Het maligne antipsychoticasyndroom, voorheen maligne neurolepticasyndroom genaamd, is een zeldzame en potentieel lethale bijwerking van gebruik van medicijnen die de dopaminetransmissie beïnvloeden. Het syndroom treedt meestal binnen één maand op na starten of ophogen van antipsychotica, maar kan ook ontstaan tijdens langdurig gebruik of na afbouw van deze medicijnen, bij gebruik van ander type dopamine-antagonisten (domperidon en metoclopramide), gebruik van baclofen of het plotseling staken van dopamine-agonisten (zoals L-dopa, amantadine en bromocriptine). Het maligne antipsychoticasyndroom is een diagnose die wordt gesteld per exclusionem. De behandeling bestaat uit staken van het veroorzakende middel. De vraag is of additionele medicamenteuze behandeling of ECT wenselijk is.

Beschrijving onderzoeken

Sato (2003) beschrijft een gerandomiseerd onderzoek naar het effect van toevoeging van methylprednisolon aan de behandeling van MAS bij patiënten met de ziekte van Parkinson die MAS ontwikkelden na het staken van anti-Parkinson medicatie. Twintig patiënten werden behandeld met levodopa en bromocriptine en methylprednisolon en 20 patiënten met levodopa en bromocriptine en een placebo. Uitkomstmaten waren klinische parameters, de duur van MAS en het percentage patiënten dat na 10 dagen hersteld was.

Twee observationele onderzoeken zijn geïncludeerd. In een observationeel onderzoek van Gregorakos (2000) is het effect van clonidine tijdens IC-opname van 16 patiënten met MAS en autonome dysfunctie onderzocht. Alle patiënten werden behandeld volgens protocol: ondersteuning van de luchtwegen en ademhaling, sedatie, relaxantia en anti-Parkinsonmiddelen en dantroleen. Negen patiënten werden tevens behandeld met clonidine en zeven patiënten kregen geen additionele behandeling met clonidine. Uitkomstmaten waren duur van IC-opname en sterfte.

Een ander observationeel onderzoek (Rosebush 1991) vergeleek behandeling met dantroleen (2 cases), bromocriptine (2 cases) of een combinatie van beide middelen (4 cases) met behandeling met alleen ondersteunende maatregelen (12 cases) bij patiënten met MAS. Uitkomstmaten waren de duur van MAS en biochemische parameters.

Vijf onderzoeken beschrijven de resultaten van een systematische review van gepubliceerde case onderzoeken of een case series van patiënten met MAS (Davis 1991, Rosenberg 1989, Reulbach 2007, Trollor 1999, van Waarde 2010):

Rosenberg (1989) beschrijft de resultaten van een aantal medicamenteuze behandelingen op basis van een review naar case reports. Ze beschrijven 67 cases met NMS. Ze vergelijken de uitkomsten bij patiënten behandeld met alleen ondersteunende maatregelen (11 cases) of additionele medicamenteuze behandeling waaronder bromocriptine (22 cases) of dantroleen (14 cases). Uitkomstmaten zijn de tijd tot start van klinisch herstel en de tijd tot volledig herstel.

Het artikel van Reulbach (2007) beschrijft de resultaten van medicamenteuze behandelingen op basis van een review naar case reports. Zij vergelijken de uitkomsten bij patiënten behandeld met dantroleen monotherapie (37 cases), dantroleen gecombineerd met andere behandeling, zoals bromocriptine, amantadine en ECT (82 cases), andere medicatie (101 cases) of alleen ondersteunende maatregelen (51 cases). Uitkomstmaten zijn sterfte, effectiviteit binnen 24 uur en het aantal dagen tot complete remissie.

In drie onderzoeken zijn cases van patiënten behandeld met ECT beschreven (Davis 1991, Trollor 1999, van Waarde 2010). Het is zeer waarschijnlijk dat er overlap is tussen de onderzoeken van Davis en Trollor wat betreft de geïncludeerde case reports, maar de beschrijving in Trollor op dit punt is beperkt. Met betrekking tot de uitkomstmaat herstel zijn alleen de gegevens van het onderzoek van Trollor gebruikt, omdat het meer case onderzoeken omvat en de beschrijving van deze uitkomstmaat in Davis minimaal is. Het onderzoek van Trollor omvat 55 cases van wie bij 40 ECT primair is ingezet op de behandeling van MAS. Respons is gedefinieerd als een verbetering in koorts, rigiditeit, veranderd bewustzijn, katatonie of laboratoriumwaarden. Van Waarde (2010) beschrijft een serie van 27 patiënten met katatonie die werden behandeld met ECT. Respons op de behandeling werd gemeten met behulp van de Clinical Global Impression Improvement (CGI-I) scale. Karakteristieken van de patiëntengroep die verbeterden met ECT werden vergeleken met patiënten die niet verbeterden of verslechterden. Bij 15 van de 27 patiënten was naast katatonie ook sprake van autonome dysfunctie en bij negen van hyperthermie (>38°C). Gebruik van antipsychotica of andere medicatie die het MAS zou kunnen uitlokken is niet beschreven. Aangezien de differentiaaldiagnose tussen MAS en maligne katatonie (katatonie + autonome dysfunctie) in praktijk vaak niet te maken is, werden de resultaten van het effect van ECT bij deze groep meegenomen in de analyse om een uitspraak te kunnen doen over het effect van ECT bij MAS.

Resultaten

Medicatie

Rosenberg (1989) includeert 67 patiënten uit gepubliceerde case reports. Uitkomsten voor tijd tot klinisch respons en tijd tot volledig herstel worden gerapporteerd voor ondersteunende maatregelen (n=11), dantroleen (n=22) en bromocriptine (n=14). De auteurs van de review rapporteren een kortere tijd tot begin van de klinische respons bij patiënten behandeld met dantroleen (gemiddeld: 1,72 dagen, SD 1,15) en bromocriptine (1,03 dagen, SD 0,55) in vergelijking met alleen ondersteunende maatregelen (gemiddeld 6,8 dagen, SD 2,68; p<0.001). De tijd tot volledig herstel is echter niet statistisch significant verschillend tussen patiënten behandeld met dantroleen (gemiddeld 9,0 dagen, SD 8,92), bromocriptine (gemiddeld 9,86 dagen, SD 10,75) of alleen ondersteunende maatregelen (gemiddeld 15,75 dagen, SD 8,48).

Reulbach (2007) rapporteert een hogere sterfte bij patiënten behandeld met dantroleen monotherapie (16%) in vergelijking met patiënten behandeld met andere medicatie (9%), dantroleen gecombineerd met andere medicatie (7%) of alleen ondersteunende maatregelen (2%). Zij vinden een langere duur tot volledige remissie bij patiënten behandeld met dantroleen in combinatie met andere medicatie (19 dagen) in vergelijking met dantroleen alleen (9,4 dagen), andere medicatie (9,5 dagen) of alleen ondersteunende maatregelen (9,2 dagen). Na correctie voor leeftijd, geslacht en ernst van de symptomen, kon geen significant verschil in tijd tot remissie worden aangetoond (dantrolene monotherapie: OR=0,40 (95%CI 0,2 tot 1,19; dantrolene gecombineerd: OR=0,81 (95%CI 0.4 tot 1,66)).

Rosebush (1991) vindt geen verkorting van de duur van MAS bij patiënten die werden behandeld met dantroleen, bromocriptine of een combinatie van deze middelen naast ondersteunende maatregelen (gemiddelde duur 9,9 dagen, SD 0,7) in vergelijking met alleen ondersteunende maatregelen (gemiddelde duur 6,8 dagen, SD 0,7).

Gregorakos (2000) beschrijft dat de duur van opname op de IC korter was bij patiënten met MAS en autonome dysfunctie die werden behandeld met clonidine en ondersteunende maatregelen (range 6 tot 11 dagen) dan bij patiënten die met alleen ondersteunende maatregelen werden behandeld (range 10-19 dagen).

Behandeling met methylprednisolon in combinatie met ondersteunende maatregelen verkortte de ziekteduur van MAS en de ziekte van Parkinson (mediane duur 7 dagen, range 4 tot 20) in vergelijking met een placebo en ondersteunende maatregelen (mediane duur 18 dagen, range 5 tot 27) (Sato, 2003).

ECT

Trollor (1999) beschrijft de uitkomsten van 40 patiënten met MAS bij wie ECT als behandeling is toegepast (case reports). Gemiddeld trad respons op na 4 behandelingen. Volledig herstel werd bereikt in 25 van de 40 patiënten (63%, 95%BI 47 tot 76%). Gedeeltelijk herstel werd bereikt in 11 van de 40 patiënten (28%, 95%BI 16 tot 43%). De auteurs rapporteren tevens dat bij vier patiënten (10%) cardiovasculaire complicaties optraden die mogelijk gerelateerd waren aan de ECT.

Van Waarde (2010) beschrijft de behandeling van 27 patiënten met katatonie, waarvan bij 15 sprake is van autonome dysfunctie en bij negen van hyperthermie (>38°C). Van de patiënten liet 56% een goede respons zien met behandeling met ECT. Verbetering was geassocieerd met de aanwezigheid van autonome dysfunctie, hyperthermie en het geven van dagelijks ECT in de eerste week van behandeling.

Vergelijking tussen interventies

Er zijn geen observationele of gerandomiseerde onderzoeken gevonden waarin een directe vergelijking is gemaakt tussen ECT en medicamenteuze behandeling bij patiënten met MAS.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor het effect van medicamenteuze behandeling, zoals dantroleen en bromocriptine uitgedrukt in kans op of tijd tot herstel is zeer laag. Er zijn beperkingen in de onderzoeksopzet van de onderzoeken. In de case reports is geen vergelijking gemaakt met alternatieve interventies of het natuurlijk beloop. Daarnaast is er een reële kans op publicatie bias, waarbij vooral de patiënten bij wie een goed resultaat wordt bereikt worden gepubliceerd. In het observationele onderzoek kan de toewijzing van de interventie medicatie selectief zijn toegepast. Tot slot zijn de uitkomsten van de review en het observationele onderzoek niet eenduidig.

De bewijskracht voor het effect van additionele behandeling met methylprednisolon uitgedrukt in kans op of tijd tot herstel is laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet en de kleine populatie. In het artikel is niet beschreven of de behandelend arts en de beoordelaar geblindeerd waren. Daarnaast is alleen het verschil in het percentage patiënten dat hersteld was binnen 10 dagen statistisch getoetst en niet de gemiddelde of mediane duur van de ziekte. Het afkappunt van 10 dagen lijkt hierbij arbitrair gekozen. Tot slot is het aantal patiënten in beide behandelgroepen klein (n=20) wat de schatting van het effect onzeker maakt.

De bewijskracht voor het effect van ECT uitgedrukt in kans op herstel na interventie is zeer laag. Het betreft gegevens uit een review van case reports. Hierbij kan geen vergelijking worden gemaakt met alternatieve interventies of het natuurlijk beloop. Daarnaast is er een reële kans op publicatie bias, waarbij vooral de patiënten bij wie een goed resultaat wordt bereikt worden gepubliceerd.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende wetenschappelijke vraagstelling:

Hoe groot is de kans op herstel na medicamenteuze behandeling bij patiënten met het maligne antipsychoticasyndroom in vergelijking met het een niet-medicamenteuze behandeling (staken van de verantwoordelijke medicijnen en/of symptomatische maatregelen).

P patiënten met het maligne antipsychoticasyndroom;

I medicamenteuze behandeling (benzodiazepines; anti-Parkinsonmiddel/Dopamine2-agonisten; parasympathicolytica; spierrelaxatie) of electroconvulsietherapie (ECT);

C staken van de verantwoordelijke medicijnen en/of symptomatische maatregelen;

O herstel.

Relevante uitkomstmaten

Wij hebben ervoor gekozen om de uitkomsten niet nader te specificeren. De verwachting was dat het aantal onderzoeken naar de effectiviteit van interventies bij patiënten met het maligne antipsychoticasyndroom beperkt zou zijn.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht naar RCT’s of observationele onderzoeken naar de werkzaamheid of effectiviteit van interventies. De zoekverantwoording is weergegeven in de tabel Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 147 treffers op. Onderzoeken werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: klinische onderzoek (RCT, observationeel), case series of een review van case reports en relevant voor beantwoording van uitgangsvraag, de behandeling bij patiënten met MAS. Individuele case reports werden geëxcludeerd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 27 onderzoeken voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden alsnog 20 onderzoeken geëxcludeerd (zie exclusietabel) en zeven onderzoeken definitief geselecteerd. Eén onderzoek dat niet werd gevonden met de literatuurzoekactie werd later toegevoegd op advies van één van de auteurs tijdens revisie van dit document.

Acht onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste onderzoekkarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabel. Een aantal onderzoeken betreft een review van case reports. Hiervoor zijn geen tabellen waarin de onderzoekkwaliteit is samengevat. De onderzoekkwaliteit is per definitie laag: case reports zijn niet geschikt om een uitspraak te doen over de effectiviteit van een interventie in verband van het ontbreken van een vergelijking.