Diagnostiek

Beoordeeld: 10-10-2024

Deze module is op basis van expert opinion tekstueel geactualiseerd door de werkgroep.

Beeldvorming

Botmetastasen kunnen op verschillende manieren aan het licht komen; in de reguliere oncologische follow-up, bij beeldvorming op indicatie in geval van klachten, of als toevalsbevinding bij beeldvorming voor overige indicaties. Het is belangrijk om een beeld te krijgen van uitbreiding en karakter van de ziekte, alvorens over te gaan tot behandeling van de metastasen.

Conventionele diagnostiek

De plaats van conventioneel röntgenonderzoek is met name een eerste beoordeling bij klachten. Een eventuele afwijking kan worden herkend en er kan een indruk worden gekregen van het fractuurrisico. Het is van belang dat het gehele lange pijpbeen goed te beoordelen is. Zowel evidente als dreigende fracturen door lytische laesies kunnen zo worden gediagnosticeerd. Kenmerken van een agressieve botlaesie zijn: een diameter > 5 cm, cortexonderbreking, periostreactie en het bestaan van een pathologische fractuur. Veelal zal er hierna aanvullende beeldvorming plaatsvinden in de vorm van CT, MRI, FDG-PET/CT of botscan.

CT-scan

Met een CT-scan kan een betere inschatting van het fractuurrisico worden gemaakt. Daarnaast kan er soms een betere inschatting gemaakt worden van de passende behandeling bij een fractuur. Ook kan er een indruk worden verkregen van een bijkomende weke-delencomponent en hieraan gerelateerde klachten.

Een andere rol van de CT-scan is stadiëring van de ziekte. Hierbij is de rol zeer afhankelijk van de individuele patiënt. Hierbij zal er echter veelal gekozen worden voor andere beeldvormende technieken met een hogere diagnostische sensitiviteit, zoals positron-emissietomografie / computertomografie (PET/CT) of (bij beperkt indicatiegebied en afhankelijk van lokale expertise) whole body magnetic resonance imaging (MRI) met diffusie gewogen imaging (DWI).

FDG-PET/CT

Bij de stadiëring van een groot deel van de tumoren die botmetastasen veroorzaken zal de FDG PET-CT het onderzoek van eerste keus zijn, eventueel in combinatie met diagnostische CT met intraveneus contrast. Het gaat hierbij om longkanker, borstkanker en eventueel multipel myeloom. Ook wanneer de primaire tumor onbekend is kan de FDG PET/CT onderzoek van eerste keuze zijn of volgen na diagnostische CT thorax-abdomen. Overwogen kan worden om extremiteiten volledig in beeld te brengen wanneer een patiënt zich presenteert met metastasen in perifere extremiteiten.

Botscan en NaF PET-scan

Bij het bepalen van de uitgebreidheid van specifiek botmetastasen kan een botscan of een NaF PET scan overwogen worden. Voorwaarde hierbij is de verwachte aanwezigheid van een

osteoblastische component in de botmetastasen, zoals bij prostaatkanker.

PET-CT met overige tracers

Wanneer de kans op metastasen van bepaalde tumoren (prostaatkanker, neuro-endocriene tumor of schildkliercarcinoom) zeer groot is kan gerichte beeldvorming overwogen worden zoals PSMA-PET-CT of Somatostatinereceptor-PET-CT. Dit kan van aanvullende waarde zijn om een lesie te specificeren of om disseminatie van ziekte te bepalen.

MRI

Wanneer er geen aanwijzingen zijn voor gemetastaseerde ziekte kan de MRI de afwijking(en) verder karakteriseren. Met name ter differentiatie van maligne en benigne afwijkingen en of er eventueel sprake kan zijn van een primaire bottumor of infectie. Ook kan de MRI een rol spelen in bepalen van de relatie tot omliggende weke delen, soms van belang voorafgaand aan operatie of om klachten te specificeren.

Histologie

Indien er sprake is van een monofocale laesie bij niet eerder bekend ossaal gemetastaseerde ziekte, is het stellen van de juiste diagnose van essentieel belang. Hiermee kan worden voorkomen dat in geval van een primaire bottumor of oligometastase een curatieve resectie onnodig uitgebreid dan wel onmogelijk wordt gemaakt. Ook bij een maligniteit in de voorgeschiedenis, dient men zich te realiseren dat een ossale laesie een primaire bottumor kan betreffen, of een metastase van een tweede primaire tumor. Om die reden adviseert de werkgroep ten zeerste om vóór chirurgische behandeling te komen tot een diagnose, om een optimale behandeling te kunnen bieden aan de patiënt. Dit is uiteraard afhankelijk van de klinische context (conditie, leeftijd, comorbiditeit, verwachte overleving) en wensen van de patiënt ten aanzien van behandeling.

Definitieve diagnose kan alleen verkregen worden door een (dikkenaald-)biopsie. Dit kan plaatsvinden middels een echo- of CT geleide punctie, of middels een chirurgisch biopt. In het algemeen kan worden gesteld dat het biopt moet worden genomen via het ‘toekomstige’ litteken (oncologische route), omdat het biopsietraject uiteindelijk ook moet worden gereseceerd indien er een curatieve resectie wordt nagestreefd. De werkgroep adviseert dat in voorkomende gevallen ten aanzien van deze diagnostiek afstemming plaats moet vinden met één van de orthopedisch oncologische centra.

Aanvullende diagnostiek

Laboratoriumonderzoek

Doel van laboratoriumonderzoek is tweeledig. Ten eerste kan laboratoriumonderzoek behulpzaam zijn bij het vaststellen van de primaire tumor. Welke laboratoriumbepalingen / tumormarkers geïndiceerd zijn hangt af van de klinische context. Ten tweede kunnen potentieel levensbedreigende afwijkingen in de calcium- en fosfaathuishouding worden gediagnosticeerd en behandeld.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 10-10-2024

Laatst geautoriseerd : 10-10-2024

Geplande herbeoordeling : 10-10-2029

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Orthopaedische Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Orthopaedische Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Het initiatief voor deze richtlijn is afkomstig van Nederlandse Orthopaedische Vereniging (NOV). De richtlijn is opgesteld door een multidisciplinaire commissie met vertegenwoordigers vanuit de orthopedisch chirurgen, radiotherapeuten, radiologen, nucleair geneeskundigen, internist-oncologen, en chirurgen/traumatologen.

Het perspectief van patiënten werd ingebracht door een vertegenwoordiger van de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) samen met een aantal patiënten. Zie hiervoor ook de samenstelling van de werkgroep.

Werkgroep

Dr. J.J.W. Ploegmakers, orthopedisch chirurg, Universitair Medisch Centrum Groningen, NOV (voorzitter)
Dr. P.G. Westhoff, radiotherapeut-oncoloog, Radboud UMC Nijmegen, NVRO (vice-voorzitter)
Dr. E.F. Dierselhuis, orthopedisch chirurg, Radboud UMC Nijmegen, NOV
Drs. B. Meesters, traumachirurg, Zuyderland Medisch Centrum, NVVH NVT
Dr. C.S.P. van Rijswijk, interventieradioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, NVVR
Dr. F. Intema, nucleair geneeskundige, Rijnstate Ziekenhuis, NVNG
Prof. Dr. Y.M. van der Linden, radiotherapeut-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, NVRO
Dr. mr. J.J. de Haan, internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV
W. van der Veen, namens Borstkankervereniging Nederland (BVN) (tot juni 2023)
E. Walrave, namens Longkanker Nederland (tot januari 2022)
J. Rijlaarsdam, namens Longkanker Nederland (van februari 2022 tot september 2022)
Dr. K.M. Holtzer, Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (vanaf september 2022)

Met ondersteuning van

Dr. M.A. Pols, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs M. Oerbekke, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (tot september 2022)
Dr. J. Boschman, senior adviseur (vanaf september 2022)
I. van Dusseldorp, senior informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Wilma van der Veen heeft namens de NFK/BVN een waardevolle bijdrage geleverd aan de totstandkoming van deze richtlijnmodules. Helaas heeft zij de afronding van de richtlijn niet meer mee mogen maken. De werkgroep is Wilma dankbaar voor de prettige en open samenwerking en heeft bewondering voor de manier waarop zij zich heeft ingezet voor huidige en toekomstige patiënten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
E. Dierselhuis	Orthopedisch chirurg	Opleidingscommissie Nederlandse Orthopedische Vereniging (onbetaald)	Betrokken bij onderzoek naar BOS-score (niet commercieel)	Geen restricties
J. de Haan	Internist-oncoloog	Geen	Betrokken bij onderzoek van Astellas, Boehringer, Cogent, Incyte, Inhibrx, Zentalis, Zymeworks (geen relatie met onderwerp richtlijn, geen persoonlijke vergoeding)	Geen restricties
F. Intema	Nucleair geneeskundige	Geen	Geen	Geen restricties
Y. van der Linden	Radiotherapeut-oncoloog. Hoofd expertisecentrum palliatieve zorg.	Course director ESTRO cursus Palliative Care and Radiotherapy	Betrokken bij onderzoek naar BOS-score (niet commercieel) AlpduZes UL 2013-6286 OPTIMAL study	Geen restricties
B. Meesters	Traumachirurg	Bestuurslid Nederlandse Vereniging voor Trauma Chirurgie	Geen	Geen restricties
J. Ploegmakers	Orthopedisch chirurg	Geen	Stryker, 3M: honorarium dienstverlening (2020, 2021, geen relatie met onderwerp richtlijn)	Geen restricties
J. Rijlaarsdam	Panellid Longkanker Nederland. Onbezoldigd	Geen	Geen	Geen restricties
C. van Rijswijk	Interventieradioloog	Geen	PI van FLOW-project (met Philips): geen relatie met botmetastasen. W.L. Gore & Associates: honorarium dienstverlening (2021, 2022, geen relatie met onderwerp richtlijn Cordis Netherlands: honorarium dienstverlening (2022, geen relatie met onderwerp richtlijn)	Geen restricties
W. van der Veen	Patient advocate Borstkankervereniging Nederland, onbetaald	Vrijwilliger Abrona, dagbesteding, onbetaald	Geen	Geen restricties
P. Westhoff	Radiotherapeut-oncoloog	Geen	Betrokken bij onderzoek naar BOS-score (niet commercieel)	Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door deelname in de werkgroep van vertegenwoordigers vanuit patiëntenverenigingen en van de Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties. De vertegenwoordigers zijn betrokken bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen en aanbevelingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan betrokken patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn besproken en verwerkt.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module Diagnostiek	Geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met botmetastasen door middel van een schriftelijke knelpuntenanalyse. De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijn Botmetastasen (IKNL, 2010) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de NVRO, IGJ, KNGF, NVKF, NVRO, NVKG. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van de specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Een aantal bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de modules Ondersteunende zorg en Multidisciplinaire zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënten)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.