Cervixcarcinoom

Initiatief: NVOG Aantal modules: 79

Adjuvante radiotherapie bij cervixcarcinoom

Uitgangsvraag

Wat is de toegevoegde waarde van (chemo)radiotherapie in patiënten met een stadium IB cervixcarcinoom, die een radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie (Wertheim Meigs) hebben ondergaan, en waarbij bij pathologisch onderzoek sprake is van intermediate risicofactoren?

Aanbeveling

Overweeg postoperatieve radiotherapie bij patiënten met vroegstadium cervixcarcinoom en prognostisch ongunstige factoren (tenminste twee van drie factoren: LVSI, invasiediepte >1/3 (of ≥15 mm) en tumordiameter ≥4 cm).

Overwegingen

Op basis van de gerandomiseerde GOG92 studie kan uitwendige radiotherapie (EBRT) worden overwogen na een radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie indien er sprake is van 2 van de 3 volgende risicofactoren: 1) >1/3 stromale invasie in de cervix, 2) aanwezigheid van LVSI, en 3) tumorgrootte ≥4 cm (Rotman, 2006; Sedlis, 1999). In deze studie verbeterde de progressievrije overleving door adjuvante EBRT (HR 0,58; p=0,009); er werd echter geen verschil in totale overleving gezien (HR 0,70; p=0,074). Hoewel het risico op toxiciteit/bijwerkingen consistent hoger was, was het vóórkomen van ernstige (≥ graad 3) toxiciteit niet significant verschillend. Dit heeft waarschijnlijk te maken met de lage incidentie van het optreden van deze bijwerkingen in de studie.

In een retrospectieve studie van 222 patiënten met vroeg stadium (FIGO 1B) cervixcarcinoom naar de rol van adjuvante (chemo)radiotherapie na radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie, werd geen verschil in PFS, OS en ernstige (≥ graad 3) complicaties (5% versus 4%) gezien. Er werd echter wel een verschil gezien in totale (graad 1-5) complicaties, namelijk 32% versus 12% ten nadele van adjuvante radiotherapie (Sandadi, 2013). Van de patiënten die adjuvant behandeld werden, kreeg overigens 65% alleen radiotherapie en 35% chemoradiatie.

In een andere gerandomiseerde studie van Landoni en collega’s, waarbij geloot werd tussen chirurgie en definitieve radiotherapie bij patiënten met een stadium IB en IIA cervixcarcinoom, kreeg een aanzienlijk deel (64%) van de chirurgische patiënten adjuvante radiotherapie (Landoni, 1997). Het vóórkomen van graad 2 en 3 complicaties, zijnde de som van acute en late, door de arts gescoorde, complicaties en toxiciteit, was niet verschillend, namelijk 31% in de chirurgie alleen versus 27% in de chirurgie plus radiotherapie groep. Het vóórkomen van graad 2 en 3 complicaties in de radiotherapie alleen groep was lager ten opzichte van de chirurgie groep, namelijk 12%. In geen van de bovengenoemde studies werden kwaliteit van leven vragenlijsten gebruikt. Tevens is vermeldenswaardig dat in alle studies oude bestralingstechnieken werden gebruikt.

Samenvattend mag wellicht met enige voorzichtigheid geconcludeerd worden dat adjuvante radiotherapie na chirurgie meer totale (graad 1-5) toxiciteit geeft, maar niet meer ernstige (≥ graad 3) acute en late toxiciteit ten opzichte van chirurgie alleen.

 

In de GOG92 studie werd gebruikt gemaakt van een oude bestralingstechniek, namelijk een 4- velden box techniek. De huidige standaard in Nederland wat betreft de bestralingstechniek is uitwendige bestraling middels een rotatie techniek zoals intensity modulated radiotherapy (IMRT) en volumetric arc therapy (VMAT). Met deze, op CT-gebaseerde, technieken, kunnen de risico- organen beter gespaard worden dan voorheen. Uit twee gerandomiseerde onderzoeken is gebleken dat het gebruik van IMRT versus 3D-conformele radiotherapie (3DCRT) bij adjuvante radiotherapie in gynaecologische kanker patiënten, niet alleen de dosis in de risico-organen (darm, blaas, beenmerg) verlaagt, maar ook dat de acute (darm) toxiciteit minder is en de kwaliteit van leven beter (Klopp, 2018; Ni, 2017). Het doelgebied (CTV) bestaat uit de iliacale vaten t/m de communis, het presacrale gebied, de bovenste 2 cm van de vagina en het paravaginale weefsel (Small, 2008). Een gebruikelijk dosis schema is 45-46 Gy in fracties van 1,8-2,0 Gy. Er is weinig bekend over het toevoegen van brachytherapie aan uitwendige radiotherapie (EBRT). Een retrospectieve studie toonde in de univariabele analyse een bescheiden winst van toevoeging van brachytherapie in hoog risico patiënten, maar niet in de multivariate analyse (Davila Fajardo, 2014). De werkgroep is van mening dat brachytherapie bij intermediair risico patiënten geen toegevoegde waarde heeft.

 

Er is enige discussie over de definitie van intermediaire risicofactoren. Voor deze PICO zijn de criteria gebruikt die ook in de GOG92 studie zijn gehanteerd (de zogenaamde “Sedlis criteria”), gebaseerd op een eerdere clinicopathologische studie door de GOG (Delgado, 1990). Bij de indeling in de intermediaire risicogroep volgens Sedlis, wordt gebruikt gemaakt van de klinische tumordiameter (niet de pathologische grootte) en meer dan 1/3 stromale invasie in de cervix. Aangezien de klinische tumordiameter mogelijk minder nauwkeurig beoordeeld kan worden dan de pathologische, en de mate van stromale invasie door de patholoog soms eenvoudiger is vast te stellen in millimeters dan in proporties van het geheel, wordt in Nederland ook veelvuldig gebruikt gemaakt van “aangepaste Sedlis criteria”. Deze criteria waren gebaseerd op een kleine Leidse retrospectieve studie, waarin stadium IB cervixcarcinoompatiënten ingedeeld werden in de intermediaire risicogroep, als er sprake was van 2 van de 3 volgende risicofactoren: 1) ≥15 mm diepte-invasie; 2) aanwezigheid van LVSI en 3) pathologische tumorgrootte ≥4 cm (Pieterse, 2008). In deze studie was er 95% overlap tussen de beide prognostische scoringsmethoden (Sedlis en de Leidse criteria). Op basis van de Leidse modificatie van de Sedlis criteria kregen iets minder patiënten adjuvante radiotherapie, maar er was geen effect op de prognose van patiënten die een intermediair risico op recidief hadden volgens de Sedlis criteria en laag risico volgens de Leidse criteria. Pragmatisch kan ervoor gekozen worden om adjuvante radiotherapie te geven bij 2 van de 3 volgende risicofactoren: >1/3 of ≥15 mm stromale invasie, aanwezigheid van LVSI en tumordiameter ≥4 cm.

 

Er is één gerandomiseerde studie naar het toevoegen van chemotherapie in intermediair risico patiënten. Dit was een 3-armige studie in 39 patiënten, waarbij geloot werd tussen 1) EBRT alleen; 2) concurrent chemoradiotherapie (CCRT) met topotecan en cisplatinum en 3) CCRT gevolgd door consolidatie chemotherapie. De studie werd voortijdig gesloten in verband met ernstige hematologische toxiciteit in beide armen met de combinatie radiotherapie en chemotherapie (Sun, 2015). Er konden geen uitspraken worden gedaan ten aanzien van ziektevrije overleving en totale overleving.

Over het toevoegen van platinum bevattende chemotherapie aan adjuvante radiotherapie in stadium IB cervixcarcinoom patiënten met een hoog risico op recidief is een Cochrane meta- analyse gepubliceerd. In deze patiëntencategorie lijkt toevoeging van chemotherapie een grotere kans op een betere (ziektevrije) overleving te geven, met echter ook een grotere kans op ernstige toxiciteit (Falcetta, 2016). Deze resultaten zijn niet zomaar toepasbaar in de intermediair risico patiëntengroep. In de geïncludeerde studies zaten namelijk voornamelijk patiënten met hoog risicofactoren, zoals positieve lymfklieren, niet vrije resectieranden en parametriuminvasie.

Bovendien waren de meeste studies klein en van redelijke kwaliteit (volgens GRADE). Concluderend is de werkgroep van mening dat er onvoldoende bewijs is voor het toevoegen van chemotherapie in intermediair risico patiënten.

 

In patiënten met intermediaire risicofactoren, die een radicale hysterectomie type C2 volgens de Querleu-Morrow classificatie hebben ondergaan, is een expectatief beleid een alternatief (Cibula, 2018). Dit gezien de goede uitkomsten zonder adjuvante radiotherapie in gespecialiseerde centra. In een retrospectieve studie van 161 patiënten die een type C2 radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie hadden ondergaan, en waarbij bij pathologisch onderzoek intermediaire risicofactoren werden gevonden, werd een expectatief beleid gevoerd (van der Velden). Van deze 161 patiënten kregen 25 (15,5%) een recidief, waarvan 2,5% een geïsoleerd locoregionaal recidief. Dit is vergelijkbaar met het recidiefpercentage in de groep die adjuvante radiotherapie kreeg in de GOG92 studie (Sedlis, 1999). De ziekte-specifieke overleving was 93%. De werkgroep is van mening, conform de European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) richtlijn, dat bij patiënten met intermediaire risicofactoren, die een radicale hysterectomie type C2 volgens de Querleu-Morrow classificatie hebben ondergaan in een daarin gespecialiseerd centrum, een expectatief beleid te overwegen is.

Onderbouwing

De behandeling van het vroeg stadium cervixcarcinoom is meestal een radicale hysterectomie en pelviene lymfadenectomie. Eén van de belangrijkste prognostische factoren is de aanwezigheid van lymfkliermetastasen. Hierbij bestaat een indicatie voor adjuvante behandeling met gecombineerde chemotherapie en radiotherapie. Er zijn echter ook nog andere ongunstige prognostische factoren, zoals de aanwezigheid van lymfangioinvasie (LVSI), grote tumordiameter en diepe invasie in het stroma van de cervix. Dit worden intermediaire risicofactoren genoemd. Aanwezigheid van een combinatie van deze factoren kan leiden tot een verhoogd risico op recidief. Overwogen kan worden deze patiëntengroep adjuvant te behandelen, waarbij er mogelijk meer kans is op toxiciteit. In deze module wordt de toegevoegde waarde van adjuvante behandeling bij patiënten met intermediaire risicofactoren na een radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie beschreven.

Matig GRADE

Er is een verschil in progressievrije overleving (betere progressievrije overleving in de adjuvante radiotherapie groep).

 

Bronnen: Rotman, 2006

 

Matig GRADE

Er is een verschil in recidieven (minder recidieven in de adjuvante radiotherapie groep).

 

Bronnen: Rotman, 2006

 

Matig GRADE

Er is geen verschil in overleving.

 

Bronnen: Rotman, 2006

 

Laag GRADE

Er is geen verschil in toxiciteit.

 

Bronnen: Rotman, 2006

Beschrijving studies

In de Cochrane systematische review van 2012 over (chemo)radiatie na een operatie bij vroeg stadium cervixcarcinoom en aanwezigheid van prognostisch ongunstige factoren zijn twee studies opgenomen: een gerandomiseerde studie van Bilek et al. uit 1982 en een gerandomiseerde studie uit 1999 (GOG92). In de studie van Bilek is echter niet specifiek gekeken naar patiënten met intermediaire risicofactoren, waardoor deze studie geen antwoord op de uitgangsvraag geeft. De werkgroep heeft daarom besloten niet de Cochrane analyse, maar alleen de GOG92 studie mee te nemen in de beantwoording van de uitgangsvraag.

In de GOG92 studie werd adjuvante radiotherapie vergeleken met een expectatief beleid bij patiënten met vroeg stadium cervixcarcinoom en intermediaire risicofactoren bij pathologisch onderzoek na een radicale hysterectomie en pelviene lymfklierdissectie. Een update van deze studie is in 2006 verschenen.

In deze Amerikaanse studie werden 277 patiënten met een stadium IB cervixcarcinoom (adeno-, plaveiselcel-, of adenosquameus carcinoom) zonder lymfkliermetastasen geïncludeerd. Patiënten werden gerandomiseerd voor adjuvante radiotherapie of observatie, indien er bij pathologisch onderzoek op het hysterectomiepreparaat sprake was van in ieder geval twee van de volgende risicofactoren: >1/3 stromale invasie, lymfangioinvasie en een grote klinische tumor diameter (≥4 cm). In totaal kregen 137 patiënten adjuvante uitwendige radiotherapie (46-50,4 Gy) en 140 patiënten geen adjuvante therapie. De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving.

Andere uitkomstmaten waren het optreden van een recidief, overleving en toxiciteit. Mediane follow up duur was 10 jaar.

 

Resultaten

Progressievrije overleving

Er was een betere progressievrije overleving in de bestraalde groep. In de radiotherapiegroep was de progressievrije overleving 79,1% en in de observatiegroep 65%; Hazard Ratio (HR) 0,58; 90% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,4 tot 0,85; p= 0,009.

 

Recidieven

Er was een afname in het risico op recidief in de radiotherapiegroep van 46% (HR 0,54, 90% CI 0,35-0,81, p=0,007). In de radiotherapiegroep ontwikkelden 24 patiënten (17,5%) een recidief: 19 patiënten (13,9%) een lokaal recidief in de vagina of regionaal in het bekken, 4 (2,9%) een recidief op afstand en bij één patiënt was het onbekend waar het recidief was. In de groep die alleen werd geobserveerd kregen 43 patiënten (30,7%) een recidief: 29 patiënten (20,7%) een lokaal recidief in de vagina of regionaal in het bekken, 12 (8,6%) een recidief op afstand en bij twee patiënten was het onbekend waar het recidief was.

 

Overleving

Er was geen verschil in overleving. Van de patiënten in de radiotherapiegroep waren 80,3% na een mediane follow up duur van 10 jaar nog in leven vs. 71,4% in de observatiegroep. HR 0,70; 90% CI 0,46 tot 1,05; p= 0,074.

 

Toxiciteit

Er was geen verschil in het vóórkomen van ernstige (≥ graad 3) toxiciteit. Van de 137 patiënten in de radiotherapiegroep ontwikkelden 9 patiënten (6,6%) graad 3-4 toxiciteit versus 3 patiënten (2,1%) in de observatiegroep (p=0,083). Eén patiënt overleed ten gevolge van complicaties van de adjuvante radiotherapie.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat progressievrije overleving is met één niveau verlaagd gezien het mogelijke risico op bias.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat recidief is met één niveau verlaagd gezien het mogelijke risico op bias.

De bewijskracht voor de uitkomstmaat overleving is met één niveau verlaagd gezien de imprecisie (geen significant verschil).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat toxiciteit is met twee niveaus verlaagd gezien het mogelijke risico op bias en de imprecisie.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden, is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de toegevoegde waarde van (chemo)radiotherapie in patiënten met een stadium IB cervixcarcinoom, die een radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie (Wertheim Meigs) hebben ondergaan, en waarbij bij pathologisch onderzoek sprake is van intermediate risicofactoren?

 

P: Patiënten met een stadium IB cervixcarcinoom, die een radicale hysterectomie met pelviene lymfadenectomie hebben ondergaan, en waarbij bij pathologisch onderzoek sprake is van intermediaire risicofactoren, zoals LVSI, diepe invasie in het stroma en/of grote tumordiameter

I: adjuvante (chemo)radiotherapie

C: geen adjuvante therapie

O: overleving (overall survival=OS), progressievrije overleving (progression free survival= PFS), (locoregionaal) recidief, toxiciteit en kwaliteit van leven

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte overleving en progressievrije overleving voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en (locoregionaal) recidief en toxiciteit voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de database Medline (via Pubmed) is op 24 juli 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies met adjuvante (chemo)radiatie na radicale hysterectomie voor cervixcarcinoom. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad “Verantwoording”. De literatuurzoekactie leverde 636 treffers op. Vervolgens werd gefilterd op systematische reviews en meta-analyses. Dit leverde 9 publicaties op. Na raadpleging van de volledige tekst werd één publicatie en een systematische review geïncludeerd.

Derhalve werd een nieuwe search op 29 juli 2019 uitgevoerd vanaf 2011 in Pubmed en Embase, om te zoeken naar recentere studies dan die uit de systematische review. De zoekdatum van de systematische review werd gebruikt als startdatum. Na verwijderen van duplicaten werden er 551 treffers gevonden. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende zoektermen: cervical cancer, hysterectomy, (adjuvant) (CH)RT, stadium 1B en intermediate risico. Studies met neo- adjuvante chemo(radiatie), definitieve chemo(radiatie), niet-Engelstalig, poster of abstract, richtlijnen en surveys werden geëxcludeerd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 53 studies geselecteerd. Er werden geen systematische reviews, randomized controlled trials (RCT’s) of gecontroleerde observationele studies gevonden en dus werden er geen extra artikelen van na 2011 geïncludeerd.

Uiteindelijk werd één systematische review geïncludeerd. In deze Cochrane systematische review van 2012 over (chemo)radiatie na een operatie bij vroeg stadium cervixcarcinoom zijn twee prospectieve gerandomiseerde fase 3-trials opgenomen: een gerandomiseerde studie van Bilek et al. uit 1982 en een gerandomiseerde studie uit 1999 (GOG92)(Bilek, 1982; Rogers, 2012; Sedlis, 1999).

Na raadpleging van de volledige tekst werd Bilek et al. geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad “Verantwoording”) en één studie definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Uiteindelijk is één onderzoek opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studie- karakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabel. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabel.

  1. 1 - Bilek, K., Ebeling, K., Leitsmann, H., & Seidel, G. (1982). Radical pelvic surgery versus radical surgery plus radiotherapy for stage Ib carcinoma of the cervix uteri. Preliminary results of a prospective randomized clinical study. Arch Geschwulstforsch, 52(3), 223-229.
  2. 2 - Cibula, D., Potter, R., Planchamp, F., Avall-Lundqvist, E., Fischerova, D., Haie Meder, C., Köhler, C., Landoni, F., Lax, S., Lindegaard, J.C., Mahantshetty, U., Mathevet, P., McCluggage, W.G., McCormack, M., Naik, R., Nout, R., Pignata, S., Ponce, J., Querleu, D., Raspagliesi, F., Rodolakis, A., Tamussino, K., Wimberger, P., Raspollini, M. R. (2018). The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology Guidelines for the Management of Patients With Cervical Cancer. Int J Gynecol Cancer, 28(4), 641- 655. doi: 10.1097/IGC.0000000000001216
  3. 3 - Davila Fajardo, R., van Os, R., Buist, M. R., Uitterhoeve, L., Westermann, A. M., Kenter, G. G., Kenter, Rasch, C.R.N., Stalpers, L. J.A. (2014). Post-operative radiotherapy in patients with early stage cervical cancer. 134(1), 52-59. doi: 10.1016/j.ygyno.2014.04.045
  4. 4 - Delgado, G., Bundy, B., Zaino, R., Sevin, B. U., Creasman, W. T., & Major, F. (1990). Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol, 38(3), 352-357. doi: 10.1016/0090-8258(90)90072-s
  5. 5 - Falcetta, F. S., Medeiros, L. R., Edelweiss, M. I., Pohlmann, P. R., Stein, A. T., Rosa, D. D (2016). Adjuvant platinum-based chemotherapy for early stage cervical cancer. Cochrane Database Syst Rev, 11 (11), CD005342. doi: 10.1002/14651858.CD005342.pub4
  6. 6 - Klopp, A. H., Yeung, A. R., Deshmukh, S., Gil, K. M., Wenzel, L., Westin, S. N., Gifford, K., Gaffney, D.K., Small, W. Jr, Thompson, S., Doncals, D.E., Cantuaria, G.H.C., Yaremko, B.P., Chang, A., Kundapur, V., Mohan, D.S., Haas, M.L., Kim, Y.B., Ferguson, C.L., Pugh, S.L., Kachnic, L.A., Bruner, D. W. (2018). Patient-Reported Toxicity During Pelvic Intensity-Modulated Radiation Therapy: NRG Oncology-RTOG 1203. J Clin Oncol, 36(24), 2538-2544. doi:10.1200/jco.2017.77.4273
  7. 7 - Landoni, F., Maneo, A., Colombo, A., Placa, F., Milani, R., Perego, P., Favini, G., Ferri, L., Mangioni, C. (1997). Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet, 350(9077), 535-540. doi:10.1016/s0140-6736(97)02250-2
  8. 8 - Ni, J., Yin, Z. M., Yuan, S. H., Liu, N. F., Li, L., Xu, X. X., & Lou, H. M. (2017). [A randomized study of intensity-modulated radiation therapy versus three dimensional conformal radiation therapy for pelvic radiation in patients of post-operative treatment with gynecologic malignant tumor]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 52(3), 168-174. doi:10.3760/cma.j.issn.0529-567X.2017.03.006
  9. 9 - Pieterse, Q. D., Kenter, G. G., Eilers, P. H., & Trimbos, J. B. (2008). An individual prediction of the future (disease-free) survival of patients with a history of early-stage cervical cancer, multistate model. Int J Gynecol Cancer, 18(3), 432-438. doi:10.1111/j.1525-1438.2007.01042.x
  10. 10 - Rogers, L., Siu, S. S., Luesley, D., Bryant, A., & Dickinson, H. O. (2012). Radiotherapy and chemoradiation after surgery for early cervical cancer. Cochrane Database Syst Rev(5), Cd007583. doi:10.1002/14651858.CD007583.pub3
  11. 11 - Rotman, M., Sedlis, A., Piedmonte, M. R., Bundy, B., Lentz, S. S., Muderspach, L. I., & Zaino, R. J. (2006). A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow-up of a gynecologic oncology group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 65(1), 169-176. doi:10.1016/j.ijrobp.2005.10.019
  12. 12 - Sandadi, S., Tanner, E. J., Khoury-Collado, F., Kostolias, A., Makker, V., Chi, D. S., Sonoda, Y., Alektiar, K.M., Barakat, R.R., Abu-Rustum, N. R. (2013). Radical surgery with individualized postoperative radiation for stage IB cervical cancer: oncologic outcomes and severe complications. Int J Gynecol Cancer, 23(3), 553-558. doi:10.1097/IGC.0b013e3182849d53
  13. 13 - Sedlis, A., Bundy, B. N., Rotman, M. Z., Lentz, S. S., Muderspach, L. I., & Zaino, R. J. (1999). A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol, 73(2), 177-183. doi:10.1006/gyno.1999.5387
  14. 14 - Small, W., Jr., Mell, L. K., Anderson, P., Creutzberg, C., De Los Santos, J., Gaffney, D., Jhingran, A., Portelance,L., Schefter, T., Iyer, R., Varia, M., Winter,K., Mundt, A. J. (2008). Consensus guidelines for delineation of clinical target volume for intensity-modulated pelvic radiotherapy in postoperative treatment of endometrial and cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 71(2), 428-434. doi:10.1016/j.ijrobp.2007.09.042
  15. 15 - Sun, W., Wang, T., Shi, F., Wang, J., Wang, J., Hui, B., Zhang, Y., Lu, J., Chen, H., Liu, Z (2015). Randomized phase III trial of radiotherapy or chemoradiotherapy with topotecan and cisplatin in intermediate-risk cervical cancer patients after radical hysterectomy. BMC Cancer, 15, 353. doi: 10.1186/s12885-015-1355-1
  16. 16 - van der Velden, J., Mom, C. H., van Lonkhuijzen, L., Tjiong, M. Y., Westerveld, H., & Fons, G. (2019). Analysis of isolated loco-regional recurrence rate in intermediate risk early cervical cancer after a type C2 radical hysterectomy without adjuvant radiotherapy. Int J Gynecol Cancer, 29(5), 874-878. doi: 10.1136/ijgc-2019-000445

Study ID

Method

Patient characteristics

Intervention(s)/ Exposure

Results

Comments

  • Rotman 2016 (update of Sedlis 1999)
  • Design: Randomized controlled trial
  • Conflicts of interest reported: no
  • Setting (number of centres and country): 45 centres in the United States
  • Sample size: 277 patients
  • Duration (time of follow-up): median 10 years
  • Study conducted in/recruitment (year – year): 1988-1995
  • Protocol existence reported? (clinicaltrials.gov / WHO register): no

Eligibility criteria (include age, sex, and stage of cancer):

  • Cervical cancer stage IB
  • After radical hysterectomy and bilateral pelvic lymph node dissection
  • Squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma
  • Negative lymph nodes
  • At least two of the following risk factors: >1/3 stromal invasion, capillary lymphatic space involvement and large clinical tumor diameter.

 

Baseline patient characteristics (include age, sex, and stage of cancer):

 

  • Cervical cancer stage IB
  • Median age 41 years (20-80)
  • WHO PS:

 

- 0: 185 (67%)

- 1: 86 (31%)

- 2: 6 (2%)

 

  • Pathology
    • Squamous 218 (79%)
    • Adenosquamous carcinoma 32 (12%)
    • Adenocarcinoma 27 (10%)

Intervention(s)/ Exposure (and number of patients):

 

Adjuvant radiotherapy (RT) started within 4-6 weeks postoperatively: 137 patients

RT Dose: 46-50.4 Gy (1.8-2 Gy

per fraction)

Four field technique. No brachytherapy.

 

Primary outcome: recurrence free interval (progression free survival)

 

Comparator(s)/ non exposure (and number of patients).

 

No adjuvant radiotherapy or chemotherapy: 140 patients

Per outcome

Progression free survival (PFS): in the RT group 79.1% vs 65% in the observation group

HR 0.58; 90% CI= 0.4 to 0.85;

p= 0.009. The RT group had an improved PFS.

 

Overall survival: median at 10 years in the RT group 80.3% vs 71.4% in the observation group.

HR= 0.70; 90% CI= 0.46 to

1.05; p= 0.074. There was no difference in overall survival.

 

Recurrences

In the radiotherapy group 24 patients (17.5%) developed a recurrence: 19 patients

(13.9%) local (vagina/pelvis)

and 4 (2.9%) distant. In the

observation group 43 patients (30.7%) developed a recurrence: 29 (20.7%) local

and 12 (8.6%) distant.

There was a 46% reduction in recurrence with adjuvant radiotherapy (HR 0.54, 90%

CI 0.35-0.81; p 0.007).

 

Toxicity: 9 out of 137 patients

(6.6%) had grade 3-4 adverse

events and 3 patients (2.1%)

In this study outdated radiotherapy techniques have been used (non-conformal).

 

No information on quality of life

 

 

 

 

in the observation group (p=0.083)

One patient died due to complications of adjuvant radiotherapy.

 

 

Risk of bias table

Study reference

 

(first author, publication

year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Rotman 2016

(update of Sedlis 1999)

In the article the following sentence describes the randomisation method: “After the eligibility criteria were verified, patients were randomly assigned to one of two regimens: pelvic radiation or no further therapy”

Therefore no adequate information is provided to describe the

randomisation method.

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely; low risk

Unlikely

  1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
  2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..
  3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
  4. Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
  5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
  6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Bilek 1982

Er is niet specifiek gekeken naar patiënten met intermediate risicofactoren. Deze studie geeft derhalve geen antwoord op de uitgangsvraag.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 22-11-2021

Laatst geautoriseerd  : 22-11-2021

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2027

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijnmodules is een gynaecologische centrum verantwoordelijk. Voor de richtlijn cervixcarcinoom is Erasmus MC verantwoordelijk (rapport revisie gynaecologische oncologische richtlijnen april 2018).

 

Erasmus MC zal minimaal tweejaarlijks de richtlijn toetsen aan de hand van nieuwe ontwikkelingen. Mochten er nieuwe ontwikkelingen zijn die vragen om revisie van de richtlijn zal dit eerst worden getoetst bij de CRGO (Commissie Richtlijnen Gynaecologische Oncologie), commissie kwaliteitsdocumenten en de pijler oncologie van de NVOG.

 

Herbeoordeling van deze tekst moet uiterlijk twee jaar na publicatie plaatsvinden door de NVOG.

 

Module1

Regiehouder(s)2

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit

richtlijn3

Frequentie van beoordeling op

actualiteit4

Wie houdt er toezicht op

actualiteit5

Relevante factoren voor wijzigingen in

aanbeveling6

Adjuvante

radiotherapie

Erasmus MC

2021

2023

2 jaarlijks

CRGO

Literatuur of nieuwe

inzichten

1 Naam van de module

2 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

3 Maximaal na vijf jaar

4 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

5 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

6 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Pathologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Patiëntenfederatie Nederland
  • Stichting Olijf

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door IKNL (Integraal Kankercentrum Nederland) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doelstelling

Een richtlijn is een aanbeveling ter ondersteuning van de belangrijkste knelpunten uit de dagelijkse praktijk.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van patiënten met een cervixcarcinoom.

Samenstelling werkgroep

R.G.V. Smolders (voorzitter)

Gynaecoloog-oncoloog

Erasmus MC, Rotterdam

J.A. Adam

Nucleair geneeskundige

Amerstdam UMC

J.J. Beltman

Gynaecoloog-oncoloog

Leids UMC

M. Bleeker

Klinisch patholoog

Amsterdam UMC

C.W.M.M. Bloemers

Radiotherapeut

AvL/NKI, Amsterdam

J. Diepstraten

Contactpersoon stichting Olijf

Olijf

P.C. Ewing

Patholoog

Erasmus MC, Rotterdam

A. van der Kolk

Contactpersoon stichting Olijf

Olijf

J. Krol - Veraar

Verpleegkundig specialist

UMCUtrecht

J.W.M. Mens

Radiotherapeut-oncoloog

Erasmus MC, Rotterdam

C.H. Mom

Gynaecoloog-oncoloog

Amsterdam UMC

R.A. Nout

Radiotherapeut-oncoloog

Erasmus MC, Rotterdam

P.B. Ottevanger

Internist-oncoloog

Radboud MC, Nijmegen

J.M.J. Piek

Gynaecoloog-oncoloog

Catharina Ziekenhuis, Eindhoven

M. Thomeer

Radioloog

Erasmus MC, Rotterdam

N.E. van Trommel

Gynaecoloog-oncoloog

Avl/NKI, Amsterdam

J.M. Tromp

Internist-oncoloog

Amsterdam UMC

P.J. de Vos van Steenwijk

Gynaecoloog

Maastricht UMC

G.H. Westerveld

Radiotherapeut

Amsterdam UMC

P.O. Witteveen

Internist-oncoloog

UMC Utrecht

R. Yigit

Gynaecoloog-oncoloog

UMC Groningen

P.L.M. Zusterzeel

Gynaecoloog-oncoloog

Radboud MC, Nijmegen

R.P. Zweemer

Gynaecoloog-oncoloog

UMC Utrecht

 

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund Suzanne Verboort (senior-adviseur), Olga van der Hel (adviseur methodologie) en Hella Hamelers (secretaresse), namens IKNL.

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van IKNL. De belangenformulieren zijn besproken binnen de betreffende werkgroep en de NVOG cie Kwaliteitsdocumenten, indien van toepassing. Geen van de belangen heeft tot een eventuele actie geleid.

Inbreng patiëntenperspectief

Met Stichting Olijf heeft gedurende het ontwikkelproces contact plaatsgevonden over het patiëntperspectief. De conceptrichtlijn is voor commentaar en autorisatie voorgelegd aan Stichting Olijf en Patiëntenfederatie Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de modules en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren.

Werkwijze

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.

 

Knelpuntenanalyse

Het gynaecologisch centrum (Erasmus MC) inventariseerde de knelpunten bij de leden van de expertgroep. Deze knelpunten zijn allemaal uitgezocht door de leden van de expertgroep.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpunten zijn door de expertgroep de definitieve uitgangsvragen vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de expertgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De leden van de expertgroep selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn opvraagbaar.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) -tabellen. De Cochrane ROB-tool werd gebruikt, dit is een gevalideerd instrument dat wordt aanbevolen door de Cochrane Collaboration.

Daarnaast heeft Olga van der Hel (adviseur methodologie, IKNL) advies gegeven bij de methodologie.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE- methodiek. De leden van de expertgroep maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen.

De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de expertgroep, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur).

Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)-organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Nacontrole en nazorg