Botmetastasen

Initiatief: NOV Aantal modules: 14

Medicatie

Uitgangsvraag

Welke botafbraakremmende medicatie (bone modifying agent, BMA) wordt aanbevolen voor patiënten met botmetastasen?

Aanbeveling

Start bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van borst-, long- en prostaatcarcinoom ter voorkoming van klachten door botmetastasen botafbraakremmende medicatie (bisfosfonaten of denosumab).

 

Overweeg botafbraakremmende medicatie te starten bij patiënten met botmetastasen ten gevolge van andere tumortypen.

 

Type botafbraakremmende medicatie

Omdat de studies naar effectiviteit en bijwerkingen van de verschillende botafbraakremmende middelen onderling wisselende resultaten geven is er geen duidelijke voorkeur voor een bepaald middel. De meeste ervaring is er met zoledronaat en denosumab.

 

Duur van de behandeling

De werkgroep kan geen advies geven over gewenste duur van de behandeling, maar het lijkt logisch deze in te zetten zolang er geen sprake is van relevante toxiciteit. Stoppen kan overwogen worden bij patiënten bij wie de kanker zelf door systeemtherapie goed onder controle is, en bij patiënten met progressieve ziekte en een verwacht korte overleving (<3 maanden). en ten gevolge van andere tumortypen.

Overwegingen

Voor- en nadelen en kwaliteit van bewijs

Er zijn vele studies met aanzienlijke patiëntaantallen verricht naar de effectiviteit van botafbraakremmende medicatie zoals bisfosfonaten en anti-RANK-L antilichamen zoals denosumab op voorkomen van SREs (skeletal related events) en vermindering van pijn bij patiënten met botmetastasen. Deze studies betroffen diverse middelen in vergelijking onderling met elkaar en/of met placebo of geen behandeling. De studies werden met name verricht bij patiënten met tumortypes die veel voorkomen en die relatief vaak naar botten uitzaaien, zoals borstkanker, prostaatkanker en longkanker. Ook zijn er enkele studies gedaan naar niercelkanker. Omdat alle studies een effect lieten zien van botafbraakremmende medicatie (zowel bisfosfonaten als denosumab) ten opzichte van placebo en omdat het op grond van het werkingsmechanisme niet aannemelijk is dat een botmetastase van de ene primaire tumor anders zal reageren dan een andere, stelt de werkgroep voor om de uitkomsten van de studies te extrapoleren naar andere tumortypes, en dus te overwegen om bij patiënten met andere primaire solide tumoren, en ook multiple myeloom, te starten met botafbraakremmende medicatie.

De meeste vergelijkende studies waar meerdere botafbraakremmende medicamenten onderling werden vergeleken lieten geen groot verschil zien in effectiviteit of toxiciteit. Daarmee is het niet mogelijk om op grond van effectiviteit een goed onderbouwde keuze te maken voor een specifiek middel. Aspecten die kunnen meewegen zijn voorkeur voor thuis-injectie versus in het ziekenhuis, of subcutane injectie versus intraveneuze toediening.

Naast deze middelen worden in de praktijk calcium en vitamine D vaak als ondersteunende medicatie voorgeschreven, maar een globale literatuursearch toonde geen grote goede studies. De werkgroep kan daarom geen uitspraken doen over het effect van calcium en vitamine D op SRE en pijn.

Deze module beschrijft niet de combinaties van BMAs met andere antikankerbehandelingen, zoals radionucliden, radiotherapie, of met diverse systemische anti-kanker therapieën.

 

In geen van de studies wordt een uitspraak gedaan over de uitgebreidheid van de botmetastasen, maar het valt te overwegen om bij zeer beperkte ossale metastasering en start van systeembehandeling, en/of locale ablatieve radiotherapie van de botmetastase in kader van oligometastasering, de start van behandeling met botafbraakremmende medicatie nog -even- uit te stellen.

Een gerandomiseerde studie waaraan in totaal 416 vrouwen met borstkanker deelnamen (Hortobagyi 2017), vergeleek zoledronaatinfusie per 4 weken versus per 12 weken. Er waren geen verschillen in SRE (22.0% in de groep die eens per 4 weken zoledronaat kreeg en 23.2% in de groep die eens per 12 weken zoledronaat kregen). De werkgroep concludeert dat het voor zoledronaat veilig lijkt om eenmaal in de drie maanden als toedieningsschema te kiezen.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun naasten)

De voors en tegens van starten met botafbraakremmende medicatie dienen door de behandelaren met patiënt besproken te worden. De werkgroep is daarbij van mening dat de positieve werking van botafbraakremmende medicatie op het voorkomen van SREs zodanig is dat zij het advies uitspreekt ermee te starten, indien er geen contra-indicaties zijn. Zie ook eerder hierboven.

 

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn in Nederland geen economische analyses uitgevoerd naar de kosten en baten van botafbraakremmende medicatie bij patienten met botmetastasen. In een Europese studie bij patienten met longkanker met botmetastasen leek zolendroninezuur kosten-effectief vergeleken met placebo (Joshi 2011). Hoewel de directe kosten van medicatie hoger zijn, resulteert de afname van SRE’s in lagere medische en overige kosten. In Amerikaanse studies die de kosteneffectiviteit van zolendroninezuur en desosumab met elkaar vergeleken komt een wisselend beeld naar voren, waarbij dient te worden opgemerkt dat auteurs die een voordeel van denosumab rapporteerden banden met de producent van denosumab hadden (Shapiro, 2017; Stopeck, 2020). De werkgroep is daarom van mening dat de verwachte gunstige effecten voor de individuele patiënt op voorkomen van SRE opwegen tegen de benodigde (extra) middelen.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

De werkgroep realiseert zich dat deze aanbevelingen kunnen leiden tot meer toediening van botafbraakremmende medicatie bij patiënten met tumortypes waar dit tot dusver niet voor werd aanbevolen. Potentieel gaat dit om aanzienlijke aantallen patiënten (landelijk geschat op enkele duizenden patiënten per jaar). Organisatorisch betekent dit dat enerzijds ziekenhuizen de capaciteit moeten hebben om deze patiënten intraveneus te behandelen en anderzijds - bij subcutane injectie thuis - is daar voldoende capaciteit van verpleegkundige thuiszorg voor nodig.   

 

Duur van de behandeling

Stoppen is een goede optie voor patienten waarvan de kanker zelf door systeemtherapie goed onder controle is. Anderzijds is er bij patienten met progressieve ziekte en een verwacht korte overleving (<3 maanden) waarschijnlijk geen meerwaarde meer van botafbraakremmende medicatie en is stoppen een optie.

 

Rationale van de aanbeveling:

De voordelen van botafbraakremmende medicatie (zowel bisfosfonaten als denosumab) ter voorkoming van klachten door botmetastasen ten opzichte van placebo wegen op tegen de mogelijke en doorgaans hanteerbare bijwerkingen. De voordelen zijn in zowel tumorspecifieke populaties (met name borst-, long-, en prostaatkanker) gevonden als in studies met diverse tumortypen. De werkgroep acht een advies voor alle tumortypen gerechtvaardigd. Ter verduidelijking: Deze aanbeveling is gericht op voorkoming van klachten door botmetastasen niet gericht op het voorkomen van osteoporose.

Onderbouwing

Botmetastasen komen bij verschillende tumorsoorten voor (vooral bij prostaat- en borstkanker) en kunnen leiden tot ernstige problemen zoals botbreuken, pijn en verminderde kwaliteit van leven. Bij sommige tumorsoorten worden, wanneer men botmetastasen constateert, medicijnen voorgeschreven die de botafbraak bij botmetastasen remmen, zoals bisfosfonaten, denosumab en calcium/vitamine D.

Overview of findings regarding medication for bone metastases when compared to placebo.

Medication versus placebo

Outcome: SRE

Outcome: pain

Denosumab

Favours denosumab1

No conclusions possible4

Zoledronate

Favours zoledronate1

Possible favour of zoledronate3, 2

Pamidronate

Favours pamidronate1

No conclusions possible4

Ibandronate

Little to no difference1

Possible favour for (intravenous) ibandronate1, 2

Clodronate

Little to no difference1

No data available1

1 Based on a study population including patients with various tumor types (Wang 2015, Geng 2015, Machado 2009)

2 Based on a study population including lung cancer patients (Bozzo 2021)

3 Based on a study population including prostate cancer patients (Jakob 2020)

4 Based on a study population including breast cancer patients (Tesfamariam 2019)

5 Based on a study population including renal cell cancer patients (Van Broekhoven 2023)

 

Overview of findings regarding zoledronate compared to denosumab for bone metastases.

 

Outcome: SRE

Outcome: pain

Zoledronate vs denosumab

Little to no difference1

Little to no difference1,2

1 Based on a study population including patients with various tumor types (Wang 2015, Geng 2015, Machado 2009)

2 Based on a study population including patients with various tumor types (Von Moos 2013)

GENERIC

Description of studies not focusing on a specific tumortype

Zoledronate, pamidronate, ibandronate and denosumab compared to each other and placebo

Systematic review

Wang 2015 compared the effectiveness of pamidronate, ibandronate, zoledronate, denosumab and placebo in reducing the morbidity of SREs in cancer patients with bone metastases. They conducted a network meta-analysis (NMA) that included 14 trials with 10,192 patients. Wang 2015 used a quality score proposed by Higgins 2011 to assess the methodological quality of the studies and the consistency of the available evidence. According to Wang 2015, the quality of the studies included in the NMA was high. There was a low risk of bias for the majority of risk of bias domains. Wang 2015 concluded that the results were of moderate to good quality.

Nine studies included patients with breast cancer, three included patients with prostate cancer, and two included patients with non-small cell lung carcinoma and other solid tumors. Three studies compared denosumab with zoledronate, three compared zoledronate with placebo, two compared zoledronate with pamidronate, one compared zoledronate with ibandronate, and four compared pamidronate with placebo.

 

RCT (zoledronate versus ibandronate versus pamidronate)

Choudhury 2011 included 256 patients with painful bone metastases in solid tumors (primary sites were lung, breast, prostate, GI, bone and soft tissue and other). They were randomized into three arms: zoledronate (4 mg, i.v.), ibandronate (6 mg, i.v.) and pamidronate (90 mg, i.v.). Despite unclear reporting of some methodological aspects of the study, the study was overall considered to be at low risk of bias for SREs. Blinding of patients, clinicians and outcome assessors was not reported. As this was considered a key element in the potential risk of bias of pain outcomes, the study was considered to be at high risk of bias for pain outcomes.

Choudhury 2011 was included in the systematic review of Geng 2015 for the comparison of zoledronate with ibandronate.

 

Ibandronate versus zoledronate or placebo

Systematic review

Geng 2015 conducted a systematic review and meta-analysis of studies that compared ibandronate with placebo or zoledronate with respect to SREs and bone pain. Geng 2015 included 10 RCTs involving 3,474 patients: six RCTs were placebo-controlled and four compared ibandronate with zoledronate. Geng 2015 included studies with patients with bone metastases or multiple myeloma. Only Barrett-Lee 2014 was included in both Wang 2015 and Geng 2015. This trial compared ibandronate with zoledronate.

The quality of the six placebo-controlled studies was high (indicated by a Jadad score ≥3). The quality of the four trials comparing ibandronate and zoledronate was lower because the studies were open label.

 

Clodronate, pamidronate, zoledronate versus placebo

Systematic review

Machado 2009 compared the efficacy of clodronate, pamidronate, and zoledronate with that of placebo in reducing morbidity and overall mortality in cancer patients with bone metastases. Some of the studies included by Wang 2015 that compared pamidronate with placebo (Conte 1996; Hortobagyi 1996; Hultborn 1996; Theriault 1999) and zoledronate with placebo Kohno 2005; Rosen 2003; Saad 2002) were also included by Machado 2009. Therefore, particularly the analysis of studies about the effects of clodronate are unique to the systematic review of Machado and therefore reported. Seven studies evaluated oral forms of clodronate (dose range: 1600–2080 mg daily.

 

Zoledronate versus pamidronate

Systematic review

Yang 2015 included 20 controlled clinical trials that compared the effect of treatment with zoledronate and pamidronate disodium on pain response. A total of 3025 patients were included. The outcome complete pain response rate was reported in 10 trials. The quality of this SR was very low, due to several limitations. For example, Yang 2015 did not assess the risk of bias in the included studies and characteristics of the study population were not reported. Due to this limitations, the studies were not added to Table 1.

 

Table 1. Study characteristics of RCTs that are included in Wang 2015, Geng 2015 and Machado 2009. Studies are ranked from oldest to newest. Studies comparting denosumab and zoledronate are presented in Table 2.

Author year

Study design

Patients

Intervention (n)

Control (n)

Lahtinen 19923

RCT

Multiple myeloma

Clodronate 2000-4000mg daily (168)

Placebo (168)

Paterson 19933

RCT

Breast cancer

Clodronate 1600mg daily (85)

Placebo (88)

Berenson 19963

RCT

Multiple myeloma

Pamidronate 90 mg q4w (196)

Placebo (181)

Conte 19961,3

RCT

Breast cancer

Pamidronate

 45 mg q3w (143)

Placebo (152)

Hortobagyi 19961, 3

RCT

Breast cancer

Pamidronate

 90 mg q4w (185)

Placebo (195)

Kanis 19963

RCT

Breast cancer

Clodronate 1600mg daily (68)

Placebo (67)

Van Holten – Verzandvoort 19963

RCT

Breast cancer

Pamidronate 300mg daily (65)

Placebo (59)

Brincker 19983

RCT

Multiple myeloma

Pamidronate 300 mg daily (152)

Placebo (148)

McCloskey 19983

RCT

Multiple myeloma

Clodronate 1600mg daily (108)

Placebo (109)

Coleman 19992

RCT

Various types of tumors

Ibandronate 5 mg (21) Ibandronate 10 mg (23)

Ibandronate 20 mg (22)

Ibandronate 50 mg (22)

Placebo (20)

Hultborn 19991

RCT

Breast cancer

Pamidronate

 60 mg q4w (201)

Placebo (203)

Kristensen 19993

RCT

Breast cancer

Clodronate 1600mg daily (49)

Placebo (51)

Theriault 19991, 3

RCT

Breast cancer

Pamidronate

 90 mg q4w (182)

Placebo (189)

Tubiana 19993

RCT

Breast cancer

Clodronate 1600mg daily (69)

Placebo (68)

Berenson 20011

RCT

Breast cancer or multiple myeloma

Zoledronate

4 mg q4w (67)

Pamidronate 90 mg q4w (73)

Rosen 2001-20041

RCT

Breast cancer

Zoledronate

 4 mg q3–4w

 (378)

Pamidronate 90 mg q3–4w

 (388)

Menssen 20022

RCT

Multiple myeloma

Ibandronate 2 mg q4w (99)

Placebo (99)

Saad 2002-20071,3

RCT

Prostate cancer

Zoledronate

 4 mg q3w

(214)

Placebo (208)

Dearnaley 20033

RCT

Prostate cancer

Clodronate 520 mg daily (155)

Placebo (155)

Lipton 20033

RCT

NSCLC and other solid tumors

Zoledronate 4-8 mg (27)

Placebo (19)

Small 20031

RCT

Prostate cancer

Pamidronate

 90 mg q3w

(185)

Placebo (195)

Rosen 2003-20041,3

RCT

NSCLC and other solid tumors

Zoledronate

 4 mg (254)

Placebo (247)

Body 20042

RCT

Breast cancer

Ibandronate 50mg daily (287)

Placebo (277)

Diel 20042

RCT

Breast cancer

Ibandronate 6 mg q3-4w (154)

Ibandronate 2 mg q3-4w (154)

Placebo (1585)

Kohno 20051, 3

RCT

Breast cancer

Zoledronate

 4 mg q4w (114)

Placebo (113)

Body 20072

RCT

Breast cancer

Ibandronate 50mg daily (137)

Zoledronate

4 mg q4w (137)

Heras 20072

RCT

Breast cancer

Ibandronate 6 mg q4w (37)

Placebo (36)

Heras 20092

RCT

Breast cancer

Ibandronate 6 mg q4w (75)

Placebo (75)

Francini 20112

RCT

NSCLC

Ibandronate 50mg daily (27)

Zoledronate

4 mg q4w (26)

Choudhury 20112

RCT

Solid tumors (lung, breast, prostate, GI, bone and soft tissue and other)

Zoledronate 4 mg q3-4w (60)

 

Ibandronate 6 mg i.v. q3-4w (65)

Pamidronate 90 mg q3-4w (62)

Barrett-Lee 20141,2

RCT

Breast cancer

Ibandronate

50 mg daily

 (705)

Zoledronate 4 mg q3–4w

(699)

1 Included in Wang 2015

2 Included in Geng 2015

3 Included in Machado 2009

 

Denosumab versus zoledronate

Systematic reviews

Jiang 2021 compared the efficacy and safety between denosumab and zoledronate for various advanced solid tumors and multiple myeloma with bone metastases. They included four RCTs involving 7,201 patients (Table 2). The risk of bias assessment of Jiang 2021 revealed a low risk of bias among the included four studies. Jiang 2021 compared the following outcomes: time to first SRE, time to first-and-subsequent SREs, overall survival, disease progression, incidence of treatment-emergent adverse events (AEs) and serious AEs.

 

Menshawy 2018 included six RCTs with a total of 7722 patients. They compared the efficacy of denosumab versus bisphosphonates in preventing SREs in patients with advanced cancer (including patients with prostate cancer, solid tumors excluding breast and prostate cancer), and various tumortypes (except lung) or multiple myeloma (Table 1). The quality of the included RCTs was moderate to high quality according to the Cochrane risk of bias assessment tool, but it was noted that there was a high risk of bias at the funding of the trials, as all the included clinical trials in the meta-analysis were funded by drug companies. Menshawy 2018 compared time to first on-study SRE, time to first and subsequent on-study SRE, time to disease progression, overall survival, and safety outcomes.

 

Individual patient data analysis

Von Moos 2013 included three identically designed double-blind phase III RCTs across three comparative studies of denosumab and zoledronate (Table 2). Von Moos 2013 analyzed individual patient data about pain and health-related quality of life in patients with advanced solid tumors (breast cancer (n=2046), castration-resistant prostate cancer (n=1901), and other solid tumors (n=1597)) and bone metastases. Patients with multiple myeloma in the studies were excluded from this pooled analysis.

 

Table 2. Study characteristics of RCTs directly comparing denosumab and zoledronate and that are included in Jiang 2021, Menshawy 2018 and Von Moos 2013.

Author year

Study design

Patients

Intervention (n)

Control (n)

Fizazi 20092

RCT

Various tumors (excluding lung cancer) or multiple myeloma

Denosumab

120 mg SC q4W (36)

Bisphosphonates IV (38)

Fizazi 20111,2,3

RCT

Prostate cancer

Denosumab 120 mg SC (943)

Zoledronate 4 mg IV (945)

Henry 20112,3

RCT

Various tumors (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma

Denosumab

120 mg SC q4W (886)

Zoledronate 4 mg IV (890)

Henry 20141,2

RCT

Various solid

tumors (excluding breast and prostate cancer)

Denosumab 120 mg SC (800)

Zoledronate 4 mg IV (797)

Lipton 20072

RCT

Breast cancer

Denosumab (different dosages) (43)

Bisphosphonates IV (43)

Martin 20122

RCT

Breast cancer

Denosumab

120 mg SC q4W (1,026)

Zoledronate 4 mg IV (1,020)

Raje 20181

RCT

Multiple myeloma

Denosumab 120 mg SC (859)

Zoledronate 4 mg IV (859)

Stopeck 20101, 3

RCT

Breast cancer

Denosumab 120 mg SC (1026)

Zoledronate 4 mg IV (1020)

1 Included in Jiang 2021

2 Included in Menshawy 2018

3 Included in Von Moos 2013

 

Results

Zoledronate versus denosumab versus pamidronate versus ibandronate and clodronate versus placebo (direct and indirect comparisons)

SRE

Wang 2015 found, based on a network meta-analysis (NMA) that three medication types were associated with significant reductions in SREs overall compared with the placebo: Denosumab was superior to placebo in significantly reducing the risk of SREs (odds ratio [OR]: 0.49; 95% CI: 0.31–0.75), followed by zoledronate (OR: 0.57; 95% CI: 0.41–0.77) and pamidronate (OR: 0.55; 95% CI: 0.41–0.72).

The NMA model of Wang 2015 converged, and there were no significant inconsistencies between the direct and indirect evidence within the NMA.

 

Wang 2015 found that ibandronate compared with placebo could not significantly reduce the risk of SREs overall. In contrast, Geng 2015 found a lower SRE incidence with ibandronate than with placebo (RR 0.87, 95% CI 0.80 to 0.96; six trials). Subgroup analyses  revealed no differences between intravenous ibandronate (2 mg) and placebo (RR 1.02, p=0.82), while intravenous ibandronate (6 mg) every 3–4 weeks or daily oral ibandronate (50 mg) was associated with significantly lower incidence than placebo (RR 0.80, p=0.002).

Geng 2015 found a similar incidence of SREs when comparing ibandronate with zoledronate (RR 1.02, 95% CI 0.82 to 1.26; two trials).

 

Machado 2009 found that clodronate reduces the SREs when compared to placebo (RR 0.87 (95% CI, 0.75–1.00), but this difference is unlikely to be clinically relevant.

 

Pain

The outcome pain as such was not analysed by Wang 2015. Initial meta-analysis of Geng 2015 indicated that placebo might be associated with a significantly greater reduction in bone pain score from baseline than was ibandronate at 96 weeks follow-up. However, subgroup analyses (without the data for patients who received intravenous ibandronate 2 mg) showed that intravenous ibandronate 6 mg every 3–4 weeks or daily oral ibandronate 50 mg was associated with a greater reduction in bone pain score from baseline than was placebo at 96 weeks (mean difference =−0.41, 95% CI −0.56 to −0.27; two trials; measured on a scale of 0 (none), to 4 (intolerable).

 

Geng 2015 found four trials that compared ibandronate with zoledronate regarding the outcome pain, but due to heterogeneity in measurement methods their data could not be pooled in a meta-analysis. Three RCTs showed no difference between the two drugs in reducing bone pain. One RCT involving 65 patients in the ibandronate group and 60 in the zoledronate group found that zoledronate might be superior to ibandronate at 6 months, but no difference at 3 months or at the end of the study.

 

Machado 2009 did not analyse the outcome pain as such.

 

Toxicity

The outcome toxicity was not analysed by Wang 2015. Geng 2015 found that the four placebo controlled trials showed a higher incidence of abdominal pain in the ibandronate group (7.0%) than in the placebo group (1.5%) (RR 2.26, 95% CI 1.09 to 4.70. For other adverse events the findings were very imprecise (very wide confidence intervals) and therefore show uncertainty about differences, if any, in diarrhoea, nausea, and renal toxicity.

 

The two trials that compared ibandronate and zoledronate found that the incidence of renal toxicity was lower in the ibandronate group (23.7%) than the zoledronate group (31.8%) (RR 0.74, 95% CI 0.63 to 0.88). Full details about all adverse events can be found in Geng 2015.

 

Quality of life

The outcome quality of life was analysed by Wang 2015 nor Geng 2015.

 

Denosumab versus zoledronate (direct comparison)

SREs

The meta-analyses of Jiang 2021 and Menshawy 2018 showed that denosumab may be superior to zoledronate in delaying time to first SRE (HR 0.86; 95% CI 0.80 to 0.93 and HR 0.92, 95% CI 0.86 to 0.98), and time to first-and subsequent SREs (risk ratio (RR) 0.87; 95% CI 0.81 to 0.93 and RR 0.92, 95% CI 0.86 to 0.99), but these differences might not be clinically relevant. When Jiang 2021 excluded the multiple myeloma study from the analysis, similar results were found for the effect of denosumab versus zoledronate in patients with solid tumors with bone metastases.

 

Pain

Van Moos 2013 reported several different outcome measures for pain. Small differences in pain severity were found, but those differences were not clinically relevant (for example: a 13% difference in analgesic use favouring denosumab over zoledronate).

 

Toxicity

All four studies included in Jiang 2021 presented information about adverse events (treatment-emergent AEs), serious adverse events (all AEs were coded using Medical Dictionary for Regulatory Activities v12.0 system), acute-phase reactions, renal toxicity, osteonecrosis of the jaw, and hypocalcaemia. No significant differences were found in the incidence of (serious) adverse events. Pooled results showed that denosumab may be associated with lower incidence of renal toxicity and acute phase reaction. However, denosumab may also be associated with higher incidence of hypocalcemia and osteonecrosis of the jaw. Full details of the meta-analyses can be found in Jiang 2021. The authors noted that the small number of included studies was the main limitation of their meta-analysis. No data about long-term efficacy and long-term safety were available yet.

 

Table 3. Adverse and serious adverse events reported in two studies (Stopeck 2010 and Henry 2014) comparing denosumab and zoledronate.

Author, year:

Stopeck 2010

Stopeck 2010

Henry 2014

Henry 2014

 

Zoledronate

Denosumab

Zoledronate

Denosumab

Severe (Common Terminology Criteria of Adverse Events [CTCAE] grade ≥ 3)

635/1013

(63%)

609/1020

(60%)

not reported

not reported

Neutropenia

93/1013

(9%)

87/1020

(9%)

not reported

not reported

Dyspnea

61/1013

(6%)

82/1020

(8%)

181/786

(23%)

210/792

(27%)

Anemia

68/1013

(7%)

69/1020

(7%)

250/786

(32%)

219/792

(28%)

Fatigue

63/1013

(6%)

61/1020

(6%)

198/786

(25%)

192/792

(24%)

Serious AEs (eg, life-threatening or requiring hospitalization)

471/1013

(46%)

453/1020

(44%)

534/786

(68%)

502/792

(63%)

Infectious serious adverse events

83/1013

(8%)

71/1020

(7%)

not reported

not reported

Adjudicated positive ONJ

14/1013

(1%)

20/1020

(2%)

9/786

(1%)

6/792

(1%)

 

Quality of life

Von Moos 2013 found that health-related quality of life, as measured by FACT-G total score, was not different between the denosumab and zoledronate groups (average relative difference of +8.2 % favouring denosumab over zoledronate, p = 0.109).

 

Other outcomes, such as overall survival

Both Jiang 2021 and Menshawy 2018 found no differences between the two groups in overall survival (HR 0.96; 95% CI 0.89 to 1.04) or time to disease progression (HR 0.98; 95% CI 0.93 to 1.05).

 

SPECIFIC TUMOR TYPES

List of included studies focusing on a specific tumor type:

A total of six SRs were included that focused on a specific tumor type and performed analyses across patients with breast cancer, lung cancer, prostate cancer or renal cell cancer and bone metastases.

 

Description of systematic reviews focusing on a specific tumor type

Breast cancer

Bone-modifying agents

Tesfamariam 2019 included 21 RCTs with a total of 9048 patients. The aim of their systematic review was to provide a comprehensive overview on the benefits and harms of different bisphosphonates and RANK-L inhibitors and establish a hierarchy of therapeutic options for patients with breast cancer and bone metastases. For more details about the included studies, please see Tesfamariam 2019. Overall survival was the primary outcome. Quality of life and pain were assessed as secondary outcomes along with osseous complications such as pathologic fractures, spinal cord compression and hypercalcemia, which were recorded within the outcome SREs. In addition, adverse events were evaluated.

Allocation concealment, blinding of participants, personnel and outcome assessors and selective reporting were the domains that were judged as “unclear risk of bias” for most of the included studies. Only few of the included studies were judged as low risk of bias.

 

Bone-modifying agents – effects of long-term use

Ng 2021 included three RCTs and nine retrospective studies. The RCTs can be found in table 2. The aim of Ng 2021 was to review the literature on the efficacy and toxicity of bone-modifying agents after administering this medication for two years or longer in patients with bone metastases from breast or castration-resistant prostate cancer. More details about all included studies can be found in Ng 2021. Ng 2021 reviewed the following outcomes: the proportion of patients with ≥ 1 SRE; total number of SRE; time to first SRE; skeletal morbidity rate (SMR); and any QoL metrics. Outcomes regarding BMA toxicity included the incidence of osteonecrosis of the jaw (ONJ), hypocalcaemia, renal toxicity, and atypical femoral fracture.

 

Lung cancer

Bone-Modifying Agents

Bozzo 2021 included 131 RCTs that evaluated 11,105 patients with skeletal metastases from lung cancer. They performed a network meta-analysis to identify the bone modifying agent that is associated with the (1) highest overall survival, (2) longest time to SRE, (3) lowest SRE incidence, and (4) greatest likelihood of pain resolution. For more details about the included studies, please see Bozzo 2021. Methodological limitations of the included trials were related to their method for concealing allocation, and the lack of blinding of participants and outcome assessors.

 

Prostate cancer

Bone-Modifying Agents

Jakob 2020 assessed in their Cochrane review the effects of bisphosphonates and RANKL-inhibitors as supportive treatment for patients with prostate cancer with bone metastases. They generated a clinically meaningful treatment ranking according to safety and efficacy by using a network meta-analysis. They included twenty-five trials of which twenty-one trials could be considered in the quantitative analysis, of which bisphosphonates (zoledronate, risedronate, pamidronate, alendronate, etidronate, or clodronate) were compared with each other, the RANKL-inhibitor denosumab, or no treatment/placebo. The risk of bias in the included studies was low to unclear, with 11 studies showing high risk of bias in 2 or more domains, which was due mostly to unblinded trials. For more information about the included studies, please see Jakob 2020.

 

Renal cell cancer

Bone-Modifying Agents

Broekhoven 2023 systematically reviewed the literature to assess whether the use of bisphosphonates in patients with renal cell cancer and metastases in the long bones resulted in reduced SRE rate. They excluded studies on spinal metastases. They included a total of 13 studies: two studies using data from a subset of renal cell cancer patients in the same phase III, double-blind, randomized controlled trial (Lipton 2003 and Saad 2005). The other included studies were 7 retrospective studies and 4 prospective studies. For more information about the included studies, please see Broekhoven 2023.

Omae 2017 conducted a systematic review to compare the efficacy and safety of all available bone-modifying agents for the treatment of bone metastases in patients with advanced renal cell carcinoma. They included three RCTs (259 patients): Broom 2015, Henry 2014, and Lipton 2003 for data analysis and excluded one eligible study in which only 1 patient with renal cell carcinoma participated (Vinholes 1997).

 

Results:

Breast cancer

Bone-modifying agents

Tesfamariam 2019 compared, directly or indirectly, seven different treatment options. The network meta-analysis showed that denosumab (RR: 0.62; 95% CI 0.50 to 0.76), zoledronate (RR: 0.72; 95% CI 0.61 to 0.84) and pamidronate (RR: 0.76; 95% CI 0.67 to 0.85) were all superior to placebo in reducing SREs.

The authors pointed out that quality of life and pain data were available from a number of the included studies (7 and 11, respectively), but overall conclusions were not possible due to heterogeneity in methods of measurement used and measuring time points.

An overall network meta-analysis for different adverse events was impossible, but based on the data, Tesfamariam 2019 concluded that significant adverse events appear to be uncommon, with the risk of osteonecrosis of the jaw for example likely being about 1% for zoledronate and about 2% for denosumab.

 

Bone-modifying agents – effects of long-term use

Ng 2021 summarized the available data on the efficacy and toxicity of bone-modifying agents after 2 or more years of exposure. They found that the conclusions from their systematic review were restricted by the quality of data available.

Data beyond 2 years was limited to subgroup analyses in all studies. Ng 2021 found:

  • Only one study (n = 181) reported SRE rates based on bisphosphonate exposure, with decreased rates from 27.6% (0 to 24 months) to 15.5% (> 24 months).
  • None reported on quality of life.
  • Seven bisphosphonate studies (n = 1077) and one denosumab study (n = 948) reported on osteonecrosis of the jaw. Across three studies (n = 1236), osteonecrosis of the jaw incidence ranged from 1 to 4% in the first 2 years to 4–18% after 2 years. Clinically significant hypocalcemia ranged from 1 to 2%. Atypical femoral fractures were rare.

According to Ng 2021, the data suggests that the benefit-to-risk ratio of continuing bone-modifying agents seems to decrease over time, with a drop in SREs after 2 years and a steady rise in potentially debilitating adverse events such as osteonecrosis of the jaw.

 

Lung cancer

Bone-Modifying Agents

Bozzo 2021 found that for the time to SRE, denosumab was ranked first with a mean of 9.1 additional SRE-free months (95% CI 6.7 to 11.5) compared with untreated patients (no placebo), while zoledronate conferred an additional 4.8 SRE-free months (95% CI 3.6-6.1). The reduction in the incidence of SREs was not different between patients treated with denosumab (RR 0.54; 95% CI 0.33 to 0.87) and those treated with zoledronate (RR 0.56; 95% CI 0.46 to 0.67). Patients treated with the combination of ibandronate and systemic therapy (not further specified) were more likely to experience successful pain resolution than untreated patients (RR 2.4; 95% CI 1.8-3.2).

 

Prostate cancer

Bone-Modifying Agents

Jakob 2020 found that zoledronate (RR 0.84; 95% CI 0.72 to 0.97) and denosumab (RR 0.72; 95% CI 0.54 to 0.96) appeared to be the most effective for a reduction in SREs, but also seemed to cause the most and worst adverse events [like renal impairment for treatment with zoledronate (RR 1.63; 95% CI 1.08 to 2.45) and osteonecrosis of the jaw for denosumab (RR 3.45; 95% CI 1.06 to 11.24)].

Jakob 2020 suggests that zoledronate, compared to placebo, likely increases both the proportion of participants with pain response (RR 1.46; 95% CI 0.93 to 2.32). Most of the included studies did not report data on quality of life or reported it very poorly, so that data from different studies could not be combined. One trial analyzed the effects of zoledronate and denosumab on cancer-related quality of life in an abstract.

Jakob 2020 compared their findings to those of Tesfamariam 2019. Jakob 2020 concluded that the effects of bisphosphonates as supportive treatment for women with breast cancer are similar to the effects found for men with prostate cancer. The only exception was that Jakob 2020 did not find an effect for pamidronate.

Although the NMA of Jakob 2020 provided useful information, they pointed out that head-to-head comparisons of the different bone-modifying agents are needed to provide more robust evidence.

 

Renal cell cancer

Bisphosphonates

Van Broekhoven 2023 found evidence from numerous retrospective series and a few small randomized studies. The studies seem to support the hypothesis that bisphosphonates reduce the SRE rate in patients with renal cell cancer and bone metastases, but the overall quality and quantity of evidence was not convincing. When combined with radiotherapy, the use of bisphosphonates may decrease the risk of SREs with 55%.

The authors pointed out that it is difficult to determine the effect of bisphosphonates because the present literature is limited about the timing of bisphosphonates, time to disease progression and follow-up time. Furthermore, the authors drew attention to the fact that patients with renal cell cancer receive targeted therapy and/or immunotherapy, making .it difficult to determine the effect of bisphosphonates.

 

Level of evidence of the literature

We did not assess the certainty of the evidence for each outcome separately based on the individual studies by using GRADE, but instead adopted the GRADE from the systematic review authors when available (Bozzo 2021; Jakob 2020) or described the main limitations of the systematic reviews or the studies included in the systematic reviews (see description of included studies). The working group noted that many trials were industry-funded, but if and to what extent this affects the results is difficult to substantiate.

Bozzo 2021 reported a “high” GRADE, i.e. high certainty of the evidence, for lower SRE incidence among lung cancer patients with zoledronate and denosumab. Jakob 2020 reported a “moderate” GRADE for lower SRI incidence among prostate cancer patients. Their findings are consistent with the findings from Wang 2015 based on a generic patient population with bone metastases and the findings from Tesfamariam 2019 regarding breast cancer patients. The working group considered the estimated treatment effects to be clinically relevant and consistent with a strong recommendation in favour of denosumab or bisphosphonates.

 

The risk of pain remission was higher with zoledronate compared with untreated patients (Bozzo 2021, High GRADE; Jakob 2020, Moderate GRADE). No data was available for denosumab. The working group considered the findings regarding pain remission to be clinically relevant and, together with the evidence on SRI incidence, consistent with a recommendation in favour of bone-modifying agents in general.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the effects of medication in patients with bone metastases, independent of the primary tumor, on skeletal-related events (SREs) and pain)?

 

P: Patients with bone metastases, any primary tumor

I: Medication (denosumab, bisphosphonates, for example zoledronate, RANK-ligand-inhibitors, bone-modifying agents)

C: Another pain intervention, placebo, another medication, or no intervention

O: Crucial: fractures; skeletal-related events (SREs), pain; important: toxicity (incl. bone necrosis, jaw and tooth problems, nausea, a full feeling/bloating), quality of life)

 

The primary focus in answering the literature review question is generic (i.e. not tumor-specific) and the secondary focus is tumor-specific.

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered fractures as such or all SREs (pathological fractures, myelum compression, need for surgery or radiotherapy, hypercalcemia, neurological complaints, neurological deficit) and pain as critical outcome measures for decision making. Following international criteria (Chow 2012), a clinically important pain response was defined as:

  • a decrease in the initial pain score by at least 2 points (on a Visual Analogue Scale (VAS) from 0-10), without analgesic increase

or

  • an analgesic decrease of ≥25% without an increase in pain score.

The working group did not define a minimal clinically important difference for fractures and SREs, because they felt that any (statistically significant) difference could be clinically relevant and should be weighed against toxicity. There is no agreed minimal clinically relevant difference for fractures or SREs.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 18th of July 2022. This search was updated on 21st February 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 1227 hits. Studies were selected based on the following criteria:

  • Systematic review;
  • Includes patients with bone metastases;
  • Intervention is medication (denosumab, bisphosphonates, for example zoledronate, RANK-ligand-inhibitors, bone-modifying agents) as monotherapy;
  • Comparator is other medication, placebo or another pain intervention (radiation, another combination or another treatment strategy).

Systematic reviews describing studies that also contained patients with vertebral metastases and/or multiple myeloma were included. Original research focusing on those patients were excluded from the literature analysis. Studies comparing medication with another pain intervention (such as the study of Seider 2018) were, when relevant, described in the guideline modules focusing on that type of intervention (i.e. the module Radiotherapy or Radionuclides).

 

Results

Twenty-six systematic reviews (SRs) were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text of those articles, the working group decided to limit the literature summary for this guideline module to the systematic reviews with 1) a unique contribution in answering the research question, 2) the most recent search strategy, 3) the better quality as assessed with the AMSTAR instrument. Excluded studies and reason for exclusion can be found in the table under the tab Methods.

 

List of included studies not focusing on a specific tumortype:

A total of six SRs, one individual patient data (IPD) analysis and one original RCT were included that did not focus on a specific tumor type and performed analyses across a heterogenous cohort of patients with bone metastases:

 

Zoledronate, pamidronate, ibandronate and denosumab compared to each other and placebo:

Wang 2015 (SR, search date up to January 2014), Choudhury 2011 (RCT)

 

Ibandronate versus zoledronate or placebo:

Geng 2015 (SR, search date up to March 2015)

 

Clodronate, pamidronate, and zoledronate versus placebo:

Machado 2009 (SR, search date up to January 2009)

 

Denosumab versus zoledronate:

Jiang 2021 (SR, search date up to December 2020), Menshawy 2018 (SR, search date up to January 2017) and Von Moos 2013 (individual patient data analysis of three RCTs).

 

Zoledronate versus pamidronate:

Yang 2015 (SR, search date up to March 2015)

  1. 1 - Bozzo A, Deng J, Abbas U, Bhasin R, Deodat M, Wariach S, et al. Which Bone-Modifying Agent is Associated with Better Outcomes in Patients with Skeletal Metastases from Lung Cancer? A Systematic Review and Network Meta-analysis. Clin Orthop Relat Res. 2021 Sep 1;479(9):2047-2057. doi: 10.1097/CORR.0000000000001749. PMID: 33835092; PMCID: PMC8373570.
  2. 2 - Choudhury KB, Mallik C, Sharma S, Choudhury DB, Maiti S, Roy C. A randomized controlled trial to compare the efficacy of bisphosphonates in the management of painful bone metastases. Indian J Palliat Care 2011;17:210-8.
  3. 3 - Chow E, Hoskin P, Mitera G, Zeng L, Lutz S, Roos D, et al. Update of the international consensus on palliative radiotherapy endpoints for future clinical trials in bone metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Apr 1;82(5):1730-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.02.008. Epub 2011 Apr 12. PMID: 21489705.
  4. 4 - Geng CJ, Liang Q, Zhong JH, Zhu M, Meng FY, Wu N, Liang R, Yuan BY. Ibandronate to treat skeletal-related events and bone pain in metastatic bone disease or multiple myeloma: a meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ Open. 2015 Jun 2;5(6):e007258. doi: 10.1136/bmjopen-2014-007258. PMID: 26038356; PMCID: PMC4458633.
  5. 5 - Higgins JPT, Altman DG, Sterne JAC, eds. Chapter 8: Assessing risk of bias in included studies.In:Higgins JPT,Green S, eds. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 updated March 2011). Oxford, U.K.: Cochrane Collaboration, 2011. Available at http://www.cochrane-handbook.org. Accessed August 2011 (referred to in: Wang, 2015)
  6. 6 - Hortobagyi GN, Van Poznak C, Harker WG, Gradishar WJ, Chew H, Dakhil SR, Haley BB, Sauter N, Mohanlal R, Zheng M, Lipton A. Continued Treatment Effect of Zoledronic Acid Dosing Every 12 vs 4 Weeks in Women With Breast Cancer Metastatic to Bone: The OPTIMIZE-2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2017 Jul 1;3(7):906-912. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.6316. PMID: 28125763; PMCID: PMC5824238.
  7. 7 - Jakob T, Tesfamariam YM, Macherey S, Kuhr K, Adams A, Monsef I, Heidenreich A, Skoetz N. Bisphosphonates or RANK-ligand-inhibitors for men with prostate cancer and bone metastases: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Dec 3;12(12):CD013020. doi: 10.1002/14651858.CD013020.pub2. PMID: 33270906; PMCID: PMC8095056.
  8. 8 - Jiang L, Cui X, Ma H, Tang X. Comparison of denosumab and zoledronic acid for the treatment of solid tumors and multiple myeloma with bone metastasis: a systematic review and meta-analysis based on randomized controlled trials. J Orthop Surg Res. 2021 Jun 22;16(1):400. doi: 10.1186/s13018-021-02554-8. PMID: 34158101; PMCID: PMC8218501.
  9. 9 - Joshi AD, Carter JA, Botteman MF, Kaura S. Cost-effectiveness of zoledronic acid in the management of skeletal metastases in patients with lung cancer in France, Germany, Portugal, the Netherlands, and the United Kingdom. Clin Ther. 2011 Mar;33(3):291-304.e8. doi: 10.1016/j.clinthera.2011.04.002
  10. 10 - Machado M, Cruz LS, Tannus G, Fonseca M. Efficacy of clodronate, pamidronate, and zoledronate in reducing morbidity and mortality in cancer patients with bone metastasis: a meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Ther. 2009 May;31(5):962-79. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.05.009. PMID: 19539097.
  11. 11 - Menshawy A, Mattar O, Abdulkarim A, Kasem S, Nasreldin N, Menshawy E, Mohammed S, Abdel-Maboud M, Gadelkarim M, El Ashal GG, Elgebaly AS. Denosumab versus bisphosphonates in patients with advanced cancers-related bone metastasis: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Support Care Cancer. 2018 Apr;26(4):1029-1038. doi: 10.1007/s00520-018-4060-1. Epub 2018 Feb 1. PMID: 29387997.
  12. 12 - Ng TL, Tu MM, Ibrahim MFK, Basulaiman B, McGee SF, Srikanthan A, Fernandes R, Vandermeer L, Stober C, Sienkiewicz M, Jeong A, Saunders D, Awan AA, Hutton B, Clemons MJ. Long-term impact of bone-modifying agents for the treatment of bone metastases: a systematic review. Support Care Cancer. 2021 Feb;29(2):925-943. doi: 10.1007/s00520-020-05556-0. Epub 2020 Jun 13. PMID: 32535678.
  13. 13 - Omae K, Tsujimoto Y, Honda M, Kondo T, Tanabe K, Fukuhara S, Furukawa TA. Comparative efficacy and safety of bone-modifying agents for the treatment of bone metastases in patients with advanced renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017 Aug 18;8(40):68890-68898. doi: 10.18632/oncotarget.20323. PMID: 28978165; PMCID: PMC5620305.
  14. 14 - Tesfamariam Y, Jakob T, Wöckel A, Adams A, Weigl A, Monsef I, Kuhr K, Skoetz N. Adjuvant bisphosphonates or RANK-ligand inhibitors for patients with breast cancer and bone metastases: A systematic review and network meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 May;137:1-8. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.02.004. Epub 2019 Feb 19. PMID: 31014505.
  15. 15 - Van Broekhoven DL, Dootjes LW, van der Veldt A, Zillikens C, van Oldenrijk J. Effect of Bisphosphonates on Skeletal Related Events in Long Bone Metastases of Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review. Clin Genitourin Cancer. 2023 Jan 4:S1558-7673(22)00268-3. doi: 10.1016/j.clgc.2022.12.010. Epub ahead of print. PMID: 36707394.
  16. 16 - von Moos R, Body JJ, Egerdie B, Stopeck A, Brown JE, Damyanov D, et al. Pain and health-related quality of life in patients with advanced solid tumors and bone metastases: integrated results from three randomized, double-blind studies of denosumab and zoledronic acid. Support Care Cancer. 2013 Dec;21(12):3497-507. doi: 10.1007/s00520-013-1932-2. Epub 2013 Aug 22. PMID: 23975226.
  17. 17 - Wang Z, Qiao D, Lu Y, Curtis D, Wen X, Yao Y, Zhao H. Systematic literature review and network meta-analysis comparing bone-targeted agents for the prevention of skeletal-related events in cancer patients with bone metastasis. Oncologist. 2015 Apr;20(4):440-9. doi: 10.1634/theoncologist.2014-0328. Epub 2015 Mar 2. PMID: 25732263; PMCID: PMC4391764.
  18. 18 - Yang L, Du S. Efficacy and Safety of Zoledronic Acid and Pamidronate Disodium in the Treatment of Malignant Skeletal Metastasis: A Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2015 Oct;94(42):e1822. doi: 10.1097/MD.0000000000001822. PMID: 26496320; PMCID: PMC4620752.

Table of excluded studies

Reference

Reason for exclusion

Apsangikar P, Shirsath P, Naik M, Vaduseva S. Randomized Double-Blind Comparative Study of First Global Denosumab Biosimilar in Oncology. Asian Journal of Oncology 2022 DOI https://doi.org/ 10.1055/s-0042-1744505.

 

Intervention not relevant for Dutch healthcare

Chen J, Zhou L, Liu X, Wen X, Li H, Li W. Meta-analysis of clinical trials to assess denosumab over zoledronic acid in bone metastasis. Int J Clin Pharm. 2021 Feb;43(1):2-10. doi: 10.1007/s11096-020-01105-1. Epub 2020 Sep 22.

PMID: 32964403

SR with more recent literature search and similar PICO available

Wang Y, Tang Z, Meng R, He L. Side effects of incardronate disodium compared to pamidronate disodium in the treatment of bone metastasis pain: a systematic review and meta-analysis. Ann Palliat Med. 2021 Nov;10(11):11950-11959.  doi: 10.21037/apm-21-3056. PMID: 34872319

Intervention not relevant for Dutch healthcare

Chen C, Li R, Yang T, Ma L, Zhou S, Li M, Zhou Y, Cui Y. Denosumab versus zoledronic acid in the prevention of skeletal-related events in vulnerable cancer patients: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Clin Ther. 2020 Aug;42(8):1494-1507.e1. doi: 10.1016/j.clinthera.2020.05.019.  Epub 2020 Jul 24.

SR with more recent literature search and similar PICO available

Al Farii H, Frazer A, Farahdel L, AlFayyadh F, Turcotte R. Bisphosphonates versus denosumab for prevention of pathological fracture in advanced cancers with bone metastasis: a meta-analysis of randomized controlled trials.

J Am Acad Orthop Surg Glob Res Rev. 2020 Aug;4(8):e20.00045. doi: 10.5435/JAAOSGlobal-D-20-00045. PMID: 32769706

SR with more recent literature search and similar PICO available

Leung AKC. Clinical effectiveness and safety of denosumab for treating bone metastasis: A systemic review of randomized trials. Journal of Pain Management, 2018, Vol 11, Issue 1, p7. ISSN

1939-5914.

SR with more recent literature search and similar PICO available

Seider MJ, Pugh SL, Langer C, Wyatt G, Demas W, Rashtian A, Clausen CL, Derdel JD, Cleary SF, Peters CA, Ramalingam A, Clarkson JE, Tomblyn M, Rabinovitch RA, Kachnic LA, Berk LB, NRG Oncology. Randomized phase III trial to evaluate radiopharmaceuticals and zoledronic acid in the palliation of osteoblastic metastases from lung, breast, and prostate cancer: report of the NRG Oncology RTOG 0517 trial. Ann Nucl Med. 2018 Oct;32(8):553-560. doi: 10.1007/s12149-018-1278-4.  Epub 2018 Aug 9. PMID: 30094545

PMCID: PMC6245542

Comparator is another pain intervention and relevant for the guideline module about radionuclides

Zheng GZ, Chang B, Lin FX, Xie D, Hu QX, Yu GY, Du SX, Li XD. Meta-analysis comparing denosumab and zoledronic acid for treatment of bone metastases in patients with advanced solid tumours. Eur J Cancer Care (Engl). 2017 Nov;26(6).  doi: 10.1111/ecc.12541. Epub 2016 Jul 19. PMID: 27430483

SR with more recent literature search and similar PICO available

Zhang Z, Pu F, Shao Z. The skeletal-related events of denosumab versus zoledronic acid in patients with bone metastases: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Bone Oncol. 2017 Oct 3:9:21-24.  doi: 10.1016/j.jbo.2017.09.003.  eCollection 2017 Nov. PMID: 29123990, PMCID: PMC5671384

SR with more recent literature search and similar PICO available

Porta-Sales J, Garzón-Rodríguez C, Llorens-Torromé S, Brunelli C, Pigni A, Caraceni A. Evidence on the analgesic role of bisphosphonates and denosumab in the treatment of pain due to bone metastases: A systematic review within the European Association for Palliative Care guidelines project.   Palliat Med. 2017 Jan;31(1):5-25.  doi: 10.1177/0269216316639793. Epub 2016 Jul 10. PMID: 27006430

SR with more recent literature search and similar PICO available

O'Carrigan B, Wong MH, Willson ML, Stockler MR, Pavlakis N, Goodwin A. Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Oct 30;10(10): CD003474. doi: 10.1002/14651858.CD003474.pub4. PMID: 29082518 PMCID: PMC6485886

SR with more recent literature search and similar PICO available

Macherey S, Monsef I, Jahn F, Jordan K, Yuen KK, Heidenreich A, Skoetz N. Bisphosphonates for advanced prostate cancer (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 12. Art. No.: CD006250. DOI: 10.1002/14651858.CD006250.pub2.

SR with more recent literature search and similar PICO available

LeVasseur N, Clemons M, Hutton B, Shorr R, Jacobs C. Bone-targeted therapy use in patients with bone metastases from lung cancer: A systematic review of randomized controlled trials. Cancer Treat Rev. 2016 Nov:50:183-193. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.09.013. Epub 2016 Sep 20. PMID: 27716496

SR with more recent literature search and similar PICO available

Liu J, Huang W, Zhou R, Jia S, Tang W, Luo Y, Zhang J. Bisphosphonates in the treatment of patients with metastatic breast, lung, and prostate cancer: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2015 Nov;94(46):e2014. doi: 10.1097/MD.0000000000002014. PMID: 26579808

PMCID: PMC4652817

SR with more recent literature search and similar PICO available

Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V, von Moos R, Hungria V, Costa L, Woll PJ, Scagliotti G, Smith G, Feng A, Jun S, Dansey R, Yeh H.  Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Support Care Cancer. 2014 Mar;22(3):679-87. doi: 10.1007/s00520-013-2022-1.  Epub 2013 Oct 26. PMID: 24162260

Included in included SR

Ford J, Cummins E, Sharma P, Elders A, Stewart F, Johnston R, Royle P, Jones R, Mulatero C, Todd R, Mowatt G. Systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness, and economic evaluation, of denosumab for the treatment of bone metastases from solid tumours. Health Technol Assess. 2013 Jul;17(29):1-386.  doi: 10.3310/hta17290. PMID: 23870108

PMCID: PMC4780939

SR with more recent literature search and similar PICO available

Ford J, Jones R, Elders A, Mulatero C, Royle P, Sharma P, Stewart F, Todd R, Mowatt G. Denosumab for treatment of bone metastases secondary to solid tumours: systematic review and network meta-analysis. Eur J Cancer. 2013 Jan;49(2):416-30.  doi: 10.1016/j.ejca.2012.07.016. Epub 2012 Aug 18. PMID: 22906748

SR with more recent literature search and similar PICO available

Shi HP, Zhang QN, Liu Gq, Zhang ZG, Wang DY, Liu XF, Wang XH. Zoledronic acid combined with radiotherapy for bone metastases of malignant tumor: A meta-analysis. Chinese Journal of Evidence-Based Medicine. 2013 - Volume 13, Issue 7, pp. 858-867

Wrong comparator (radiotherapy alone)

Peddi P, Lopez-Olivo MA, Pratt GF, Suarez-Almazor ME. Denosumab in patients with cancer and skeletal metastases: A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. 2013 Feb;39(1):97-104.  doi: 10.1016/j.ctrv.2012.07.002. Epub 2012 Aug 13. PMID: 22898302

PMCID: PMC3691016.

SR with more recent literature search and similar PICO available

Qiao GL, Zheng SE, Qi WX, Min DL, Shen Z, Yao Y. Comparison of efficacy and safety of denosumab versus zoledronic acid for treating skeletal-related events caused by bone metastasis in patients with maligmant solid tumors and multiple myeloma: A Meta-analysis of randomized controlled trials. Tumor. 2013 - Volume 33, Issue 1, pp. 48-57

SR with more recent literature search and similar PICO available

Lopez-Olivo MA, Shah NA, Pratt G, Risser JM, Symanski E, Suarez-Almazor ME. Bisphosphonates in the treatment of patients with lung cancer and metastatic bone disease: a systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer. 2012 Nov;20(11):2985-98. doi: 10.1007/s00520-012-1563-z.  Epub 2012 Sep 7. PMID: 22956190

PMCID: PMC3691019

SR with more recent literature search and similar PICO available

Saad F, Eastham JA, Smith MR. Biochemical markers of bone turnover and clinical outcomes in men with prostate cancer. Urol Oncol. 2012 Jul-Aug;30(4):369-78.  doi: 10.1016/j.urolonc.2010.08.007. Epub 2010 Dec 16. PMID: 21163673. PMCID: PMC3107360

SR with more recent literature search and similar PICO available

Sun L, Yu S. Efficacy and safety of denosumab versus zoledronic acid in patients with bone metastases: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Oncol. 2013 Aug;36(4):399-403. doi: 10.1097/COC.0b013e31824be20e. PMID: 22772430

SR with more recent literature search and similar PICO available

Choudhury KB, Mallik C, Sharma S, Choudhury DB, Maiti S, Roy C. A randomized controlled trial to compare the efficacy of bisphosphonates in the management of painful bone metastasis. Indian J Palliat Care. 2011 Sep;17(3):210-8.  doi: 10.4103/0973-1075.92338. PMID: 22346045

PMCID: PMC3276818

included in SR

Ren Y, Ma L, Tian J, Zhang L, Yang K. A systematic review on different treatment methods of bone metastasis from cancers. Chinese Journal of Lung Cancer. 2010 Volume 13, Issue 5, pp. 533-539.

Article in Chinese

Martinez-Zapata MJ, Figuls MRI, Alonso-Coello P, Català E. Calcitonin for metastatic bone pain. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;2006(3):CD003223. doi: 10.1002/14651858.CD003223.pub2. PMID: 16856000. PMCID: PMC9676422

Intervention does not match PICO; i.e. not in scope of this guideline module

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 10-10-2024

Laatst geautoriseerd  : 10-10-2024

Geplande herbeoordeling  : 10-10-2029

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Orthopaedische Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Radiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
  • Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Het initiatief voor deze richtlijn is afkomstig van Nederlandse Orthopaedische Vereniging (NOV). De richtlijn is opgesteld door een multidisciplinaire commissie met vertegenwoordigers vanuit de orthopedisch chirurgen, radiotherapeuten, radiologen, nucleair geneeskundigen, internist-oncologen, en chirurgen/traumatologen.

Het perspectief van patiënten werd ingebracht door een vertegenwoordiger van de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) samen met een aantal patiënten. Zie hiervoor ook de samenstelling van de werkgroep. 

 

Werkgroep

  • Dr. J.J.W. Ploegmakers, orthopedisch chirurg, Universitair Medisch Centrum Groningen, NOV (voorzitter)
  • Dr. P.G. Westhoff, radiotherapeut-oncoloog, Radboud UMC Nijmegen, NVRO (vice-voorzitter)
  • Dr. E.F. Dierselhuis, orthopedisch chirurg, Radboud UMC Nijmegen, NOV
  • Drs. B. Meesters, traumachirurg, Zuyderland Medisch Centrum, NVVH NVT
  • Dr. C.S.P. van Rijswijk, interventieradioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, NVVR
  • Dr. F. Intema, nucleair geneeskundige, Rijnstate Ziekenhuis, NVNG
  • Prof. Dr. Y.M. van der Linden, radiotherapeut-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, NVRO
  • Dr. mr. J.J. de Haan, internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV
  • W. van der Veen, namens Borstkankervereniging Nederland (BVN) (tot juni 2023)
  • E. Walrave, namens Longkanker Nederland (tot januari 2022)
  • J. Rijlaarsdam, namens Longkanker Nederland (van februari 2022 tot september 2022)
  • Dr. K.M. Holtzer, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (vanaf september 2022)

Met ondersteuning van

  • Dr. M.A. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs M. Oerbekke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot september 2022)
  • Dr. J. Boschman, senior adviseur (vanaf september 2022)
  • I. van Dusseldorp, senior informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Wilma van der Veen heeft namens de NFK/BVN een waardevolle bijdrage geleverd aan de totstandkoming van deze richtlijnmodules. Helaas heeft zij de afronding van de richtlijn niet meer mee mogen maken. De werkgroep is Wilma dankbaar voor de prettige en open samenwerking en heeft bewondering voor de manier waarop zij zich heeft ingezet voor huidige en toekomstige patiënten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

E. Dierselhuis

 

Orthopedisch chirurg

Opleidingscommissie Nederlandse Orthopedische Vereniging (onbetaald)

Betrokken bij onderzoek naar BOS-score (niet commercieel)

 

Geen restricties

J. de Haan

 

Internist-oncoloog

Geen

Betrokken bij onderzoek van Astellas, Boehringer, Cogent, Incyte, Inhibrx, Zentalis, Zymeworks (geen relatie met onderwerp richtlijn, geen persoonlijke vergoeding)

Geen restricties

F. Intema

Nucleair geneeskundige

Geen

Geen

Geen restricties

Y. van der Linden

 

Radiotherapeut-oncoloog. Hoofd expertisecentrum palliatieve zorg.

Course director ESTRO cursus Palliative Care and Radiotherapy

Betrokken bij onderzoek naar BOS-score (niet commercieel)

AlpduZes UL 2013-6286 OPTIMAL study

Geen restricties

B. Meesters

 

Traumachirurg

Bestuurslid Nederlandse Vereniging voor Trauma Chirurgie

Geen

Geen restricties

J. Ploegmakers

Orthopedisch chirurg

Geen

Stryker, 3M: honorarium dienstverlening (2020, 2021, geen relatie met onderwerp richtlijn)

 

Geen restricties

J. Rijlaarsdam

 

Panellid Longkanker Nederland. Onbezoldigd

Geen

Geen

Geen restricties

C. van Rijswijk

Interventieradioloog

Geen

PI van FLOW-project (met Philips): geen relatie met botmetastasen.

W.L. Gore & Associates: honorarium dienstverlening (2021, 2022, geen relatie met onderwerp richtlijn

Cordis Netherlands: honorarium dienstverlening (2022,

geen relatie met onderwerp richtlijn)

Geen restricties

W. van der Veen

Patient advocate Borstkankervereniging Nederland, onbetaald

Vrijwilliger Abrona, dagbesteding, onbetaald

Geen

Geen restricties

P. Westhoff

Radiotherapeut-oncoloog

Geen

Betrokken bij onderzoek naar BOS-score (niet commercieel)

Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname in de werkgroep van vertegenwoordigers vanuit patiëntenverenigingen en van de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties. De vertegenwoordigers zijn betrokken bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen en aanbevelingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan betrokken patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn besproken en verwerkt.

 

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

 

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Module Medicatie

Geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen zal hebben voor de collectieve uitgaven.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met botmetastasen door middel van een schriftelijke knelpuntenanalyse. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn Botmetastasen (IKNL, 2010) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de NVRO, IGJ, KNGF, NVKF, NVRO, NVKG. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. 

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van de specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Een aantal bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de modules Ondersteunende zorg en Multidisciplinaire zorg.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënten)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

 

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

 

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

 

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Nucleaire behandeling