Behandeling hypothermie bij acuut leverfalen
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van hypothermie bij de behandeling van patiënten met acuut leverfalen?
Aanbeveling
Er is geen plaats voor hypothermie in de behandeling van acuut leverfalen.
Hyperthermie moet wel vermeden worden.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
De primaire uitkomstmaat van de studie van Bernal (2016) was gebaseerd op verlaging van intracraniële druk en niet op mortaliteit, waardoor deze studie waarschijnlijk onvoldoende power heeft. De resultaten van deze RCT zijn welvergelijkbaar met twee retrospectieve studies naar hypothermie en (transplantatievrije) overleving en intracraniële druk (Kervallas, 2015; Jalan, 2003). Karvellas (2015) vond in de US Acute Liver Failure Study Group geen associatie tussen hypothermie en mortaliteit (interventie: 45,4%, controle: 39,3%, p=0,24). Jalan (2003) behandelde patiënten met een ICP > 25mmHg met hypothermie en vond geen ICP stijging gedurende de levertransplantatie in deze groep, terwijl dit wel het geval was in de controlegroep (baseline ICP < 15 mmHg).
Een verhoogde ICP lijkt iets minder vaak voor te komen in de controlegroep (Bernal, 2016), maar ook dit verschil is niet statistisch significant. Daarbij is een veel voorkomende bijwerking cardiale aritmieën.
Streven naar een temperatuur lager dan normothermie is op basis van deze literatuur niet aangewezen.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
De patiënten zijn vaak te ziek om een perspectief in te brengen.
Kosten (middelenbeslag)
Gezien het gebrek aan bewijsvoering wordt actieve implementatie niet nagestreefd. Daarmee is de invloed van kosten ook beperkt.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Actieve koeling naar hypothermie dient op een bewaakte afdeling te gebeuren, waarbij het medisch personeel geschoold is met de verscheidene vormen van geïnduceerde hypothermie. Mede gezien het gebrek aan bewijsvoering (zie bovenstaand) wordt actieve implementatie niet nagestreefd. Daarmee is de haalbaarheid ook beperkt.
Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie
Gezien de beperkte mate van haalbaarheid van implementatie maar vooral het ontbreken van solide bewijsvoering met betrekking tot significante klinisch relevante eindpunten is er geen reden om deze interventie aan te bevelen. Koorts kan wel leiden tot een hogere hersendruk en moet worden vermeden.
Onderbouwing
Achtergrond
Zowel uit dierexperimenteel onderzoek als uit klinische observatie zijn aanwijzingen verkregen dat een daling van de lichaamstemperatuur naar 34⁰C een verlaging van de intracraniële druk en verbetering van de cerebrale perfusie bij acuut leverfalen en hersenoedeem geeft. Echter, of milde koeling voor patiënten met acuut leverfalen aanbevolen moet worden, is onduidelijk.
Conclusies
Overleving
|
Laag GRADE |
Hypothermie (34 versus 36 ⁰C) heeft waarschijnlijk geen effect op overleving bij patiënten met acuut leverfalen.
Bronnen: (Bernal, 2016) |
Transplantatievrije overleving
|
Laag GRADE |
Hypothermie (34 versus 36 ⁰C) heeft waarschijnlijk geen effect op transplantatievrij overleving bij patiënten met acuut leverfalen.
Bronnen: (Bernal, 2016) |
Intracraniële druk
|
Laag GRADE |
Hypothermie (34 versus 36 ⁰C) heeft waarschijnlijk geen effect op intracraniële druk bij patiënten met acuut leverfalen.
Bronnen: (Bernal, 2016) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Bernal (2016) heeft middels een RCT het effect van hypothermie bij acuut leverfalen onderzocht. Acuut leverfalen was gedefinieerd als INR ≥ 1,5, geen bekende leverziekten, ziekteduur ≤ 26 weken en hepatische encefalopathie graad 3 of 4. Patiënten werden gerandomiseerd naar een temperatuur regulatie van 34 graden Celsius (interventie, n=17) of 36 graden Celsius (controle, n=26) gedurende 72 uur. De gemiddelde behandelduur in zowel de interventie- en controlegroep was 66 uur. Bij 60% van de patiënten is de behandeling gestopt door transplantaties (n=16), bijwerkingen (n=5) en overlijden (n=5). Uitkomsten waren intracraniële druk, mortaliteit en complicaties gedurende ziekenhuisopname.
Resultaten
Overleving
Hypothermie resulteerde niet in een verhoogde overleving, met een overleving van 59% in de interventiegroep en 54% in de controlegroep (p=0,75) (Bernal, 2016).
Transplantatievrije overleving
Hypothermie had tevens geen effect op transplantatievrije overleving, met een overleving van 30% en 43% in de interventie en controlegroep respectievelijk (p=0,52) (Bernal, 2016).
Intracraniële druk
Een intracraniële druk ≥ 25 mmHg lijkt minder vaak voor te komen in de interventiegroep (35%) in vergelijking met de controlegroep (59%), maar dit verschil was niet statistisch significant (p=0,12) (Bernal, 2016).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht van RCT’s begint hoog. De bewijskracht voor alle uitkomstmaten is met twee niveaus verlaagd tot laag gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
Wat is het effect van hypothermie op (transplantatievrije) overleving bij patiënten met acuut leverfalen?
P: patiënten patiënten met acuut leverfalen;
I: interventie hypothermie;
C: controle standaard zorg;
O: outcome overleving, transplantatie vrije overleving.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte overleving en transplantatievrije overleving voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten en intracraniële druk als belangrijke uitkomstmaat.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID) en Embase is op 05 juni 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies naar behandeling met hypothermie in patiënten met acuut leverfalen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 70 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: RCT’s en vergelijkend observationeel onderzoek gepubliceerd na 2000. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie acht studies voorgeselecteerd. Uiteindelijk is er voor gekozen om retrospectieve studies te excluderen in verband met confounding door indicatie, aangezien hypothermie werd uitgevoerd bij patiënten met slechte prognostische factoren zoals een hoge intracraniële druk. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens zeven studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en één studie definitief geselecteerd.
Resultaten
Één RCT is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.
Referenties
- Bernal, W., Murphy, N., Brown, S., Whitehouse, T., Bjerring, P. N., Hauerberg, J., ... & Larsen, F. S. (2016). A multicentre randomized controlled trial of moderate hypothermia to prevent intracranial hypertension in acute liver failure. Journal of hepatology, 65(2), 273-279.
- Jalan, R., Damink, S. W. O., Deutz, N. E., Davies, N. A., Garden, O. J., Madhavan, K. K., ... & Lee, A. (2003). Moderate hypothermia prevents cerebral hyperemia and increase in intracranial pressure in patients undergoing liver transplantation for acute liver failure. Transplantation, 75(12), 2034-2039.
- Karvellas, C. J., Todd Stravitz, R., Battenhouse, H., Lee, W. M., Schilsky, M. L., & US Acute Liver Failure Study Group. (2015). Therapeutic hypothermia in acute liver failure: a multicenter retrospective cohort analysis. Liver Transplantation, 21(1), 4-12.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
|
Bernal, 2016 |
Type of study: RCT
Setting and country: UK and Denmark
Funding and conflicts of interest: no conflict of interest |
Inclusion criteria: 18 years or older with ALF who had been intubated, sedated and mechanically ventilated and who were considered at high risk of ICH
ALF was defined as: - INR of ≥ 1.5; - absence of liver disease; - illness ≤ 26 weeks duration - encephalopathy of grade ≥ 3;
Exclusion criteria: - pregnancy; - evidence of brain stem death; - ongoing or suspected haemorrhage; - suspected or microbiologically confirmed severe sepsis
N total at baseline: Intervention: 17 Control: 29
Important prognostic factors2: age (median – IQR): I: 39 (28-51) C: 38 (29-51)
Paracetamol-induced: I: 59% C: 77%
ICP (mmHg): I: 16 (9-19) C: 15 (8-21)
Groups comparable at baseline? Yes, baseline characteristics are comparable. |
Describe intervention:
34 degrees Celsius with standard medical care (common approach, which was described previously (Bernal, N Engl J, 2013)) The goal was to achieve the assigned temperature as rapidly as possible with the use of surface temperature management devices (warming and cooling) and where present, control of blood temperature through continuous RRT extracorporeal circuits.
After the trial period, rewarming to 36–37 degrees Celsius was commenced in both groups at the discretion of the treating physician and subsequent management was in accordance with standard medical practice including avoidance of fever (>37 C). In those patients who underwent ELT rewarming was permitted prior to surgery if there was concern with bleeding risk, and following return to ICU the patient was managed with a temperature of 36–37 C.
|
Describe control:
36 degrees Celsius with standard medical care (common approach, which was described previously (Bernal, N Engl J, 2013))
After the trial period, rewarming to 36–37 degrees Celsius was commenced in both groups at the discretion of the treating physician and subsequent management was in accordance with standard medical practice including avoidance of fever (>37 C). In those patients who underwent ELT rewarming was permitted prior to surgery if there was concern with bleeding risk, and following return to ICU the patient was managed with a temperature of 36–37 C.
|
Length of follow-up: Follow-up was to hospital discharge.
Loss-to-follow-up: No lost to follow up, but median duration of TTM was 66 h (23–72); 26/43 (60%) patients did not complete the 72 h intervention period; 11/17 (65%) and 15/26 (58%) in the MH and control groups respectively (p = 0.65). In 16 cases this was as a result of undergoing transplantation (TTM period 24 h (14–42)), in 5 as due to development of adverse events (42 h (40–66)), and in 5 (51 (27–66) hrs) after patient death.
Incomplete outcome data: Not applicable, follow-up till hospital discharge.
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
I: 59% (n=10) C: 54% (n=14), p=0.75
Transplant-free survival I: 30% (n=3) C: 43% (n=6), p=0,52
Intracranial pressure (ICP) ICP >25 mmHg, onset <72 h I: 35% (n=^) C: 27% (n=7), p=0.56
ICP >25 mmHg: at any time I: 59% (n=10) C: 35% (n=9), p=0.12
|
Risk of bias tabellen (RCT’s)
|
Study reference
|
Describe method of randomisation |
Bias due to inadequate concealment of allocation?
|
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation? |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation? |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation? |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?
|
Bias due to loss to follow-up?
|
Bias due to violation of intention to treat analysis? |
|
Bernal, 2016 |
Randomization was performed nationally, by sealed envelope and in blocks of varying size by country. |
Unlikely |
Unlikely
Participants knowledge of intervention does not influence the outcomes of interest. |
Unlikely
No blinding performed, but this probably does not influence the outcomes. |
Unlikely
No blinding performed, but this probably does not influence the outcomes. |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely |
Exclusietabel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Jalan, 2003 |
Onjuist design - retrospectieve studie |
|
Jalan, 2004 |
Onjuist design - geen vergelijkend onderzoek, geen controlegroep |
|
Karvellas, 2016 |
Onjuist design - retrospectieve studie |
|
Munoz, 2015 |
Onjuist design - reactie op Karvellas, 2015 |
|
Raschke, 2008 |
Verkeerde interventie - niet specifiek hypothermie |
|
Stravitz, 2009 |
Onjuist design - narratieve review |
|
Vaquero, 2012 |
Onjuist design - narratieve review |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 16-12-2020
Laatst geautoriseerd : 16-12-2020
Geplande herbeoordeling : 01-01-2026
Voor het beoordelen van de actualiteit na totstandkoming van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2025 bepaalt het bestuur van de NVMDL of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De NVMDL is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Doel is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor volwassen patiënten met acuut leverfalen wordt meegenomen.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met acuut leverfalen.
Werkgroep
- Prof. dr. H.J. Metselaar, MDL-arts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NVMDL, voorzitter
- Prof. dr. B. van Hoek, MDL-arts, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVMDL
- Dr. E.T.T.L. Tjwa, MDL-arts, Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, NVMDL
- Dr. S.D. Kuiken, MDL-arts, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, NVMDL
- Dr. J. de Bruijne, MDL-arts, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVMDL
- Dr. D. van Westerloo, internist-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NIV/NVIC
- Drs. J.E. de Haan, internist-intensivist, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV/NVIC
- Dr. A.P. van den Berg, internist, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NIV
- Drs. J. Nieuwenhuizen, chirurg-intensivist, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVvH
Klankbordgroep
- Prof. dr. R.J. Porte, hoogleraar chirurgie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, NVvH
- Dr. H.J. Flink, MDL-arts, Catharinaziekenhuis, Eindhoven, NVMDL
- Prof. dr. U.H.W. Beuers, internist en MDL-arts, Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVMDL
- Drs. J.A. Willemse, Nederlandse Leverpatiënten Vereniging
Met ondersteuning van
- L. Boerboom, literatuurspecialist, Kenniscentrum Medisch Centrum Leeuwarden
- Dr. S.R. Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. ir. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Prof. Dr. H.J. Metselaar |
MDL-arts/ hoogleraar, Erasmus MC |
- voorzitter Stichting voor Lever- en Maag-Darm onderzoek, onbetaald - penningmeester Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, onbetaald - voorzitter METC Erasmus MC, onbetaald |
geen |
geen actie vereist |
|
Prof. B. van Hoek |
MDL-arts/ hoogleraar, LUMC |
geen |
- Novartis -deelname aan internationale medicijnstudie bij auto-immuun hepatitis - Zambon -unrestricted grant voor onderzoek naar auto-immuun hepatitis en overlap syndromen - Chiesi -investigator-initiated studie naar farmacokinetiek van Envarsus (tacrolimus) na levertransplantatie - Abbvie -studie naar lange termijn effect op leverfibrose na DAA behandeling van hepatitis C - Norgine - deelnemen aan rifaximin bij hepatische encefalopathie studie - CLIF consortium -deelname aan internationale studies naar acuut-op-chronisch leverfalen - Perspectum -studies naar nieuwe MRI technieken bij leverziekte en na levertransplantatie - Astellas- deelname aan immuunsuppressie studie na levertransplantatie - OrganAssist -deelname aan studie met machineperfusie voor levertransplantatie |
Geen actie vereist, de onderwerpen van de genoemde studies komen niet terug in deze richtlijn. |
|
Dr. E.T.T.L. Tjwa |
MDL-arts, Radboud UMC |
geen |
geen |
geen actie vereist |
|
Dr. J. de Bruijne |
MDL-arts, UMC Utrecht |
geen |
geen |
geen actie vereist |
|
Dr. S.D. Kuiken |
MDL-arts, OLVG Amsterdam |
geen |
geen |
geen actie vereist |
|
Dr. D. van Westerloo |
Internist-intensivist, LUMC |
- Intensivist MICU zuidwest, betaald - Repatriëringen Eurocross, betaald |
Studie naar slaap op de IC, JAZZ pharmaceuticals. Niet relevant voor deze commissie |
geen actie vereist |
|
Drs. J.E. de Haan |
Internist-intensivist, Erasmus MC |
geen |
geen |
geen actie vereist |
|
Dr. A.P. van den Berg |
Internist; staflid afdeling MDL, UMCG |
geen |
geen |
geen actie vereist |
|
Drs. J. Nieuwenhuizen |
Chirurg-intensivist, LUMC |
geen |
geen |
geen actie vereist |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigde patiëntenvereniging in de klankbordgroep.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er middels een schriftelijke knelpunteninventarisatie knelpunten aangedragen door de NIV, NVMDL, NLV, NVIC, NVSHA, NVN, V&VN, ZiNL. De resultaten hiervan zijn opgenomen onder aanverwante producten.
De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (NVMDL, 2010) op noodzaak tot revisie. De werkgroep stelde vervolgens een lijst met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming) en belangrijk (maar niet cruciaal). Ieder statistisch verschil werd als klinisch (patiënt) relevant verschil gedefinieerd.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekdatum en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoek strategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek en Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, randvoorwaardelijke of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg, zoals overleg en verwijzing, worden behandeld in de module Organisatie van zorg – overleg en verwijzing.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.
Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten. Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Utrecht, 2015.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. https://www.demedischspecialist.nl/publicaties/medisch-specialistische-richtlijnen-20-rapport.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.
Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.