Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie of deze richtlijn of module nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie is als houder van deze richtlijn(module) de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door Qualicura en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel

Deze multidisciplinaire richtlijn heeft als doel om landelijke uniformiteit te bereiken over de indicaties, contra-indicaties en dagelijkse praktijk van allergeen immunotherapie voor inhalatie allergenen in de tweede of derde lijn.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij tweede- of derdelijns zorg voor volwassenen en kinderen met of zonder astma die behandeld worden met allergeen immunotherapie voor inhalatie allergie van de bovenste luchtwegen. Dit zijn bijvoorbeeld internist-allergologen, kinderartsen, KNO-artsen, longartsen en dermatologen. Voor de eerste lijn wordt verwezen naar de NHG-Standaard ‘Allergische en niet-allergische rhinitis’. Daarnaast is deze richtlijn ook van grote waarde voor de patiënten, in deze richtlijn vertegenwoordigd door de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP).

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met allergie van de bovenste en onderste luchtwegen.

De werkgroep leden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

• Dr. J.A. (Joost) Aalberse, huisarts, Huisartsenpraktijk Postjesweg, Amsterdam, Nederlands Huisartsen Genootschap
• Prof. dr. R. (Roy) Gerth van Wijk, allergoloog, Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie
• Dr. H. (Hans) de Groot, allergoloog, Reinier de Graaf Groep, Delft, Nederlandse Vereniging voor Allergologie en Klinische Immunologie en Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. Voorzitter van deze richtlijncommissie
• Dr. Ir. J. (Jasper) Kappen, longarts, Franciscus Gasthuis & Vlietland, Rotterdam, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
• Dr. A.C. (Andre) Knulst, dermatoloog, UMC Utrecht, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
• Dr. E.H.G. (Ed) van Leer, kinderarts-allergoloog, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
• Mevr. C.L. (Christine) Segboer, KNO arts, Westfries Gasthuis, Hoorn, Nederlandse Vereniging van Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde in het Hoofd-Halsgebied (NVKNO)
• Dhr. G.H.P.R. (Gordon) Slabbers, kinderarts, Bernhoven, Uden, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
• Mevr. M.B. (Marike) Stadermann, kinderarts-allergoloog, Diakonessenhuis, Utrecht, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
• Dr. A.O.J. (Anders) van Thuijl, kinderarts-allergoloog, Spaarne Gasthuis, Hoofddorp, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
• Mevr. Y. (Yola) de Vries, Secretaris bij de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP), Wijk aan Zee, Vereniging van Allergie Patiënten

Met ondersteuning van

• Dr. L.F.J. (Lydia) Welling – van Overveld, adviseur, Qualicura, Breda
• W.F.E.J (Willemijn) Irvine, MSc, adviseur, Qualicura, Breda

Er werd aandacht besteed aan het patiënten perspectief door een afgevaardigde van de Vereniging van Allergie Patiënten (VAP) in de werkgroep. De VAP heeft input gegeven tijdens de knelpuntenanalyses en op de teksten, waaronder de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de VAP.

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten. De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat geconstateerd is dat op basis van de uitgangsvragen nog onvoldoende vastgesteld kan worden of er een adequate set indicatoren ontwikkeld kan worden. In dat kader zal de ontwikkeling van indicatoren later plaatsvinden, echter niet binnen dit project.

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpunteninventarisatie

In de eerste bijeenkomsten van de ontwikkelfase zijn knelpunten geïnventariseerd aan de hand van de volgende vraag: Wat zijn mogelijke knelpunten vanuit uw eigen vakgebied ten aanzien van allergeen immunotherapie voor inhalatie allergenen voor de bovenste luchtwegen met of zonder astma? Het gaat om vooral praktische knelpunten die naar de mening van de werkgroep leden niet voldoende aan bod zijn gekomen in de onder benoemde EAACI richtlijn uit 2017. Omdat EAACI als vertrekpunt voor de richtlijn is genomen is er niet gekozen voor een invitational conference. Om de richtlijn zoveel als mogelijk toe te spitsen op de situatie in de Nederlandse gezondheidszorg is op de aanvullende knelpunten zoals geformuleerd door de werkgroep wel een schriftelijke reactie en aanvullende inventarisatie van knelpunten gevraagd van Nederlandse stakeholders. Tevens werd gekeken of na het verschijnen van de EAACI richtlijn er nog nieuwe relevante publicaties geweest zijn.

Vertaling EAACI

De relevante modules (inclusief tabellen, bijlagen en referentielijst) uit de Allergen Immunotherapy Guidelines, EAACI, 2017 zijn vertaald door de voorzitter van de richtlijnwerkgroep. De teksten in de beantwoording van de uitgangsvragen 1.1, 1.7, 1.8, 1.9 en 1.10 zijn afkomstig uit de betreffende hoofdstukken van de EAACI-richtlijn. Gezien het omzetten van de conclusies uit de EAACI naar GRADE als zeer tijdrovend is beschouwd, is de weging van de conclusies uit de EAACI intact gelaten. De auteurs van de EAACI hebben gebruik gemaakt van een methode voor evidence based richtijn ontwikkelen en hebben daarbij de bewijskracht gewogen volgens het Oxford model voor levels of Evidence. De conclusies die zijn overgenomen uit de EAACI wijken daarom af van de formulering en weging zoals gebruikelijk volgens het GRADE model. Waar literatuursamenvatting en conclusies zijn vertaald uit de EAACI is getracht dit duidelijk aangegeven middels een aangepaste lay-out en verwijzing naar EAACI in de paragraaf titel.

De EAACI richtlijn is beoordeeld aan de hand van een checklist. Deze checklist is afkomstig uit een rapport van de NVU en NVALT, in samenwerking met de Federatie Medisch Specialisten en ondersteund door het Kennisinstituut (Adviesrapport Adapteren van internationale richtlijnen naar Nederlandse praktijk, 2016).

Domein I - Onafhankelijkheid van de internationale richtlijn

De werkgroep heeft vastgesteld dat de internationale richtlijn op een zo onafhankelijk mogelijke wijze is opgesteld. De belangenverklaringen van de werkgroep leden (taskforce members) die betrokken zijn geweest bij het opstellen van de internationale richtlijn zijn vastgelegd en inzichtelijk gemaakt. Daarnaast verklaren de auteurs :“This Guideline was funded and supported by EAACI. The funder did not have any influence on the guideline production process, on its contents or on the decision to publish. Taskforce members’ conflicts of interest were declared at the start of the process and taken into account by the taskforce chairs as recommendations were formulated. Final decisions about strength of evidence for recommendations were checked by the methodologists who had no conflict of interests in this area.”

Domein II - Methodologische kwaliteit

De EAACI Richtlijn is opgesteld volgens de methode ‘evidence based richtlijn ontwikkeling’ (EBRO). Hierdoor is deze niet rechtstreeks over te nemen in aanbevelingen volgens de in Nederland gebruikelijke GRADE methodiek. De EBRO methodiek is in de EAACI echter wel degelijk neergezet. Op basis van onderstaande methodologische aspecten heeft de werkgroep voldoende vertrouwen in de kwaliteit van de internationale richtlijn.

De internationale richtlijn is in 2017 door de European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) vastgesteld. Er zijn systematische methoden gebruikt en de zoekverantwoording is beschikbaar voor het zoeken naar wetenschappelijk bewijsmateriaal. Er is een kwalitatief goede zoekstrategie uitgevoerd, doordat de zoekvraag helder is geformuleerd, er in relevante databases is gezocht, er relevante zoektermen zijn gebruikt, er in Medline (zowel met als zonder MeSH-terms) is gezocht en de referentielijsten van geselecteerde artikelen zijn gecheckt. Alle studies in de periode 1990 tot en met 2015 zijn meegenomen in de zoekstrategie. Het patiënten perspectief is geborgd door zitting name van patiëntvertegenwoordigers in de task force.

De methodologische kwaliteit van de criteria voor het selecteren van het wetenschappelijk bewijsmateriaal was adequaat, doordat er duidelijke selectiecriteria zijn gehanteerd om studies te includeren. Daarnaast zijn de aantallen van gevonden studies, gelezen abstracts en gelezen volledige artikelen gerapporteerd. Ook is er een verantwoording gegeven over de geëxcludeerde artikelen die volledig zijn gelezen. Daarnaast zijn sterke punten en beperkingen van de bewijskracht van de gebruikte studies en de gebruikte methode om tot aanbevelingen te komen helder omschreven.

Naast de EAACI is ook Global Initiative for Astma Report (GINA, 2020) meegenomen in de analyse. De werkgroep heeft de methodologie van de GINA bestudeerd en heeft mede door onderstaande punten vertrouwen in de methodologische kwaliteit van dit rapport.

Het geraadpleegde GINA report is eveneens geen GRADE richtlijn maar maakt gebruik van de EBRO methodiek. De kwaliteit van bewijs is hierin geschaald naar de criteria van the National Heart, Lung and Blood Institute. Deze methode is consequent en degelijk toegepast. Daarnaast zijn er uitputtende systematische zoekmethoden gebruikt die is opgesteld door het GINA science committee. Explicite in- en exclusie criteria zijn bekend gemaakt en de aantallen gelezen, gescreende en geïncludeerde artikelen zijn inzichtelijk. In het GINA report wordt de methode van analyse en tot stand komen van aanbevelingen helder omschreven.

Het GINA report is zeer compleet doordat het tweemaal per jaar up to date wordt gemaakt. Op de GINA website is een track-changes document te vinden waarin inzichtelijk wordt gemaakt wat de precieze wijzigingen van de meest recente GINA zijn ten opzichte van de vorige versie. Een committee van professionals beoordeelt dan gezamenlijk alle nieuwe literatuur. Op basis van deze gezamenlijke analyse wordt relevante nieuwe literatuur opgenomen in de nieuwe versie van het rapport. Commissieleden met mogelijke belangenconflicten worden uitgesloten van deelname aan (bepaalde onderdelen van) deze analyse, wat het risico op bias verlaagt.

Domein III - Projectomvang, toetsing raamwerk en plan van aanpak

Naar het oordeel van de werkgroep leidt het adapteren van de internationale richtlijn tot een kosten- en/of tijdsbesparing ten opzichte van het starten van een regulier traject.

De aanbevelingen in de internationale richtlijn sluiten voldoende aan op de Nederlandse praktijk. Er is een compleet ogend raamwerk beschikbaar van de internationale richtlijn en in de internationale richtlijn is tevens een hoofdstuk opgenomen inzake implementatie en organisatie van zorg. De implementatie alsmede de organisatie van zorg toepasbaar maken naar de Nederlandse context is onderwerp van deze richtlijnontwikkeling.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. De concept uitgangsvragen zijn vergeleken met de Allergen Immunotherapy Guidelines, EAACI, 2017 en verdeeld over de werkgroepleden. Elk koppel werkgroepleden kreeg één tot vier uitgangsvragen. De voorzitter van de werkgroep heeft alle uitgangsvragen gerelateerd aan de EAACI guidelines op zich genomen.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Door alle werkgroepleden werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen een search gedaan. Deze search per uitgangsvraag is tussen de koppels vergeleken om eventuele discrepanties te analyseren.

In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvragen te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. Voor een aantal uitgangsvragen is geen systematische literatuursearch uitgevoerd omdat de recente EAACI richtlijn 2017 of het GINA 2020 report directe aansluiting boden op de uitgangsvraag.. Voor de gebruikte databases, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria voor de modules overgenomen uit de EAACI, wordt verwezen naar de originele EAACI richtlijn. De gebruikte EAACI richtlijn is gepubliceerd in 2017. Voor uitgangsvraag 1.7 is daarom een nieuwe search gedaan om te achterhalen of relevante literatuur nog mist. Uitgangsvraag 3.2 is zodanig context gebonden dat dit uitsluitend gebaseerd is op expert opinion. Onderstaande tabel maakt inzichtelijk voor welke uitgangsvragen een systematische search is uitgevoerd of gebruik is gemaakt van de EAACI of GINA.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (Risk of Bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaalt dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirect bewijs, imprecisie en publicatiebias).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij één van de cruciale uitkomstmaten. Conclusies uit niet-vergelijkende studies konden niet worden beoordeeld met GRADE en hebben daarom het kenmerk: ‘Kwaliteit van bewijs’.

Bij de uitgangsvragen gebaseerd op de EAACI richtlijn, is gekozen om de tabellen direct over te nemen. Die tabellen bevatten echter aanbevelingen met een level of evidence van zowel de conclusie als de aanbeveling. Er zijn geen aparte tabellen met conclusies en aanbevelingen gemaakt om fouten en verwarring te voorkomen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk om mee te wegen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patiënt values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

Hierbij zijn ook per uitgangsvraag gedefinieerd welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het best beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. Voor de aanbevelingen vanuit de EAACI hoofdstukken, heeft de EAACI task force de sterkte van aanbeveling bepaald. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die rand voorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Voorwaarden’.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.