Metastasen bij cervixcarcinoom
Uitgangsvraag
Bij patiënten met gemetastaseerde en/of recidief cervixcarcinoom leidt het toevoegen van bevacizumab aan standaard platinum chemotherapie tot een betere algehele overleving, kwaliteit van leven?
Aanbeveling
Bij patiënten met een gemetastaseerd en/of recidief cervixcarcinoom die in aanmerking komen voor systeemtherapie is de voorkeursbehandeling combinatie chemotherapie met bevacizumab. De werkgroep beveelt voor de keuze van combinatie chemotherapie cisplatin met paclitaxel aan, waarbij op basis van relatieve contra indicaties cisplatin vervangen kan worden door carboplatin.
Overwegingen
In de GOG 240 is een naar Nederlandse maatstaven klinisch relevant voordeel gevonden in totale overleving met de toevoeging van bevacizumab. Met een overlevingsvoordeel van 14 weken voldoet deze studie aan de PASKWILL criteria. De geplande HR van 0.7 is echter niet gehaald.
Er was geen voorgenomen subanalyse gepland voor de combinatie cisplatin/paclitaxel versus topotecan/paclitaxel maar in de posthoc analyse is de HR voor cisplatin/paclitaxel 0.80 versus 0.73 voor topotecan/paclitaxel. Dit zou overeenkomen met de meta-analyse waarin het voordeel ook vooral in de platinumbevattende combinaties werd gezien. Mogelijk dat het cohorttopotecan/paclitaxel heeft bijgedragen aan het niet halen van de totale HR < 0.70.
Een kleine fase 2 studie (n=34) waarbij carboplatin in plaats van cisplatin werd gegeven liet een hogere algehele overleving zien (mediane algehele overleving 26 maanden (95%CI 14.3-37.7 maanden) (Suzuki, 2019). In deze fase 2 studie werd vooral hematologische toxiciteit waargenomen (41 % neutropenie graad 3 en 4) en < 5% hypertensie en fistelvorming) (Suzuki, 2019).
Er zijn voldoende data dat carboplatin qua bijwerkingen een betere tolerantie geeft dan cisplatin. Maar de enige data voor combinatiebehandeling met carboplatin in deze indicatie komen uit een kleine fase 2 studie waarvan alleen een abstract is. Er wordt geen vervolg fase 3 studie verricht, omdat aanvullende data worden verwacht uit de Cecilia studie: een open-label global safety study of carboplatin/paclitaxel/bevacizumab (Redondo JCO 2018 preliminary results).
De behandeling met de volledige combinatie werd doorgezet tot aan progressie, onacceptabele bijwerkingen of complete remissie. Gemiddeld werden echter respectievelijk 6 (in de chemotherapie alleen groep) en 7 cycli (in de combinatie met bevacizumab groep) gegeven, met een range tot 36. Dit laatste suggereert wel degelijk monotherapie met bevacizumab maar hierover wordt niets vermeld. Het is dan ook onduidelijk of er een plaats is voor onderhoudsbehandeling en moet de oorspronkelijke opzet van de studie aangehouden worden.
De toevoeging van bevacizumab veroorzaakt een toename in de te verwachten bijwerkingen, die vergelijkbaar is met toepassing in andere patiëntencategorieën. Het optreden van ernstige bijwerkingen heeft geen negatieve invloed gehad op de overleving, met uitzondering van het optreden van thrombo-embolische complicaties ≥ graad 3 (appendix Tewari 2017).
Wat betreft waarden en voorkeuren van patiënten en hun verzorgers: de kwaliteit van leven bij patiënten behandeld met en zonder bevacizumab was gelijk in beide armen. Er is geen onderzoek gedaan naar patiënt voorkeuren.
De studie is positief beoordeeld door de Commissie “beoordeling oncologische middelen” (CieBOM). Deze beoordeling vindt plaats aan de hand van de zogeheten PASKWIL criteria die door de beroepsgroep zijn vastgesteld.
Zonder bevacizumab is de huidige standaard behandeling voor het recidiverende, gemetastaseerde of persisterende cervixcarcinoom een 3 wekelijks schema met carboplatin en paclitaxel.
Daar de huidige en enige gerandomiseerde studie met de bevacizumab toevoeging aan cisplatin-paclitaxel in plaats van carboplatin- paclitaxel betreft, is er controverse over de vergoeding van carboplatin - paclitaxel en bevacizumab.
Onderbouwing
Achtergrond
De toevoeging van bevacizumab aan de standaard systemische behandeling van patiënten met een recidief of gemetastaseerd cervixcarcinoom wordt in de meeste centra overwogen na verschijning GOG 240 studie. Vraag is of er inmiddels meer data zijn die tot een striktere aanbeveling leiden.
Conclusies
|
matig GRADE |
Bij patiënten met een gemetastaseerd en/of recidief cervixcarcinoom verbeterde de totale overleving wanneer bevacizumab werd toegediend in combinatie met chemotherapie.
Bron: Tewari, 2014,2015,2017; Rosen 2017 |
|
matig GRADE |
Bij patiënten met een gemetastaseerd en/of recidiefcervixcarcinoom was de kwaliteit van leven gelijk in de groepen met en zonder bevacizumab.
Bron: Tewari, 2017 |
|
matig GRADE |
Bij patiënten met een gemetastaseerd en/of recidief cervixcarcinoom en bij wie bevacizumab toegevoegd werd, was het aantal bijwerkingen hoger dan in de groep zonder bevacizumab.
Bron: Tewari, 2017 |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Er is slechts één fase 3 studie die de uitgangsvraag kan beantwoorden, de GOG 240 studie van Tewari (Tewari, 2017). In deze studie werden patiënten met een recidiverend, gemetastaseerd of persisterend cervixcarcinoom dubbel gerandomiseerd op soort chemotherapie (cisplatin/paclitaxel versus topotecan/paclitaxel en vervolgens bevacizumab versus geen bevacizumab). Ca 70% van de patiënten was voorbehandeld met cisplatin in het kader van primaire chemoradiatie, alle patiënten hadden een goede performance status en werden niet eerder voor het recidief of metastasen systemisch behandeld. De behandeling werd voortgezet tot aan progressie, onacceptabele bijwerkingen of complete remissie. Dit in tegenstelling tot andere studies waarin bevacizumab als mono onderhoudsbehandeling werd doorgegeven.
Inmiddels zijn hierover 4 publicaties verschenen: In 2014 is de geplande interim analyse gepubliceerd (Tewari, 2014), gevolgd door een update van het primaire eindpunt OS in 2017 (Tewari, 2017). Daarnaast is er een publicatie van de PRO’s zoals deze vooraf gedefinieerd waren (Penson, 2015) en heeft Tewari een analyse van prognostische factoren verricht op basis van de criteria zoals door Moore beschreven (Tewari, 2015).
Alle vier de publicaties over de GOG 240 studie zijn meegenomen in de uiteindelijke aanbeveling.
Daarnaast is er een fase 2 studie meegenomen in de overwegingen, omdat deze studie de behandeling toepast zoals die momenteel in Nederland gangbaar is, namelijk de combinatie van carboplatin/paclitaxel/bevacizumab tot aan toxiciteit of progressie. (Suzuki, 2019).
Tenslotte is een review/network meta analyse (NMA) van Rosen meegenomen (Rosen 2017). In dit review werden alle non-bevacizumab bevattende schema’s vergeleken met de bevacizumab groep schema’s. Zowel niet als wel gerandomiseerde studies werden hier in opgenomen.
Resultaten
Totale overleving
In de GOG 240 verbeterde de totale overleving van 13.3 naar 16.8 maanden met een HR van 0.77 wanneer bevacizumab werd toegediend. Dit verschil was gering groter in de cisplatin/topotecan cohort (12 versus 16.2 maanden) dan in het cisplatin/paclitaxel cohort (15 versus 17 maanden) (Tewari, 2014 en 2017). Het overlevingsvoordeel bleek vooral aanwezig in de matige tot hoog risico groep, gedefinieerd volgens de Moore criteria (Tewari, 2015).
In de network-meta-analyse werd een trend waargenomen voor verbeterde overleving met cisplatin-paclitaxel- bevacizumab of topotecan-paclitaxel-bevacizumab ten opzichte van alle non-bevacizumab combinaties. De combinatie van cisplatin-paclitaxel- bevacizumab had daarbij de hoogste kans op effectiviteit, en cisplatin monotherapie de laagste kans (Rosen, 2017).
Kwaliteit van leven
De verbetering van de totale overleving ging niet gepaard met een afname in kwaliteit van leven (Tewari, 2017).
Bijwerkingen
De verbetering van de totale overleving ging gepaard met een toename aan bijwerkingen. Er werden in het bevacizumab cohort meer fistels (totaal graad 2 en 3 fistels zowel genito-urogenitaal als gastro-intestinaal 1% versus 15 %) waargenomen, vaker hypertensie (graad 2 of hoger 2% versus 25%) en meer trombo-embolische complicaties (graad 3 en hoger 2 % versus 8%) waargenomen (Tewari, 2017).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat totale overleving is met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie omdat dat de geplande HR van 0.7 niet gehaald is.
De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven en bijwerkingen is met 1 niveau verlaagd vanwege mogelijke risk of bias, omdat er geen blindering heeft plaatsgevonden.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
Bij patiënten met gemetastaseerde cervixcarcinoom leidt het toevoegen van bevacizumab aan standaard platinum chemotherapie tot een betere algehele overleving, kwaliteit van leven?
PICO
P: patiënten met gemetastaseerde cervixcarcinoom
I: chemotherapie met toevoegen van bevacizumab
C: chemotherapie zonder toevoegen van bevacizumab
O: Algehele overleving, kwaliteit van leven
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte beide uitkomstmaten voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde 12 weken als een klinisch (patiënt) relevant verschil.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de database Medline via Pubmed is op 12-09-2019 met relevante zoektermen gezocht. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 41 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: Fase 2/3, review of meta-analyse. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 7 referenties voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens nog 2 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en werden 5 referenties (1 studie met 4 publicaties en 1 netwerk meta-analyse) definitief geselecteerd.
Resultaten
Vier publicaties over 1 studie en één netwerk meta-analyse zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence tabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabel.
Referenties
- 1 - Penson RT, Huang HQ, Wenzel LB, Monk BJ, Stockman S, Long HJ 3rd, Ramondetta LM, Landrum LM, Oaknin A, Reid TJ, Leitao MM, Method M, Michael H, Tewari KS. Bevacizumab for advanced cervical cancer: patient-reported outcomes of a randomised, phase 3 trial (NRG Oncology-Gynecologic Oncology Group protocol 240). Lancet Oncol. 2015 Mar;16(3):301-11.
- 2 - Rosen VM, Guerra I, McCormack M, Nogueira-Rodrigues A, Sasse A, Munk VC, Shang A. Systematic Review and Network Meta-Analysis of Bevacizumab Plus First-Line Topotecan-Paclitaxel or Cisplatin-Paclitaxel Versus Non-Bevacizumab-Containing Therapies in Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. Int J Gynecol Cancer. 2017 Jul;27(6):1237-1246.
- 3 - Suzuki K, Nagao S, Shibutani T, Yamamoto K, Jimi T, Yano H, Kitai M, Shiozaki T, Matsuoka K, Yamaguchi S. Phase II trial of paclitaxel, carboplatin, and bevacizumab for advanced or recurrent cervical cancer. Gynecol Oncol. 2019 Sep;154(3):554-557.
- 4 - Tewari KS, Sill MW, Long HJ 3rd, Penson RT, Huang H, Ramondetta LM, Landrum LM, Oaknin A, Reid TJ, Leitao MM, Michael HE, Monk BJ. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):734-43.
- 5 - Tewari KS, Sill MW, Monk BJ, Penson RT, Long HJ 3rd, Poveda A, Landrum LM, Leitao MM, Brown J, Reid TJ, Michael HE, Moore DH. Prospective Validation of Pooled Prognostic Factors in Women with Advanced Cervical Cancer Treated with Chemotherapy with/without Bevacizumab: NRG Oncology/GOG Study. Clin Cancer Res. 2015 Dec 15;21(24):5480-7.
- 6 - Tewari KS, Sill MW, Penson RT, Huang H, Ramondetta LM, Landrum LM, Oaknin A, Reid TJ, Leitao MM, Michael HE, DiSaia PJ, Copeland LJ, Creasman WT, Stehman FB, Brady MF, Burger RA, Thigpen JT, Birrer MJ, Waggoner SE, Moore DH, Look KY, Koh WJ, Monk BJ. Bevacizumab for advanced cervical cancer: final overall survival and adverse event analysis of a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial (Gynecologic Oncology Group 240). Lancet. 2017 Oct 7;390(10103):1654-1663.
Evidence tabellen
|
Study ID |
Method |
Patient characteristics |
Intervention(s) |
Comparison |
Results |
Comments |
|
GOG 240 study: (Tewari 2014, 2015, 2017 Penson, 2015)
|
Phase 3 RCT Multicentre: USA, Canada, Spain N=452 Recruitment: Apr 2009- Jan 2012 In 2014: Median FU 20.8 months Clinical trial.gov nr: NCT00803062 Update 2017 COI reported: yes
|
Inclusion criteria: Metastatic, persistent or recurrent cervical cancer, WHO 0/1 First line for recurrent disease Measurable disease RECIST
Patient characteristics: Median age: 46 vs 48 yr Plav 68 vs 70 Race white 80% vs 75%
No relevant differences at baseline.
Quality of Life questionnaires Functional Assessment of Cancer therapy (FACT) Gynaecologic Oncology Group (GOG) subscale):
Analysis: at least 2 questionnaires: baseline (n=390) and 1 follow up n=193 completed (63%)
|
Cisplatin 50 /paclitaxel
or
Topotecan/paclitaxel
(continue until progression)
Pooled chemotherapy alone (n=225)
|
Cisplatin 50 /paclitaxel and bevacizumab
or
Topotecan/Paclitaxel and bevacizumab
(continue until porgression)
Pooled chemotherapy plus bevacizumab (n=227)
|
Pooled analysis chemotherapy with vs without bavacizumab: Overall survival (median) With: 16.8 mo Without: 13.3 mo HR=0.77(95%CI 0.62-0.95) p=0.007
Progression free survival: With: 8.2 mo Without: 6.0 mo HR=0.68 (95%CI 0.56-0.84)
Response rate: With: 49% (112/227) Without: 36% (80/225)
Quality of life: Baseline FACT-Cx TOI score: no statiscal difference between the groups with and without bevacizumab (on average 1.2 points lower(98.75% CI -4.1 to 1.7) p=0.30
Separate analysis: Cisplatin/Paclitaxel Overall survival (median) With: 17.5 mo Without: 15.0 mo HR=0.73 (95%CI 054-0.99) p=0.04 Cisplatin/Topotecan Overall survival (median) With: 16.2 mo Without: 12.0 mo HR=0.80 (95%CI 0.59-1.08) p=0.15
|
Bevacizumab was only in compibatin with chemotherapy no maintenance treatment. |
|
Rosen, 2017
|
Syst review and network meta-analysis of randomized and non-randomized controlled trials N=19 trials
|
Studies with comparison between bevacizumab + chemotherapy with multiple monotherapy or combination chemotherapy regimens in the treatment for women with advanced,recurrent, or persistent cervical cancer
|
bevacizumab + chemotherapy with multiple monotherapy or combination chemotherapy |
chemotherapy with multiple monotherapy or combination chemotherapy |
Only 1 trial comparison with vs without bevacizumab (GOG 240) However by ranking of therapies, cisplatin-paclitaxel-bevacizumab had the highest probability of being the most efficacious compared with all other regimens (68.1%; median rank,1;CrI,1Y4), and cisplatin monotherapy had thel owest (0%; median rank,11; CrI, 7Y11) |
|
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
GOG-240 (Tewari, 2014,2015,2017 & Penson 2015) |
randomly assigned patients 1:1:1:1 (blocking used; block size of four) to one of four treatment regimens. Treatment was given open label, but those assessing outcomes were masked. |
Unlikely |
Likely |
Likely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
- Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
- Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
- Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
- Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
- If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
- Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.
Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies
Based on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/notapplicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
|
Rosen 2017 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Not applicable |
Yes |
Yes |
Unclear |
yes |
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons
- Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported
- Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs)
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square, I2)?
- An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Sukivama 2018 |
Te kleine aantal en geen overall survival data |
|
Suzuki 2019 |
Geen vergelijking |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 22-11-2021
Laatst geautoriseerd : 22-11-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn cervixcarcinoom is Erasmus MC verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).
Erasmus MC zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.
Herbeoordeling van deze tekst moet uiterlijk twee jaar na publicatie plaatsvinden door de NVOG.
|
Module[1] |
Regiehouder(s)[2] |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn[3] |
Frequentie van beoordeling op actualiteit[4] |
Wie houdt er toezicht op actualiteit[5] |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling[6] |
|
Bevacizumab |
Erasmus MC |
2021 |
2023 |
2 jaarlijks |
CRGO |
Literatuur of nieuwe inzichten |
- Naam van de module
- Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
- Maximaal na vijf jaar
- (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
- Regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
- Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Doel en doelgroep
Doelstelling
Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.
Doelgroep
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een cervixcarcinoom.
Samenstelling werkgroep
|
R.G.V. Smolders (voorzitter) |
Gynaecoloog-oncoloog |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
J.A. Adam |
Nucleair geneeskundige |
Amerstdam UMC |
|
J.J. Beltman |
Gynaecoloog-oncoloog |
Leids UMC |
|
M. Bleeker |
Klinisch patholoog |
Amsterdam UMC |
|
C.W.M.M. Bloemers |
Radiotherapeut |
AvL/NKI, Amsterdam |
|
J. Diepstraten |
Contactpersoon stichting Olijf |
Olijf |
|
P.C. Ewing |
Patholoog |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
A. van der Kolk |
Contactpersoon stichting Olijf |
Olijf |
|
J. Krol - Veraar |
Verpleegkundig specialist |
UMCUtrecht |
|
J.W.M. Mens |
Radiotherapeut-oncoloog |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
C.H. Mom |
Gynaecoloog-oncoloog |
Amsterdam UMC |
|
R.A. Nout |
Radiotherapeut-oncoloog |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
P.B. Ottevanger |
Internist-oncoloog |
Radboud MC, Nijmegen |
|
J.M.J. Piek |
Gynaecoloog-oncoloog |
Catharina Ziekenhuis, Eindhoven |
|
M. Thomeer |
Radioloog |
Erasmus MC, Rotterdam |
|
N.E. van Trommel |
Gynaecoloog-oncoloog |
Avl/NKI, Amsterdam |
|
J.M. Tromp |
Internist-oncoloog |
Amsterdam UMC |
|
P.J. de Vos van Steenwijk |
Gynaecoloog |
Maastricht UMC |
|
G.H. Westerveld |
Radiotherapeut |
Amsterdam UMC |
|
P.O. Witteveen |
Internist-oncoloog |
UMC Utrecht |
|
R. Yigit |
Gynaecoloog-oncoloog |
UMC Groningen |
|
P.L.M. Zusterzeel |
Gynaecoloog-oncoloog |
Radboud MC, Nijmegen |
|
R.P. Zweemer |
Gynaecoloog-oncoloog |
UMC Utrecht |
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.
Inbreng patiëntenperspectief
Met Stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief. De conceptrichtlijn is voor commentaar en autorisatie voorgelegd aan Stichting Olijf en Patiëntenfederatie Nederland.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.
Werkwijze
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.
Knelpuntenanalyse
Het gynaecologisch centrum (Erasmus MC) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.
Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE- methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.
De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur).
Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.