Relevantie mate en ligging vaso-invasie bij cervixcarcinoom

Beoordeeld: 22-11-2021

Uitgangsvraag

Is de mate en ligging van vaso-invasie gerelateerd aan de (ziektevrije) overleving bij patiënten met cervixcarcinoom?

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

Is de mate van vaso-invasie gerelateerd aan de (ziektevrije) overleving?
Is de locatie van vaso-invasie gerelateerd aan de (ziektevrije) overleving?

Aanbeveling

Voeg de mate of locatie van vaso-invasieve groei niet toe als verplicht onderdeel van het pathologie verslag bij cervixcarcinoom.

Overwegingen

Op basis van de conclusies van de literatuur is tot geen andere aanbeveling te komen dan mate van LVSI geen verplicht onderdeel te maken van het standaard PA-verslag bij de beoordeling van het cervixcarcinoom.

Onderbouwing

Achtergrond

Lymfangioinvasie (LVSI) is een belangrijke prognostische factor voor patiënten met carcinoom van de cervix. Er bestaat een correlatie tussen de aanwezigheid van LVSI en de aanwezigheid van lymfkliermetastasen en (ziektevrije) overleving. Vanwege de prognostische betekenis dient de aanwezigheid van LVSI als verplicht onderdeel in een pathologieverslag opgenomen te worden. Behalve de aanwezigheid van LVSI, is het voorstelbaar dat de mate en ligging, van de vaso-invasie van belang is voor de prognose.

Met mate van vaso-invasieve groei wordt bedoeld de uitgebreidheid van de vaso-invasieve groei (zo zijn bijvoorbeeld de termen focaal of extensieve vaso-invasieve groei bij het cervixcarcinoom niet gedefinieerd). Met ligging wordt de relatie tussen de lokalisatie van de vaso-invasie wordt de topografische ligging (bijvoorbeeld in parametrium) en de afstand tussen de vaso-invasie en de tumor bedoeld. In deze module is de relevantie over de mate en ligging van vaso-invasieve groei bij patiënten met cervixcarcinoom onderzocht.

Conclusies

zeer laag GRADE

Er is weinig bewijs van zeer lage kwaliteit dat de mate van vaso-invasieve groei relevant is voor de ziektevrije overleving van patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de cervix.

Van patiënten zonder lymfkliermetastasen is er geen bewijs dat de mate van LVSI een prognostische factor is voor het recidief risico bij patiënten met cervixcarcinoom.

Bronnen: Scurry 2015, Chernofsky 2006, Sykes 2003

zeer laag GRADE

Er is weinig bewijs van zeer lage kwaliteit dat de ligging van vaso-invasieve groei relevant is voor (ziektevrije) overleving bij patiënten met cervixcarcinoom.

Bronnen: Pol 2015, Scurry 2015, Herr 2009, Memarzadeh 2003

Samenvatting literatuur

Alle studies waren observationeel. Van de 11 studies, gingen acht studies over de mate van lymfangioinvasieve groei (LVSI) en vier studies over de ligging van vaso-invasieve groei bij patiënten met cervixcarcinoom. In alle studies was er een (zeer) lage bewijskracht. In alle studies betrof het onderzoek naar de mate van LVSI of ligging van de LVSI bij vrouwen met cervixcarcinoom. De opzet, het tumorstadium en de uitkomstmaten waren verschillend in de verschillende studies. In een aantal studies is gekeken naar uitkomstmaten in de follow-up, namelijk het ontwikkelen van een tumorrecidief (geduid als ziektevrije overleving) en/of survival (n=7). In andere studies is gekeken naar een cross-sectionele uitkomstmaat, namelijk de aanwezigheid van lymfkliermetastasen ten tijde van de radicale hysterectomie (n = 6).

Relatie mate en ligging van vaso-invasieve groei en (ziektevrije) overleving

Mate van vaso-invasieve groei

In de studies over de mate van vaso-invasieve groei, is op verschillende manieren de mate van vaso-invasieve groei gekwantificeerd.

In twee studies (Chernofsky 2006, Scurry 2015) werd aangetoond dat de mate van LVSI was geassocieerd met de ziektevrije overleving/recidief (univariate analyse), echter de mate van LVSI had geen extra prognostische waarde bovenop de aanwezigheid van lymfklier- metastasen voor het ontwikkelen van een recidief (Scurry 2015). In een andere studie (Sykes 2003) is specifiek onderzocht of er een relatie bestaat tussen de aanwezigheid (en de mate) van LVSI en het ontwikkelen van een recidief bij vrouwen zonder lymfkliermetastasen ten tijde van de hysterectomie. In deze studie werd een relatie gezien tussen de aanwezigheid van LVSI en het ontwikkelen van een recidief (univariate analyse), echter er werd geen relatie aangetoond met de mate van LVSI en de kans op een recidief (univariate analyse). In een derde studie (Alvadarado-Cabrero 2019) is eveneens gekeken naar de recidief rate en overleving in relatie tot de mate van LVSI, echter in deze studie is een groep vrouwen geïncludeerd waarbij sprake was van een adenocarcinoom van de cervix met een specifieke groeiwijze, namelijk een micropapillaire groeiwijze (hetgeen een weinig voorkomend type adenocarcinoom betreft). In deze specifieke subgroep hadden alle vrouwen LVSI en 93% had lymfkliermetastasen en er werd aangetoond dat de mate van LVSI was geassocieerd met de recidief rate (univariate en multivariate analyse) en met de vijfjaars overleving (univariate analyse).

Ligging van vaso-invasieve groei

In twee studies (Herr 2009, Pol 2015) is aangetoond dat de aanwezigheid van satelliet-LVSI (d.w.z. LVSI op een afstand van ten minste 10 mm ten opzichte van het tumorfront) een prognostische factor is voor de (ziektevrije) overleving (univariate analyse). In een van deze studies (Herr 2009) was de satelliet-LVSI geen prognostische factor voor de (ziektevrije) overleving in een multivariate analyse. In de andere studie (Pol 2015) was satelliet-LVSI tevens een prognostische factor voor de (ziektevrije) overleving in een multivariate analyse. In deze laatste studie werd tevens aangetoond dat bij patiënten zonder lymfkliermetastasen de aanwezigheid van satelliet-LVSI een prognostische factor is voor de (ziektevrije) overleving (zowel univariaat als multivariaat). In een andere studie werd een verband gezien tussen het ontwikkelen van een recidief op afstand en de afstand tussen de LVSI en het tumorfront, echter de ligging van de LVSI had geen extra prognostische waarde bovenop de aanwezigheid van lymfkliermetastasen (Scurry 2015). In de vierde studie waarin de ligging van de LVSI werd onderzocht (Memarzadeh 2003) werd geen verband gezien tussen de aanwezigheid van LVSI in het parametrium en de recidief rate en de overleving (univariate analyse). Een subgroepanalyse in de groep zonder lymfkliermetastase toonde eveneens geen relatie tussen de ligging van LVSI in het parametrium en de recidief rate en de overleving.

Relatie mate en ligging van vaso-invasie en aanwezigheid van lymfkliermetastasen

Mate van vaso-invasieve groei

In een aantal studies werd cross-sectioneel aangetoond dat de mate van LVSI was geassocieerd met de aanwezigheid van lymfkliermetastasen (Scurry 2015, univariate analyse; Urabe 2006, univariate analyse; Chandacham 2005, univariate analyse; Roman 1998, univariate en multivariate analyse) waarbij in de studie van Urabe alleen een verband werd aangetoond indien de mate van LVSI was vastgesteld na aanvullend onderzoek middels D2-40, echter werd er geen verband aangetoond op basis van de HE beoordeling. In een andere studie werd geen verband gevonden tussen mate van LVSI en de aanwezigheid van lymfkliermetastasen (Sakuragi 1999, univariate analyse). In deze laatste studie werd wel een verband gezien tussen de aanwezigheid van bloedvat invasie en de aanwezigheid van ovariummetastasen.

Ligging van vaso-invasieve groei

In de studies waarin de ligging van de LVSI werd onderzocht (Memarzadeh 2003, Herr 2009, Pol 2015) werd in één studie (Memarzadeh 2003) een verband gezien tussen de aanwezigheid van LVSI in het parametrium en de aanwezigheid van lymfkliermetastasen. In de studie van Pol et al. hadden slechts 18 patiënten lymfkliermetastasen (8.6%). Bij patiënten met satelliet-LVSI werden vaker lymfkliermetastasen gevonden: 38.9% (7/18) indien satelliet-LVSI en 5,7% (11/192) indien geen satelliet-LVSI (dit verschil is (nog) niet getoetst op significantie). In het artikel van Herr et al. is de relatie tussen satelliet-LVSI en lymfkliermetastasen niet onderzocht. In de studie van Scurry et al. was een toename in afstand tussen de LVSI en het tumorfront geassocieerd met een grotere kans op lymfkliermetastasen.

Resultaten

Uitkomstmaat ziektevrij overleving/recidief risico: er zijn drie studies (Scurry 2015, Chernofsky 2006, Sykes 2003) waarin de mate van LVSI is onderzocht en er zijn twee studies (Pol 2015, Scurry 2015, Herr 2009) waarin de ligging van LVSI is onderzocht in relatie tot ziektevrije overleving (recidief risico) en overleving.

De studie van Scurry et al. concludeert dat zowel de mate als ligging van LVSI gerelateerd is aan het ontwikkelen van een recidief op afstand, echter de mate en ligging van de LVSI had geen extra prognostische waarde bovenop de aanwezigheid van lymfkliermetastasen.

De studie van Chernofsky et al. concludeert dat de mate van LVSI geassocieerd is met de vijfjaars ziektevrije overleving (zie onderstaande tabel, p=0.006 univariate analyse). De kwantificeringsmethode om de mate van LVSI uit te drukken is aan de hand van resultaten van de analyses uitgedrukt en is daarom een lastig te implementeren kwantificerings- methode. Het effect van mate van LVSI was daarbij marginaal wanneer er aanvullende gestratificeerde analyses werden verricht voor andere factoren (cervicale invasie, lymfklierstatus en betrokkenheid parametrium).

Mate van vaso-invasie Aantal foci, % blokken	Aantal Niet-recurrence free/totaal	5-years recurrence free (%)
1-5 foci, in 1-29 % blokken	0/22	100%
>5 foci 1-29% blokken	5/22	76% (+/- 10%)
>5 foci, > 29% blokken	8/20	57% (+/- 12%)

De studie van Sykes et al. concludeert dat bij de groep patiënten zonder lymfkliermetastasen de aanwezigheid van LVSI wel relevant maar de mate van LVSI niet relevant is voor het recidief risico.

De studies van Herr et al. en Pol et al. tonen dat de ligging van LVSI, gedefinieerd als satelliet LVSI op een afstand van tenminste 10 mm ten opzichte van het tumorfront, een prognostische factor is voor (ziektevrije)overleving in een univariate analyse. Wanneer een multivariate analyse werd toegepast, vond de studie van Pol et al. wel maar de studie Herr et al. niet dat satelliet-LVSI ook een prognostische factor is voor de (ziektevrije) overleving.

In de studie van Pol et al. werd tevens aangetoond dat bij patiënten zonder lymfkliermetastasen de aanwezigheid van satelliet-LVSI een prognostische factor is voor de (ziektevrije) overleving (zowel univariaat als multivariaat). In de studie van Memarzadeh et al. waarin de ligging van de LVSI in het parametrium werd onderzocht, werd geen verband gezien tussen recidief rate en de overleving (univariate analyse).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ziektevrije overleving is op basis van deze observationele studies verlaagd naar zeer laag omdat er sprake was van een klein aantal events (imprecisie).

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

P: patiënten met cervixcarcinoom

I: mate en/of ligging vaso-invasie is wel relevant voor de uitkomstmaat

C: mate en/of ligging vaso-invasie is niet relevant voor de uitkomstmaat

O: (ziektevrije) overleving

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte ziektevrije of overall overleving voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Embase, Medline en Cochrane is op 6 augustus 2019 met relevante zoektermen gezocht naar literatuur over mate en ligging van lymfovasculaire invasie (LVSI) of bloedvat invasie (BVI) in cervixcarcinoom. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 514 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: als er een opmerking in het abstract was over de mate en/of ligging van vaso-invasie bij patiënten met cervixcarcinoom. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie negen studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens drie studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en zes studies geselecteerd. Daarnaast zijn vier extra studies gevonden en geselecteerd aan de hand van de informatie en referenties in de beoordeelde studies. Er waren van tevoren geen sleutelpublicaties bekend over dit onderwerp.

Aangezien er vier publicaties aan de hand van de referenties gevonden waren die niet in de originele zoekactie geïdentificeerd waren, is er een additionele zoekactie uitgevoerd met extra zoektermen, weer in dezelfde drie databases. Dit leverde 125 extra artikelen op, inclusief de vier artikelen die in de oorspronkelijke zoekactie gemist waren. De extra zoek actie leverde, na selectie, één extra artikel op.

Resultaten

11 studies zijn definitief opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-bias-tabel.

Referenties

1 - Alvarado-Cabrero I., McCluggage W.G., Estevez-Castro R., Pérez-Montiel D., Stolnicu S., Ganesan R., Vella J., Castro R., Canedo-Matute J., Gomez-Cifuentes J., Rivas-Lemus V.M., Park K.J., Soslow R.A., Oliva E., Valencia-Cedillo R. (2019). Micropapillary Cervical Adenocarcinoma: A Clinicopathologic Study of 44 Cases. Am J Surg Pathol., 43, 802-809
2 - Chandacham A., Charoenkwan K., Siriaunkgul S., Srisomboon J., Suprasert P., Phongnarisorn C., Cheewakraingkrai C., Siriaree S., Tantipalakorn C., Kietpeerakool C. (2005). Extent of lymphovascular space invasion and risk of pelvic lymph node metastases in stage IB1 cervical cancer. J Med Assoc Thai., 88, Suppl 2, S31-6.
3 - Chernofsky M.R., Felix, J.C., Muderspach, L.I., Morrow, P., Wei, Y., Groshen, S.G., Roman, L.D. (2006). Influence of quantity of lymph vascular space invasion on time to recurrence in women with early-stage squamous cancer of the cervix. Gynecologic Oncology 100, 288 –293
4 - Herr D., König J., Heilmann V., Koretz K., Kreienberg R., Kurzeder C. (2009). Prognostic impact of satellite-lymphovascular space involvement in early-stage cervical cancer. Ann Surg Oncol., 16, 128-132
5 - Memarzadeh S., Natarajan S., Dandade D.P., Ostrzega N., Saber P.A., Busuttil A., Lentz S.E., Berek J.S., (2003). Lymphovascular and perineural invasion in the parametria: a prognostic factor for early-stage cervical cancer. Obstet Gynecol., 102, 612-9.
6 - Pol F.J.M., Zusterzeel P.L.M., van Ham M.A.P.C, Kuijpers D.A.T., Bulten J., Massuger L.F.A.G. (2015). Satellite lymphovascular space invasion: an independent risk factor in early stage cervical cancer. Gynecol. Oncol., 138, 579-584.
7 - Roman L.D., Felix J.C., Muderspach L.I., Varkey T., Burnett A.F., Qian D., Morrow C.P. (1998). Influence of quantity of lymph-vascular space invasion on the risk of nodal metastases in women with early-stage squamous cancer of the cervix. Gynecol Oncol., 68, 220-5.
8 - Sakuragi N., Takeda N., Hareyama H., Fujimoto T., Todo Y., Okamoto K., Takeda M., Wada Si, Yamamoto R., Fujimoto S. (2000). A multivariate analysis of blood vessel and lymph vessel invasion as predictors of ovarian and lymph node metastases in patients with cervical carcinoma. Cancer, 88, 2578-83.
9 - Scurry, J., Hacker N.F., Barlow E., Friedlander M., Jacksom M. (2015). Is quantification of lymphovascular space invasion useful in stage IB2 cervical carcinomas? J Obstet Gynaecol., 35, 377-381.
10 - Sykes, P., Allen, D., Cohen, C., Scurry, J., Yeo, D. (2003). Does the density of lymphatic vascular space invasion affect the prognosis of stage Ib and IIA node negative carcinoma of the cervix? Int J Gynecol Cancer, 13, 313—316.
11 - Urabe A., Matsumoto T., Kimura M., Sonoue H., Kinoshita K. (2006). Grading system of lymphatic invasion according to D2-40 immunostaining is useful for the prediction of nodal metastasis in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Histopathology, 49, 493-7.

Evidence tabellen

Study ID		Method	Patient characteristics	Interv/ Exp	Results	CONCLUSIE/OPMERKINGEN
2019	Alvadarado- Cabrero	Observationeel (n=44) 13 centra, DIVERSE LANDEN Periode studie: niet vermeld Inclusiecriterium: micropapillaire groeiwijze adenocarcinoom (ten minste 10%; 10-50%, >50%). Mate van LVSI: low: 0-4 moderate 5-19 extensive: ≥20 Uitkomstmaat: LNN metastasen Recurrence rate (%). 5 yrs survival	N=44 Age: mean 62.7y [32-84] FU: mean 65,9m [7-123] FIGO: I-III [I n-19, II: n=17 III: n=8] Hysterectomie (n=44) en lymphadenectomie (n=43) LNN+ 41/44 (93%) LVSI+ n=44 (100%) a) low 12/44 (27%) moderate 14/44 (32%) extensive: 18/41 (41%)	geen	Uitkomstmaat: LNN metastasen (in analyse n=44): Mate van LVSI is sterk geassocieerd met lnn metastasen (p<0.001). Onduidelijk hoe dit geanalyseerd is aangezien 41/44 metastasen heeft Recurrence rate (n=34): a) low: 11.5% moderate: 34.6% extensive:53% % Univariaat: mate van LVSI sterk geassocieerd met hogere recurrence rate (p=0.002) Multivariaat (diepte stromale invasive, parametria involvement, lnn meta’s, lvsi, mate van lvsi): lnn metastasen (p=0.001) en mate van lvsi (p=0.027) 5-yrs overall survival: low: 100% moderate 51.9% extensive 0% Univariaat (survival analysis): toont slechtere 5-jaars overleving (log rank p=0.005. Multivariaat: niet verricht	CONCLUSIE Voor de uitkomstmaat recurrence rate toont multivariate analyse een effect van mate van LVSI OPMERKINGEN Studie omvat alleen ptn met een specifieke groeiwijze van een adenocarcinoom van de cervix
2015	Pol	Observationeel (n=210) 1 centrum, NL Periode studie: 2000-2012	N=210 Age: median 38y [24-78] FU: median 57m [10-136]		Uitkomstmaat: Recurrence rate (at median follow up time 57m): All: 25/210 (12%)	CONCLUSIE Voor de uitkomstmaten recurrence, DFS en survival
		Inclusiecriterium: Cervix carcinoom, stadium IA2-IB1 behandeld met radicale hysterectomie (n=145) of trachelectomie (n=65) met bilaterale lnn resectie Ligging van LVSI: aanliggend: LVSI binnen de tumor of tumorfront satelliet: LVSI ≥ 10 mm afstand van tumorfront Alternatieve analyse/definitie groep b) satelliet: LVSI ≥ 10 mm afstand van tumorfront en/of lnn+ Alternatieve analyse waarbij ptn met trachelectomie werden ge- excludeerd (n=65) Uitkomstmaat: Recurrence rate DFS (ziektevrije overleving) Overall survival (overleving)	FIGO: IA2 (n=11) en IB1 (n=199) LNN+ 18/210 (8.6%) LVSI+ 80/210 (38.1%) LVSI+ satelliet 18/192 (8.5%) zitten tevens in de LVSI+ of LVSI conjoined groep Indien LNN+ (n=18): LVSI+ n=18 LVSI+ satelliet n=7		LVSI+: 28% (vs 2% indien LVSI-, p<0.001) LVSI+ satelliet: 72% (vs 6% indien LVSI+satelliet-, p<0.001) DFS Univariaat: Geen LVSI: KM98% LVSI+: HR 14.85 [4.43-49.78] KM78% LVSI+ satelliet+: HR 17.55 [7.94-38.78] KM29% Indien LVSI+: LVSI+ satelliet+: HR 6.81 [2.89-16.03] Multivariaat LVSI+ HR 5.95 [1.57-22.53] LVSI+ satelliet+ HR 7.45 [3.03-18.27] In multivariate analyse zijn differentiatiegraad, LVSI en satelliet LVSI onafhankelijke prognostische factoren voor DFS Survival (overall) Univariaat: Geen LVSI: KM99% LVSI+: HR 21.17 [2.73-164.17] KM88% LVSI+ satelliet+: HR 17.58 [5.57-55.50] KM57% Indien LVSI+: LVSI+ satelliet+: HR 6.38 [1.86-21.87] Multivariaat LVSI+ satelliet+ HR 8.94 [2.43-32.95] In multivariate analyse zijn LNN status en satelliet	toont univariate en multivariate analyse een effect van ligging van LVSI (satelliet LVSI) OPMERKINGEN Revisie verricht Ook een effect van satelliet LVSI bij LNN negatieve patiënten
					LVSI onafhankelijke prognostische factoren voor overall survival In patiënten zonder LNN metastasen: LVSI en satelliet LVSI prognostisch voor DFS (univariaat en multivariaat) en overall survival (in univariate analyse; satelliet LVSI prognostisch in multivariaat analyse) Exclusief ptn met trachelectome: satelliet LVSI onafhankelijke prognostische factor voor DFS en survival (univariaat en multivariaat)
2015	Scurry	Observationeel (n=88) Eén centrum, Australië Periode 1998-2008 Inclusie criteria: Stadium IB2 cervix carcinoom, chirurgisch behandeld, coupes beschikbaar. Kwantificatie LVSI: % van het totaal aantal blokken waarin LVSI Maximum aantal foci van LVSI in blokje met meeste LVSI Ligging LVSI Maximum afstand tussen LVSI en tumor	N=88 Age: 46y (mean) 73 (83%) adjuvant behandeld (radiotherapie +/- chemotherapie) 65 (74%) patiënten met LVSI 40 (45%) met positief pelviene lymfklieren, waarvan 40 (93%) met LVSI. FU: mean 96 m [6-283]		Uitkomstmaat Pelviene lymfklier metastasen: % blokken p=<0.01, aantal foci LVSI p=<0.001, afstand LVSI van tumor p=<0.001 Lokale recidief: % blokken p=0.4, aantal foci LVSI p=5,2, afstand LVSI van tumor p=4,4 Recidief op afstand: % blokken p=0.02, aantal foci LVSI p=0.008, afstand LVSI van tumor p 0.02 NB: relatie tussen recidief op afstand en kwantificatie van LVSI. Echter, logistiek regressie middels AIC (Aikake Information Criterion): lymfklier metastasen sterker verklaring voor recidief dan kwantificatie van LVSI. Geen multivariate analyse.	CONCLUSIE: Correlatie tussen de mate en ligging van LVSI en pelviene lymfklier metastasen. Geen aantoonbare meerwaarde van mate en ligging van LVSI op het ontwikkelen van recidief (lokaal of op afstand) bovenop het hebben van lymfkiermetastasen.
		Uitkomstmaat: Pelviene lymklier metastase Lokaal recidief. Recidief op afstand
2009	Herr	Obervationeel (n=286) 1 centrum, GERMANY Periode studie: 1992-2006 Inclusiecriterium: Cervixcarcinoom, pT1a-pT2b behandeld met hysterectomie en bilaterale lnn resectie Ligging an LVSI: aanliggend satelliet Uitkomstmaat: DFS Overall survival	N=286 Age: niet vermeld FU: median FU 5.8y (overall survival) en 3.2y (DFS) LNN+: 74 (26%) LVSI 114/208 (55%) -aanliggend 74 -satelliet 20 -nos 20		Uitkomstmaat LVSI (any) geen prognostische factor DFS en overall survival LVSI satelliet (vs no LVSI of vs aanliggende LVSI) wel prognostische factor DFS (HR 3.66 of 2.84) en overall survival (HR 3.64 of 2.47) in een univariate analyse maar niet in een multivariate analyse (na adjustment voor LNN status)	CONCLUSIE Ligging van LVSI (satelliet LVSI) is geassocieerd met DFS en overall survival in een univariate analyse echter niet in een multivariate analyse (na adjustment voor LNN status)
2006	Urabe	Observationeel (n=75) 1 centrum, JAPAN Periode studie: 1994-2003 Inclusiecriterium: SCC, IB-IIB SCC behandeld met hysterectomie en bilaterale lnn resectie Mate van LVSI: a) 0=absent	N=75 Age: mean 53 [24-73], FU: NA FIGO: IB (n=27), IIA (n=18), IIB (n=30) LVSI (in analyse n=75) LVSI 71/75 (95%) (HE) LVSI 49/75 (65%) (D2-40) a) 0: 26/75 (35%) b) 1: 41/75 (55%)	geen	Uitkomstmaat LNN metastasen: LVSI middels HE niet gecorreleerd met lnn metastasen, middels D2-40 wel gecorreleerd met lnn metastasen Mate van LVSI (middels D2-40) is geassocieerd met lnn meta’s (p<0.001, univariaat): 11.5 bij graad 0 ,48.8% bij graad 1 87.5% bij graad 2	CONCLUSIE Mate van LVSI is geassocieerd met lnn metastasen in een univariate analyse. Geen multivariate analyse gedaan OPMERKINGEN Immunohistochemische beoordeling LVSI, klinische relevantie onduidelijk Niet in 1e literatuur search
		1=<grade 2 2=≥ 5 (fotovoorbeeld n=5) of > 5 (tekst) per HPF (100x) of >1 mm tumorveld in vat Uitkomstmaat: LNN metastasen	c) 2: 8/75 (11%)			(onduidelijk waarom niet in search terecht is gekomen)
2006	Chernofsky	Observationeel (n=101) Aantal centra niet vermeld (1-3), USA Period study 1991-1997 Inclusion criteria: IA2/IB, IIA SCC met hysterectomie en lnn resectie Mate van LVSI: % cx blokken met LVSI, % tumorpositieve cx blokken mate LVSI, aantal foci met LVSI en max. aantal foci met LVSI in 10 HPF EN 1-5 foci/1-29% blokken met lvsi >5 foci/1-29% blokken met lvsi >5 foci/>29% blokken met lvsi Uitkomstmaat: 5-yrs recurrence free (%)	N=101 Age: age (mean [range] niet vermeld, 77/101 < 50 yrs FU: niet vermeld (voor 8 ptn niet bekend, bij benadering berekend), FIGO: IA2/IB (n=94) en IIA (n=7) LVSI+ 71/101 (70%) LNN+: 22/101 (22%)	geen	Uitkomstmaat: 5-years recurrence free (%): a) 1-5 foci/1-29% blokken: (0/22): 100% b) >5 foci/>1-29% blokken: (5/22) 76% (+/- 10%) c) >5 foci/>29% blokken met LVSI: (8/20) 57% (+/- 12%) Univariaat: p-0.006 ‘Multivariaat’ (‘when stratifying for cervical invasion, lnn status, parametrial involvement…was >5 foci en >29% was nog steeds significant p=0.05 (ingewikkelde analyse op 66/101 (lvsi+ en negatieve surgical margins)	CONCLUSIE Mate van LVSI is geassocieerd met 5-yrs% recurrence free middels een univariate analyse. Geen duidelijke multivariate analyse aanwezig OPMERKINGEN Lastige en achteraf vastgestelde maat voor LVSI vastgesteld, type multivariaat analyse gedaan (waar is voor gecorrigeerd? Het is gestratificeerd). Er is ook naar chem/radiatie gekeken maar geen separate analyse Zie ook Roman 1998 (periode en aantal ptn lijkt te overlappen).
2005	Chandacham	Observationeel (n=397)	N=397 ptn	geen	Uikomstmaat:	CONCLUSIE
		1 centrum, THAILAND Period of study: 1998-2002 Inclusie criterium: IB1 met radical hysterectomie en lnn resectie Mate van LVSI: geen, minimaal (<10 LVSI /preparaat) extensive (≥ 10 LVSI/preparaat) Uitkomstmaat: lnn metastasen	Age (mean 43.6 [17-75] en 84.9% ≤ 50 yr, stage [IB1] 146 (36.8%) LVSI 59 (14.9%) LNN metastasen		Lnn status: Univariaat: geen: 6% minimaal (<10 LVSI /preparaat): 22% extensive (≥ 10 LVSI/preparaat): 40.6% p<0.001) Aanvullende analyse LVSI: geen vs minimaal p<0.001; minimaal vs extensive p=0.015 Multivariaat (LVSI, parametrium involvement, diepte van de invasie, betrokkenheid corpus en tumorgraad) niet naar mate van LVSI	Mate van LVSI is geassocieerd met aanwezigheid van LNN metastasen in een univariate analyse OPMERKINGEN Geen multivariate analyse met betrekking tot mate van LVSI. LNN neg (n=338): geen (70%), minimaal (19%), extensive (11%)
2003	Memarzadeh	Observationeel (n=93). 3 centra VS Period of study:1975-2001. Inclusie criterium: IA2-IIA cx carcinoom met hysterectomie met pelviene lymfadenectomie Ligging van LVSI: LVSI parametrium en/of cervicaal Uitkomstmaat: LNN metastasen Recurrence risk rate Mortality rate	N=93 Age:46 [22-75] FU: mean 33 m [1-250] FIGO: IA2 (n=2), IB1 (n=52), IB2 (n=31), IIA (n=8) LNN+ 27/93 (29%) LVSI: cervical+: 55/93 (59%) parametrial+: 15/93 (16%) (13 ptn hadden een cervical+ en parametrial+)	geen.	Uitkomstmaat: LNN metastasen: LVSI parametrium+ 80% lnn+ vs 19% lnn+ bij ptn zonder LVSI parametrium (univariaat p<0.001) Recurrence risk ratio: geen effect van cervical LVSI of parametrial LVSI (univariaat/multivariaat) In een univariate analyse geen effect van ligging van vaso-invasie in het parametrium als predictieve factor voor overleving of recurrence in alle patiënten met cx carcinoom of in de subgroep van patiënten met cx carcinoom en negatieve lnn	CONCLUSIE Ligging LVSI in parametrium in univariate analyse geassocieerd met lnn meta’s Echter geen relatie met recurrence rate ratio OPMERKINGEN Geen multivariate analyse (hoewel wel genoemd, niet uit de resultaten te lezen).
2003	Sykes	Observationeel (n=67) 1 centrum, NZ Periode studie 1987-1993	N=67 Age mean 46y [20-77]. FU mean 4y [2-8,5]. FIGO: IB (n=62) en IIA	geen	Uitkomstmaat: Recurrence risk (%) wel geassocieerd met LVSI (any), niet geassocieerd met mate van LVSI (univariate analyse)	CONCLUSIE In ptn zonder lnn metastasen is LVSI wel relevant maar mate van LVSI niet relevant voor
		Inclusie criterium: IB-IIA, radicale hysterectomie (snijvlak vrij), negatieve lymfklierresectie en geen parametrium invasie LVSI gradering (in de meest aangedane coupe): null (geen), mild (1-2), moderate (3-8), extensive (≥9) Uitkomstmaat: Recurrence rate (%)	(n=5) LNN+: 0% (inclusiecriterium) LVSI+: 37/67 (55%) a) geen: 30 (45%) b) mild: 10 (15%) moderate: 22 (33%) extensive: 5 (27%)			recidief ontwikkeling OPMERKINGEN Kleine studie Slechts 13 (19%) toonden een recidief. In totaal 2 ptn nabestraald (1 met en 1 zonder lvsi; waarom?) Geen multivariaat analyse gedaan
1999	Sakuragi	Observational (n=239) 1 centrum, JAPAN Periode studie: 1982-1996 Inclusie criterium: radicale hysterectomie, Mate van LVSI/BVI: nul (geen) minimaal (1-2) matig/prominent (>2) Uitkomstmaat: lnn metastasen, ovarium metastasen	N=239 Age: geen FU: geen FIGO: IB (n=94), IIA (n=15), IIB (n=93), IIIB (n=37)		Uitkomstmaat: LNN metastasen LVI 0 (10/106): 9.4% LVI 1 (22/51):43.1% LVI 2 (40/82): 48.8% Mate van LVSI is niet geassocieerd met LNN+ Ovariummetastasen BVI 0 (1/188): 0,5% BVI 1 (1/26):3.8% BVI 2 (8/25): 32% Mate van BVI sterk geassocieerd met ovarium metastasen (p 0.0001 univariaat). In een gestratificeerde analyse (binnen IIB en de III groep, bleef er een significante associatie met de mate van BVI bestaan). In de multivariaat analyse is geen effect voor mate van LVI/BVI beschreven (onduidelijk of dit wel gedaan is)	CONCLUSIE Mate van LVI is niet geassocieerd met LNN metastasen, de mate van BVI is geassocieerd met ovarium metastasen (in een univariate analyse) OPMERKINGEN Hoogste maat relatief weinig LVSI tov ander maat-systemen In T1-3 is de categorie 0/1 vs 2 gepresenteerd, niet logisch, wordt ook niet toegelicht in de tekst (lijkt 0 vs 1/2 te moeten zijn)
1998	Roman	Observationeel (n=105) 1 centrum, VS Periode studie 1991-97. Inclusiecriterium: PCC, radicale hysterectomie met pelviene lnn resectie, IA2-IIA Mate van LVSI: % cx blokken met LVSI, % tumorpositieve cx blokken met LVSI, aantal foci met LVSI en max. aantal foci met LVSI in 10 HPF Cut-offs voor LVSI werden middels logistische regressie bepaald. LVSI in 1-45 vs >45% LVSI in 1-60% vs >60% foci LVSI 1-5 vs >5 foci LVSI/10 HPF 1-9 vs >9 Uitkomstmaat: lnn metastasen	N=105 Age: mean 43.3 [23-74]. FU: geen FIGO: IA2 (n=9), IB (n=89), IIA (n=7) LVSI+ 73/105 (70%) LNN+ 23/105 (22%)		Uitkomstmaat LNN metastasen: Geen univariate analyse Multivariate analyse (depth of stromal invasion en tumor size) a) LVSI in 1-45 vs >45%: 21% vs 67% (p 0.01) b) LVSI in 1-60% vs >60%: 24% vs 48% (p 0.02) c) foci LVSI 1-5 vs >5: 13 vs 40% (p 0.09) d) foci LVSI/10 HPF 1-9 vs >9: 27% vs 71% (p 0.24) Multivariate analyse Logistic regression analyse is gedaan om de optimale cut-off’s van de mate van LVSI aan te tonen (alleen binnen de LVSI+ groep en vervolgens is een multvariate logistische regressie analyse gedaan (age, stage, grade, tumor size, margins, depth of invasion, parametrium invasion): tumor size (>4 cm p 0.004) en LVSI (% LVSI van alle cx coupes >45%, p 0.002)	CONCLUSIE Als % coupes met LVSI+ meer dan 45% was predictief voor lnn metastasen OPMERKINGEN FU van deze studie (zie Chernofsky et al.)

Risk of bias table

Study reference (first author, year of publication)	Bias due to a non- representative or ill- defined sample of patients?¹ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?² (unlikely/likely/unclear)	Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?³ (unlikely/likely/unclear)	Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?⁴ (unlikely/likely/unclear)
Alvadarado-Cabrero 2019	Likely	Likely	Depending on outcome measure	Depending on outcome measure
Pol 2015	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Scurry 2015	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Herr 2009	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unlikely
Urabe 2006	Unlikely	NA	Unlikely	Likely
Chernofsky 2006	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Unclear
Chandacham 2005	Unlikely	NA	Unlikely	Unclear
Memarzadeh 2003	Unlikely	Likely	Unlikely	Unlikely
Sykes 2003	Unlikely	Unlikely	Unlikely	Likely
Sakuragi 1999	Unlikely	NA	Unlikely	Unclear
Roman 1998	Unlikley	NA	Unlikely	Unlikely

Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
2 Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
Xiong 2012	Gaat niet over de mate of ligging van de LVSI (LVSI was + of -)
Bean 2011	Verwijst naar reeds geselecteerd artikels. Het artikel heeft wel een extra referentie opgeleverd (Urabe).
Sedlis 1978	Descriptief artikel over twee patiënten met recidief waar sprake was van uitgebreide LVSI, geen kwantificatiemethode en geen opmerking over maat LVSI in andere patiënten in de studie.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 22-11-2021

Laatst geautoriseerd : 22-11-2021

Geplande herbeoordeling : 01-01-2027

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn cervixcarcinoom is Erasmus MC verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).

Erasmus MC zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.

Herbeoordeling van deze tekst moet uiterlijk twee jaar na publicatie plaatsvinden door de NVOG.

Module¹

Regiehouder(s)²

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit

richtlijn³

Frequentie van beoordeling op

actualiteit⁴

Wie houdt er toezicht op

actualiteit⁵

Relevante factoren voor wijzigingen in

aanbeveling⁶

pathologie

Erasmus MC

2021

2023

2 jaarlijks

CRGO

Literatuur of nieuwe

inzichten

¹ Naam van de module

² Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

³ Maximaal na vijf jaar

⁴ (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

⁵ regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

⁶ Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Patiëntenfederatie Nederland
Stichting Olijf

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doelstelling

Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een cervixcarcinoom.

Samenstelling werkgroep

R.G.V. Smolders (voorzitter)	Gynaecoloog-oncoloog	Erasmus MC, Rotterdam
J.A. Adam	Nucleair geneeskundige	Amerstdam UMC
J.J. Beltman	Gynaecoloog-oncoloog	Leids UMC
M. Bleeker	Klinisch patholoog	Amsterdam UMC
C.W.M.M. Bloemers	Radiotherapeut	AvL/NKI, Amsterdam
J. Diepstraten	Contactpersoon stichting Olijf	Olijf
P.C. Ewing	Patholoog	Erasmus MC, Rotterdam
A. van der Kolk	Contactpersoon stichting Olijf	Olijf
J. Krol - Veraar	Verpleegkundig specialist	UMCUtrecht
J.W.M. Mens	Radiotherapeut-oncoloog	Erasmus MC, Rotterdam
C.H. Mom	Gynaecoloog-oncoloog	Amsterdam UMC
R.A. Nout	Radiotherapeut-oncoloog	Erasmus MC, Rotterdam
P.B. Ottevanger	Internist-oncoloog	Radboud MC, Nijmegen
J.M.J. Piek	Gynaecoloog-oncoloog	Catharina Ziekenhuis, Eindhoven
M. Thomeer	Radioloog	Erasmus MC, Rotterdam
N.E. van Trommel	Gynaecoloog-oncoloog	Avl/NKI, Amsterdam
J.M. Tromp	Internist-oncoloog	Amsterdam UMC
P.J. de Vos van Steenwijk	Gynaecoloog	Maastricht UMC
G.H. Westerveld	Radiotherapeut	Amsterdam UMC
P.O. Witteveen	Internist-oncoloog	UMC Utrecht
R. Yigit	Gynaecoloog-oncoloog	UMC Groningen
P.L.M. Zusterzeel	Gynaecoloog-oncoloog	Radboud MC, Nijmegen
R.P. Zweemer	Gynaecoloog-oncoloog	UMC Utrecht

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.

Inbreng patiëntenperspectief

Met Stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief. De conceptrichtlijn is voor commentaar en autorisatie voorgelegd aan Stichting Olijf en Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Werkwijze

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.

Knelpuntenanalyse

Het gynaecologisch centrum (Erasmus MC) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.

Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Matig	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE- methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur).

Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.