ICS-formoterol ‘zo nodig’ therapie

Beoordeeld: 12-04-2023

Uitgangsvraag

Is het toepassen van gecombineerde ICS-formoterol ‘zo nodig’ therapie aan te bevelen bij zwangere vrouwen met mild of matig astma?

Aanbeveling

Streef ernaar om bij een zwangere met astma die goed is ingesteld op medicatie, dit te continueren.

Bespreek met een zwangere met astma de voor- en nadelen van ICS-formoterol ‘zo nodig’ therapie ten opzichte van SABA ‘zo nodig’.

Kies bij zwangeren met astma uit de verschillende combinaties van ICS-formoterol ‘zo nodig’ therapie bij voorkeur een strategie uit die gebruikt maakt van het Maintenance and Reliever Therapy (MART) principe, waarbij dezelfde inhaler wordt gebruikt voor zowel onderhoud als voor ‘zo nodig’ therapie.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er is geen directe wetenschappelijke literatuur gevonden die de zoekvraag beantwoordt voor zwangeren met astma. De aanbeveling berust op ‘expert opinion’ van de werkgroep.

Mogelijkerwijs worden patiënten middels behandeling volgens het MART-principe blootgesteld aan een hogere cumulatieve dosis van ICS-formoterol. Dit wordt echter niet ondersteund door bestaande studies. Indirect kan wel een overweging worden gemaakt. Bij niet zwangere patiënten blijkt het MART-principe een gunstiger effect te hebben in vergelijking met de meeste andere ICS-LABA strategieën en in vergelijking met SABA monotherapie (Rogliani, 2020). De kans op maternale en neonatale complicaties dient daarbij mede overwogen te worden. Omdat deze module specifiek betrekking heeft op combinatie perparaten, is de werkgroep ervan uitgegaan dat als de afzonderlijke medicamenten (ICS en LABA) veilig zijn (module 1a), de combinaties waarschijnlijk ook als veilig beschouwd kunnen worden omdat er voldoende gegevens beschikbaar zijn over de losse componenten). Er zijn ook studies die specifiek hebben gekeken naar combinatie preparaten en concluderen dat ICS-LABA combinatie preparaten waarschijnlijk veilig zijn tijdens de zwangerschap (Cosette, 2013; Eltonsy 2015).

De afweging van deze voor- en nadelen dient door de arts samen met de patiënt te gebeuren en zal mede afhangen van de ernst en stabiliteit van de astma, de complexiteit van de zwangerschap en van subjectieve waarden en voorkeuren van de patiënt.

Waarden en voorkeuren van patiënten

Voor patiënten kan de voorkeur bestaan voor ICS-formoterol vanwege het bevorderen van therapietrouw en gebruikersgemak en reductie van exacerbaties. Daarnaast moeten de mogelijk negatieve gevolgen van het omzetten/switchen van medicatie altijd afgewogen worden tegen eventuele gevolgen van medicatie gebruik voor het beloop van de zwangerschap en voor het ongeboren kind.

Kosten (middelenbeslag)

Over kosteneffectiviteit van astmamedicatie is nog onvoldoende over bekend bij zwangere vrouwen. De directe kosten van de medicatie zelf zijn in het geval van combinatietherapie met ICS-formoterol hoger dan alleen salbutamol. De indirecte kosten zoals bijvoorbeeld opname’s of spoedeisende hulpbezoeken i.v.m. exacerbaties nemen echter af onder deze behandeling. In de algemene populatie met astma laten meerdere studies zien dat ICS-formoterol combinaties, en MART in het bijzonder, kosteneffectief zijn (Wickstrøm, 2009; Lin 2018).

De risicoreductie op exacerbaties zal echter vooral zichtbaar zijn op populatieniveau, waarbij het moeilijk is vast te stellen of de individuele patiënt hierbij gebaat is. De genoemde kosteneffectiviteitsanalyses hebben geen van allen kosten van zwangerschapscomplicaties meegerekend. Een kanttekening bij het toepassen van het MART-principe tijdens de zwangerschap is dat Powell (2011) laat zien dat gepersonaliseerde behandeling op basis van “treatable traits”, klachten (ACQ) en inflammatie, leidt tot betere uitkomsten. In het behandel algoritme van deze studie worden ICS en formoterol afzonderlijk van elkaar gedoseerd.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Aangezien ICS-formoterol ‘zo nodig’ pas vanaf 2020 in de GINA richtlijn en NHG standaard ‘Astma voor volwassenen’ is opgenomen, heeft er nog geen goede evaluatie plaatsgevonden van wijdverspreide implementatie. Voor de specifieke populatie van zwangere vrouwen met astma heeft er überhaupt geen evaluatie plaatsgevonden van dit behandelprincipe. Aangezien er met SABA ‘zo nodig’ wel jarenlange ervaring bestaat, is het met de huidige kennis van zaken te verdedigen om hier niet van af te wijken bij zwangere vrouwen met milde klachten en die SABA ≤2x per week gebruiken. Aan de andere kant is het voorkomen van exacerbaties een belangrijk behandeldoel bij de behandeling van astma en hierbij geniet ICS-formoterol combinatietherapie de voorkeur.

Rationale

Een goede instelling van astma wordt doorgaans individueel bereikt door regelmatige contactmomenten waarbij anamnese, testresultaten en persoonlijke ervaringen en voorkeuren een rol spelen. Indien met een bepaalde strategie een goede instelling is bereikt, is het van belang om deze strategie zo lang mogelijk vol te houden. Switch van medicatie kan op meerdere manieren leiden tot incompliance. Dit effect wordt versterkt bij zwangerschap, hetgeen een ingrijpende gebeurtenis is in het leven van een patiënt waarbij de medicatie switch slechts een van vele veranderingen is. Juist bij zwangerschap blijft het daarom van belang om alleen bij belangrijke bezwaren van therapie te veranderen. Dit kan een belangrijk argument zijn om ‘zo nodig’ SABA te continueren maar ook om eenmaal ingestelde ‘zo nodig’ ICS-formoterol therapie te continueren.

De werkgroep is van mening dat er onvoldoende wetenschappelijke gegevens beschikbaar zijn bij zwangere vrouwen om een voorkeur uit te spreken voor ofwel ICS-formoterol ofwel SABA ‘ zo nodig’ therapie. Vanwege de jarenlange ervaring met SABA monotherapie in Nederland is het gebruik hiervan goed verdedigbaar, zeker als de patiente milde klachten heeft en SABA ≤2x per week nodig heeft. Daarentegen tonen internationale studies belangrijke voordelen van ICS-formoterol en kan het bij gebruik van >2 SABA per week helpen om exacerbaties te voorkomen. De afweging van de voor- en nadelen van ICS-formoterol ten opzichte van SABA dient derhalve door de arts samen met de patiënt te gebeuren en zal mede afhangen van de ernst en stabiliteit van de astma, de complexiteit van de zwangerschap en van subjectieve waarden en voorkeuren van de patiënt.

In vereenvoudigde termen kan men voor de zwangere patiënt de afweging als volgt samenvatten:

Voordelen:

Kans op subjectief meer gebruikersgemak, wat therapietrouw kan bevorderen;
Minder risico op SABA overgebruik;
Bij niet zwangere patienten met astma werd ruwweg een 20% afname van kans op longaanval gezien en een verbetering van longinhoud >200 ml (Rogliani, 2020).

Nadelen:

Mogelijk kans op systemische bijwerkingen door blootstelling aan hogere cumulatieve doses van ICS en/of formoterol;
Wennen aan nieuwe medicatie.

Bijkomende factoren:

Ernst en stabiliteit van de astma;
Ervaring van patiënt en astmacontrole bij gebruik ICS-formoterol ‘zo nodig’ bij aanvang van of voor de zwangerschap;
Complexiteit van de zwangerschap;
Subjectieve waarden en voorkeuren van de patiënt.

Bij zwangere patiënten is geen vergelijkend onderzoek beschikbaar tussen de verschillende vormen van ICS/formoterol therapie. Bij niet zwangere patiënten bleek er dat in een vergelijkende meta-analyse het Maintenance and Reliever Therapy (MART) principe en de combinatietherapie met ‘zo nodig’ SABA of formoterol het meest gunstige effect hadden op astma-aanval frequentie (Rogliani, 2020). Hierbij kon bij MART volstaan worden met lage of medium dosis ICS en diende bij combinatietherapie met ‘zo nodig’ SABA de ICS hoog gedoseerd te worden. Vanuit het principe dat bij de zwangere patiënt medicatie het liefst zo laag mogelijk gedoseerd wordt, heeft de werkgroep een voorkeur voor het MART-principe (‘expert opinion’).

Onderbouwing

Achtergrond

Bij mild astma werd tot het recente verleden ‘zo nodig’ short-acting β2-agonists (SABA)-monotherapie beschouwd als de eerste stap in de medicamenteuze behandeling. Hoewel dit bij veel patiënten heeft geleid tot goede controle van de astma, bestaat er een risico op tolerantie en/of andere nadelige effecten. Bij veelvuldig gebruik kan de werking afnemen, waardoor juist bij toename van klachten het effect minder wordt. Dit zelfversterkende mechanisme is op populatieniveau een van de belangrijkste oorzaken vanziekenhuisopnames bij astma. Het toevoegen van inhalatiecorticosteroïden (ICS) kan dit in belangrijke mate helpen voorkomen. Ook kan toevoeging, of zelfs volledige vervanging van SABA (al of niet in combinatie met ICS) door langwerkende β2-sympathicomimetica (LABA) een gunstig effect hebben op overgebruik van SABA door de langere werkingsduur van LABA. Formoterol heeft de voorkeur in deze categorie, omdat het niet alleen lang werkt (tot circa 12 uur), maar daarnaast ook al binnen 1-3 minuten werkt en daardoor ook als ‘zo nodig’ medicatie kan worden toegepast. Aan de hand van deze inzichten zijn de huidige (2020) internationale astma richtlijnen (GINA) en de Nederlandse NHG richtlijnen nu aangepast zodat de combinatie (lage dosis) ICS-formoterol vanaf stap 1 is opgenomen in het medicamenteuze behandelplan van astma.

Er bestaan vier vormen van ICS-formoterol therapie:

1. een vorm waarbij de combinatie alleen ‘zo nodig’ wordt gebruikt;
2. een vorm waarbij de combinatie alleen voor onderhoud wordt gebruikt (eventueel met ‘zo nodig’ SABA of formoterol);
3. een vorm waarbij onderhoud ICS wordt gecombineerd met ‘zo nodig’ SABA of formoterol;
4. een vorm waarbij de combinatie zowel gebruikt wordt voor onderhoudstherapie als voor ‘zo nodig’ (ook wel het Maintanace and Reliever Therapy (MART)-principe genoemd).

Van deze vier vormen bleken in een vergelijkende meta-analyse het MART-principe en de combinatietherapie met ‘zo nodig’ SABA of formoterol het meest gunstige effect te hebben ten opzichte van SABA monotherapie met betrekking tot astma-aanval frequentie (RR=0.78) en verbetering van de longfunctie (verschil FEV1 262 ml; Rogliani, 2020). Hierbij kon bij MART volstaan worden met lage of medium dosis ICS en diende bij combinatietherapie met ‘zo nodig’ SABA de ICS hoog gedoseerd te worden.

In de trials waarop de voorkeur voor ICS-formoterol therapie boven SABA monotherapie is gebaseerd, zijn geen zwangere vrouwen geïncludeerd. De werkgroep stelt zich daarom ten doel om te beoordelen of het waarschijnlijk is dat ook bij deze specifieke doelgroep met bijzondere kenmerken de potentiële voordelen van ICS-formoterol opwegen tegen de potentiële nadelen. De werkgroep koos uit de vier doseringsvormen het MART-principe voor de zoekstrategie omdat deze doseringsvorm bij meta-analyse het grootste effect op astma-aanval frequentie toonde bij zo laag mogelijke dosis van de medicatie (Cossette, 2014; Silverman, 2005).

Conclusies

GRADE

Due to the absence of relevant comparative studies in pregnant women with asthma, no conclusions could be drawn about the effects of combination ICS-formoterol therapy ‘as needed’ on frequency of asthma exacerbations, annualized asthma exacerbation rate, pregnancy complications and neonatal complications, compared to ‘as needed’ treatment with SABA (salbutamol) alone.

Sources: -

Samenvatting literatuur

It was not possible to provide a summary of literature, because none of the studies fulfilled the PICO-criteria, in particular because no such studies were performed in pregnant women.

Level of evidence of the literature

Due to the absence of relevant studies, the level of evidence for the outcome measures ‘frequency of asthma exacerbations’, ‘annualized asthma exacerbation rate’ and ‘pregnancy complications’ (gestational hypertension, (pre-)eclampsia, HELLP-syndrome, gestational diabetes), ‘neonatal complications’ (congenital malformations, preterm birth, birth weight < P10, Apgar score < 7 after 5 minutes, perinatal mortality, intrauterine growth restriction) could not be assessed.

Zoeken en selecteren

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

What are the harms and benefits of ‘as needed’ inhaled corticosteroids(ICS)/formoterol combination therapy, compared to treatment with SABA (salbutamol) alone in pregnant women with asthma?

P: (patients) pregnant women with asthma

I: (intervention) rescue therapy – combination ICS/formoterol (budesonide or beclomethason/ formoterol)

C: (control) rescue therapy – SABA monotherapy (salbutamol)

O: (outcomes) frequency of asthma exacerbations and annualized asthma exacerbation rate; pregnancy complications (gestational hypertension, (pre-) eclampsia, HELLP-syndrome, gestational diabetes), neonatal complications (congenital malformations, preterm birth, birth weight < P10, Apgar score < 7 after 5 minutes, perinatal mortality, intrauterine growth restriction)

Relevant outcome measures

The guideline development group considered frequency of asthma exacerbations and annualized asthma exacerbation rate as critical outcome measures for decision making; and pregnancy and neonatal complications (gestational hypertension, (pre-)eclampsia, HELLP-syndrome, gestational diabetes, congenital malformations, preterm birth, birth weight < P10, Apgar score < 7 after 5 minutes, perinatal mortality, intrauterine growth restriction) as important outcome measures for decision making.

A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies. The working group did not define a minimal clinically (patient) important difference.

Search and select

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms from the 1st of January 1960 until the 7th of October 2020. All duplicates were removed. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 9 hits. Studies were selected based on the following criteria: systematic reviews/meta-analyses and observational (case-control and cohort) studies investigating ICS/formoterol combination therapy compared to treatment with SABA alone in pregnant women with asthma and reporting relevant outcome measures.

Results

None of the studies met the PICO-criteria based on title and abstract screening (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods).

Referenties

Cossette, B., Forget, A., Beauchesne, M. F., Rey, É., Lemière, C., Larivée, P., ... & Blais, L. (2013). Impact of maternal use of asthma-controller therapy on perinatal outcomes. Thorax, 68(8), 724-730.
Cossette, B., Beauchesne, M. F., Forget, A., Lemière, C., Larivée, P., Rey, É., & Blais, L. (2014). Relative perinatal safety of salmeterol vs formoterol and fluticasone vs budesonide use during pregnancy. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 112(5), 459-464.
Lin, J., Zhou, X., Wang, C., Liu, C., Cai, S., & Huang, M. (2018). Symbicort® Maintenance and Reliever Therapy (SMART) and the evolution of asthma management within the GINA guidelines. Expert review of respiratory medicine, 12(3), 191–202
Patel, R., Naqvi, S. A., Griffiths, C., & Bloom, C. I. (2020). Systemic adverse effects from inhaled corticosteroid use in asthma: a systematic review. BMJ open respiratory research, 7(1), e000756.
Powell, H., Murphy, V. E., Taylor, D. R., Hensley, M. J., McCaffery, K., Giles, W., ... & Gibson, P. G. (2011). Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double-blind, randomised controlled trial. The Lancet, 378(9795), 983-990.
Rogliani, P., Ritondo, B. L., Ora, J., Cazzola, M., & Calzetta, L. (2020). SMART and as-needed therapies in mild-to-severe asthma: a network meta-analysis. The European respiratory journal, 56(3), 2000625.
Silverman, M., Sheffer, A., Diaz, P. V., Lindmark, B., Radner, F., Broddene, M., ... & START Investigators Group. (2005). Outcome of pregnancy in a randomized controlled study of patients with asthma exposed to budesonide. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 95(6), 566-570.
Wickstrøm, J., Dam, N., Malmberg, I., Hansen, B. B., & Lange, P. (2009). Cost‐effectiveness of budesonide/formoterol for maintenance and reliever asthma therapy in Denmark–Cost‐effectiveness analysis based on five randomised controlled trials. The clinical respiratory journal, 3(3), 169-180.

Evidence tabellen

Table of excluded studies

Author and year	Reason for exclusion
46th ESCP Symposium on Clinical Pharmacy 2018	Conference proceedings
Mady, 2010	Does not fit the PICO
Rodriguez, 2019	Does not fit the PICO
Brochard, 2010	Does not fit the PICO
Désirée, 2019	Does not fit the PICO
Sarangarm, 2010	Does not fit the PICO
Clifford, 2018	Does not fit the PICO
Zairina, 2016	Does not fit the PICO
Steinack, 2017	Case study, does not fit the PICO

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 12-04-2023

Laatst geautoriseerd : 12-04-2023

Geplande herbeoordeling :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie
Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
Longfonds

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijn werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ. De financiers hebben geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor zwangere vrouwen met astma.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Nederveen-Bendien*	longarts	werkgroeplid NHG standaard astma, betaald lid sectie astma en allergie NVALT, onbetaald Ambassadeur transitie beleid HAGAZiekenhuis, onbetaald	Betaald: scholing gegeven voor huisartsen, LVPK en specialisten voor ALK, GSK, Sanofi en AstraZeneca	Geen betaald adviseurschap gedurende de periode van de richtlijn ontwikkeling
Feitsma	gynaecoloog	bestuurslid Integrale Geboortezorgorganisatie HJGC (IGO HJGC), onbetaald bestuurslid NVOG cie Klinische Verloskunde, onbetaald opleider HagaZiekenhuis gynaecologie en obstetrie, binnen fte gynaecoloog leermeester PA-KV HagaZiekenhuis, binnen fte gynaecoloog	Geen	Geen
Koehorst-ter Huurne	beherend apotheker	lid special interest group (SIG) Long, KNMP	Geen	Geen
Brons	ervaringsdeskundige Longfonds	Docent-onderzoeker, lid Cliëntenraad Merem (vrijwilligersvergoeding), Lid Patient Advisory Group European Lung foundation (onbetaald), Beoordelaar wetenschappelijke aanvragen, via de Patiëntenfederatie (betaald)	Geen	Geen
Wittkampf	longverpleegkundige	Voorzitter V&VN longverpleegkundigen, onbetaald	Geen	Geen
Kuiterman	zelfstandig waarnemend verloskundige 1e lijn	Geen	Geen	Geen
Van der Meer	longarts	Geen	Adviesraad Chiesi: triple therapie bij astma, betaald Spreker ALK ronde tafel meeting, betaald In het verleden: Spreker astma en allergie voor ALK Kopenhagen, betaald Advies Chiesi: nieuwe therapieën, betaald; Unrestricted research grant MD-PhD traject: GlaxoSmithKline, Teva Stichtijng Longziekten Fryslan Medical Centre Leeuwarden research fund	Geen
De Kruif	longarts	Geen	Geen	Geen
Hoolwerff	kaderarts astma/COPD	Werkzaam als huisarts, betaald.	Geen	Geen
Poulissen	sr. projectleider zorg	Geen	Geen	Geen

*voorzitter richtlijncommissie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het organiseren van een focusgroep en het invullen van een patietenvragenlijst (ontworpen speciaal voor deze richtlijn m.b.v. de dialoogtool van PGO support), afvaardiging van patiëntenvereniging in de werkgroep en betrekken van patiëntenvertegenwoordigers bij het ontwikkelen van Thuisarts-situaties. Het verslag hiervan van de focusgroep (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de overwegingen (zie kop ‘waarden en voorkeuren van patiënten’ bij module ‘Monitoring’). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn (zie onderstaande tabel).

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module 1a Veiligheid van astmamedicatie	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.
Module 1b Step-down in inhalatiemedicatie	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.
Module 1c ICS-formoterol ‘zo nodig’ therapie	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.
Module 2 Astmamedicatie tijdens borstvoeding	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.
Module 3a Neonatale uitkomsten	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.
Module 3b Voorspellers van negatieve uitkomsten	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.
Module 4 Preceonceptioneel advies	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.
Module 5 Monitoring van astma bij zwnageren	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.
Module 6 Organisatie van zorg	geen financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat [het overgrote deel (±90%) van de zorgaanbieders en zorgverleners al aan de norm voldoet OF het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft]. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor zwangere vrouwen met astma door middel van een schriftelijke knelpunteninventarisatie (enquête). De volgende partijen zijn gevraagd om knelpunten aan te dragen: Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), Lareb, Nederlandse Associatie Physician Assistants (NAPA), Nederlandse Vereniging van Longfunctieanalisten (NVLA), Nederlandse zorgautoriteit (NZA), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ), Patiëntenfederatie Nederland, Samenwerkende Topklinische opleidingsZiekenhuizen (STZ), Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Zorginstituut Nederland (ZiNL), Zelfstandige Klinieken Nederland (ZKN), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP), Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV), Longfonds, Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG), Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (NVALT), Nederlandse Vereniging voor Obstetrie & Gynaecologie (NVOG), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN). Het verslag van de schriftelijke knelpunteninventarisatie is opgenomen onder aanverwante producten. Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Astma en zwangerschap