neve |
Dermatoloog bij Dijklanderziekenhuis te Hoorn voor 0,65 FTE |
Visiteur kwaliteitscommissie NVDV. Onkostenvergoeding Leo Pharma dermatologie adviesraad |
Geen |
Geen |
|
Holtackers |
GZ-psycholoog, kindergeneeskunde, St. Antonius Ziekenhuis (24 uur) medische psychologie; GZ-psycholoog, kinder- & jeugd & volwassenen, GGZ eigen praktijk (Psychologiepraktijk Samenspel Utrecht) |
Lesgeven (sociale vaardigheidstraining) aan beroepskrachten Rino Utrecht (aantal cursusdagen per jaar), betaald |
Geen |
Geen |
|
Bosch |
Diëtist en eigenaar bij 'Voeding voor jou' |
Op social media en online ben ik bekend als de glutenvrije diëtist en verkoop ik online programma’s om zelfverzekerd en gezond glutenvrij te leven. Daarnaast ben ik vrijwilliger bij de Nederlandse Coeliakie Vereniging en werk ik samen met de Vlaamse Coeliakie Vereniging.
|
Dienstverband bij een diëstistenbedrijf dat opereert op het gebied waar de richtlijn zich op richt. Eigendom van online informatieproducten over coeliakie en het glutenvrij dieet. |
Geen |
|
Herweijer |
Diëtist en praktijkeigenaar diëtistenpraktijk Voeding + Advies |
Vrijwilliger en waarneming bij afwezigheid van de diëtist voor de Nederlandse Coeliakie Vereniging |
Geen |
Geen |
*voorzitter richtlijncommissie
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van Nederlandse Coeliakie Vereniging (NCV) voor de invitational conference, afvaardiging van deze patiëntenvereniging in de werkgroep en betrekken van patiëntenvertegenwoordigers bij het ontwikkelen van Thuisarts-situaties. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie kop ‘waarden en voorkeuren van patienten’). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de NCV als ook aan de Patientenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn verwerkt.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
|
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module 1a Serologische diagnostiek bij volwassenen
|
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 1b Positieve serologie bij een normaal biopt |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 1c Negatieve serologie bij een afwijkend biopt |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 1d Serologische diagnostiek bij kinderen |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 1e Glutenbelasting |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 2a Gezondheidseffecten van GVD op lange termijn |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 2b GVD en kwaliteit van leven |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 2c Vitaminen- en mineralendeficiënties tijdens GVD
|
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 3 Glutensensitiviteit zonder coeliakie |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 4a Monitoring van coeliakie bij volwassenen |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 4b Monitoring van coeliakie bij kinderen |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
|
Module 6 Randvoorwaarden (Organisatie van zorg) |
geen financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met coeliakie en glutengerelateerde aandoeningen. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van NVMDL, V&VN, NAPA, NVK, NCV, NHG en NIP via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
Definitie |
|
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.