Definities en epidemiologie

Inleiding

Hevig menstrueel bloedverlies (HMB), voorheen menorragie (zie 3.3) valt onder abnormaal uterien bloedverlies (AUB)  en is gedefinieerd als excessief menstrueel bloedverlies dat interfereert met de fysieke, emotionele, sociale en materiële kwaliteit van leven van een vrouw. Daarnaast vraagt de term HMB ook om een meer objectieve definiëring voor research doeleinden (FIGO, Fraser et al., 2011). In hoofdstuk 4 zal nader worden ingegaan op het nut en de praktijk van het (in enige mate) objectiveren van de hoeveelheid menstrueel bloedverlies (pictorial blood loss assessment chart (PBAC) of menstruatiescorekaart).

Van oudsher werd HMB gedefinieerd als een maandelijks menstrueel bloedvolume van 80 mL of meer (Hallberg & Nilsson, 1964). Voor westerse landen kan 120 mL per menstruatie aangehouden worden, aangezien dat de p95 representeert van vrouwen met een Hb > 7,5 mmol/l en een normaal serum ferritine gehalte (ferritine > 16μg/L) (Janssen et al., 1998; Janssen, 2005). De duur van de menstruatie is niet in de internationale definities opgenomen aangezien duur en hoeveelheid van de menstruatie geen relatie met elkaar hebben (Chimbira et al., 1980).

 

Prevalentie

HMB komt subjectief veel voor: ongeveer 10-35% van de vrouwen in de algemene populatie geeft aan hevig menstrueel bloedverlies te hebben (Santer et al., 2005; Liu et al., 2007), 5% van de vrouwen consulteert een arts tussen haar 30ste en 49ste levensjaar voor HMB (Warner et al., 2001). Anemie ontwikkelt zich in 21-67% van de gevallen (Hallberg et al., 1966; Milman et al., 1998).

 

Terminologie

Er is gekozen om in deze richtlijnde nieuwe terminologie, HMB, te gebruiken, die ook door de FIGO (Fraser et al., 2011) en de NICE guideline (Welsh et al., 2007) gehanteerd wordt. Deze terminologie is meer beschrijvend en eenduidig. Abnormaal uterien bloedverlies (AUB) is de verzamelnaam waar alle bloedingsproblematiek onder valt. Termen als menorrhagie, metrorrhagie, hypermenorrhoe, meno-metrorrhagie, dysfunctioneel bloedverlies e.d. moeten voortaan vermeden worden. De term dysmenorrhoe wordt wel gehandhaafd, omdat deze niet voor meerdere uitleg vatbaar is. Ook in de NHG standaard (Meijer et al., 2008) is reeds over gegaan op de term HMB.

 

Termen die gehanteerd worden in deze richtlijn:

-   Hevig menstrueel bloedverlies (HMB): excessief menstrueel bloedverlies dat interfereert met de fysieke, emotionele, sociale en materiële kwaliteit van leven van een vrouw, Langdurige menstruatie: menstruatie die langer duurt dan 8 dagen.

-   Essentieel HMB: HMB waarbij geen anatomische of andere organische oorzaak gevonden wordt.

-   Intermenstrueel bloedverlies (IMB): bloedverlies in de periode tussen twee herkenbare menstruaties. Dit bloedverlies kan zowel op een vast als op een wisselend moment in de cyclus optreden.

 

Pathofysiologie HMB

In de pathofysiologie van HMB kan een indeling gemaakt worden in twee groepen: HMB op basis van anatomische of organische afwijkingen (myomen, adenomyosis, stollingsstoornissen) en essentieel HMB. Deze laatste groep is waarschijnlijk het grootst (Rybo, 1983). In 2011 publiceerde de FIGO een nieuwe gestandaardiseerde classificatie voor de oorzaken van abnormaal uterien bloedverlies (AUB): de PALM-COEIN classificatie waarin elke letter een mogelijke oorzaak voor abnormaal uterien bloedverlies aanduidt: Polyp, Adenomyosis, Leiomyoma, Malignancy and Hyperplasia, Coagulopathy, Ovulatory disorders, Endometrial disorders, Iatrogenic causes en Not classified). Aangezien deze richtlijn alleen een onderdeel van AUB belicht (namelijk hevig menstrueel bloedverlies), zijn niet alle oorzaken van toepassing. Hierna zullen we via dezelfde systematiek die oorzaken bespreken die geassocieerd zijn met HMB. De PALM-COEIN classificatie geeft tevens een nieuwe indeling voor myomen, waarbij alle subtypen (van submucosaal tot subserosaal met een cijfer worden aangeduid (type 0 t/m 7; 8 is voor anders te classificeren zoals intra-ligamentair of cervicaal). Hiervan zijn type 0, 1 en 2 al breed bekend. Voor de precieze classificatie van deze myomen verwijzen we naar de publicatie hierover (Munro et al. 2011).

 

Anatomische of organische afwijkingen (PALM van PALM-COEIN)

Poliepen

Hoewel poliepen vaak worden gevonden bij HMB zijn er geen goede grote studies die een relatie aantonen tussen poliepen en HMB.

 

Adenomyose

Voor adenomyose lijkt er ook een relatie te zijn met HMB. Adenomyose wordt gedefinieerd als eilandjes endometrium die in het myometrium gelegen zijn en uit epitheliaal en stromaal weefsel bestaan. Het is, door zijn niet-karakteristieke uitingsvorm, een vaak ‘vergeten’ diagnose. (Levgur, 2007). De prevalentie van adenomyose wordt in de literatuur opgegeven van 5-8% tot 40-70% (Levgur et al., 2000; Azziz, 1989; Bird et al., 1972). Deze grote range wordt verklaard door de studieopzet en de genomen steekproef in de beschreven studies. Het probleem is ook dat er geen gouden standaard is om adenomyose vast te stellen. Er worden zelfs verschillende echo -, MRI - en PA criteria gehanteerd. Klinische symptomen die geassocieerd zouden zijn met adenomyose zijn met name HMB en dysmenorroe. Er is slechts één studie die adenomyose relateert aan geobjectiveerd HMB (middels Pictorial Blood Assessment Charts, PBAC) (Ozdegirmenci et al., 2011) en dat maakt het vergelijken van studies en dus het aantonen van een werkelijk verband lastig. In deze studie werd bij vrouwen met een klinische verdenking op adenomyose, d.w.z. klagend over hevig menstrueel bloedverlies en/of dysmenorroe in 51% van de gevallen inderdaad HMB gevonden volgens de PBAC. Dit suggereert misschien een verband maar dit percentage is op voorhand te verwachten bij een populatie die klaagt over hevig menstrueel bloedverlies (Janssen et al., 1995), niet wetend bij wie en of er sprake is van adenomyose. Een ander probleem met de relatie HMB en adenomyose is het feit dat er in 60-80% van de uteri met adenomyose ook nog andere pathologie aanwezig is, zoals myomen. Levgur et al. (2000) bestudeerde 111 uteri die verwijderd waren in verband met benigne vergrote uterus, maar die lichter waren dan 280 gram en vond in 32% van de gevallen adenomyose. Deze gewichtsgrens werd genomen omdat hij al eerder aantoonde (Levgur, 1996) dat geen enkele uterus zwaarder dan 280 gram uitsluitend adenomyose bevatte, maar altijd co-pathologie.  Er was geen significant verschil in het aantal foci tussen vrouwen met anamnestisch HMB (7, range 2-30) en geen HMB (7, range 1-17), p = 0.25. HMB (anamnestisch) en dysmenorroe waren wel positief gecorreleerd met de myometrale diepte van de foci. HMB en dysmenorroe kwamen niet voor bij vrouwen met enkel superficieel gelegen foci.

 

Leiomyomen

Hevig menstrueel bloedverlies wordt vaak gezien bij myomen. Vaak betreft het dan ook een langdurige menstruatie. Dit is een ervaringsfeit en maar nauwelijks gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek. Wegienka et al. (2003) vonden dat naarmate vrouwen grotere  myomen hadden, ze meer kans hadden om op hun hevigste dagen 8 of meer verbanden te moeten gebruiken. Bij myomen groter dan 5 centimeter was die kans (adjusted relative risk) 2,4 keer zo groot (95% CI 1,8-3,1). Ook rapporteerden vrouwen met myomen vaker een ‘gutsend’ karakter van hun menstrueel bloedverlies dan vrouwen zonder myomen en ook hierbij steeg het relatieve risico met de grootte van het myoom.

Een andere studie (Yang et al., 2011)die een meer indirecte relatie toont tussen myomen en HMB laat zien dat het serum hemoglobine negatief geassocieerd is met de myoomdoorsnede en de mate van protrusie (= uitpuiling) in het cavum uteri, gemeten met echoscopie en hysteroscopie, ook na correctie voor de duur van de menstruatie. Bij myomen kleiner dan 2 cm in doorsnede maakte de mate van protrusie niet uit voor het effect op het hemoglobine gehalte.

De pathofysiologie van HMB bij myomen is niet geheel duidelijk. Submuceuze, maar ook intramurale myomen lijken geassocieerd met HMB. Er zijn meerdere theorieën die zouden verklaren waarom myomen bloedingen veroorzaken. Enkele daarvan zijn:

-   Oppervlaktevergroting van het cavum uteri;

-   Het door de aanwezigheid van myomen niet efficient kunnen samentrekken van de uterus;

-   Door veneuze stuwing en te hoge intravasculaire druk ter plaatse kan het stolsel zich niet goed formeren;

-   Een dysregulatie is van een aantal groeifactoren (o.a. vascular endothelial growth factor, heparin-binding epidermal growth factor, platelet derived growth factor, etcetera) in uteri met myomen. Deze groeifactoren zouden de angiogenese kunnen beïnvloeden of andere effecten hebben op de lokale vaatstructuren. Dit zou vervolgens kunnen leiden tot overvloedig bloedverlies. 

 

Maligniteit

Dit komt aan bod in de module ‘Prevalentie endometrium-, cervixpathologie en Chlamydia besmetting’.

 

Essentieel HMB (COEIN van PALM-COEIN)

Hieronder zullen stollingsproblemen worden besproken (de C van COEIN). De overige oorzaken (Endometrium disorders, Ovulatory disorders, Iatrogene oorzaken, en Non-classified) zullen buiten beschouwing gelaten worden aangezien deze niet direct op HMB van toepassing zijn.

Om iets meer te begrijpen van een menstruele bloeding is het goed om inzicht te hebben in de plaatselijke hemostase. Bij een huidwond vindt er direct adhesie plaats van bloedplaatjes aan de beschadigde vaatwand; er worden ter plekke zogeheten hemostatische proppen gevormd. Daarna vindt verdere plaatjesaggregatie plaats en versterking van de prop door fibrine vezels, waardoor de vaatlesie bedekt wordt (Sixma, 1981).

Deze propvorming vindt in het endometrium niet altijd plaats; daar worden soms vaatbeschadigingen gezien zonder enige hemostatische reactie. Als er wel hemostatische proppen gevormd worden sluiten die zelden de hele vaatlesie af (Christiaens et al., 1980). Van Eijkeren et al. (1991) concludeerden na morfologische en morfometrische bestudering van endometria dat essentieel HMB gerelateerd is aan de vorming van minder stabiele hemostatische proppen die makkelijk desintegreren en/of aan een meer uitgebreide vaatbeschadiging, maar niet aan vasodilatatie of een langzamere afstoting van het endometrium. De minder stabiele hemostatische proppen kunnen het gevolg zijn van een verhoogde fibrinolyse of van een verminderde bloedplaatjesaggregatie. Deze bevindingen zijn in overeenstemming met biochemische studies over essentiële HMB wat betreft een veranderd prostaglandine metabolisme en een verhoogde fibrinolyse. Er is een verhoogde concentratie van het thrombocyten aggregatieremmende prostaglandine E2 aangetoond in menstrueel bloed van vrouwen met HMB (Rees et al., 1984). In uteri van vrouwen met HMB is een verhoogd aantal prostaglandine E2 receptoren gevonden (Smith et al., 1981). Bij vrouwen met HMB worden hogere concentraties van plasminogeenactivator in het endometrium gevonden (Rybo & Hallberg, 1966; Gleeson, 1994) en is er een toename van plasminogeenactivator richting het einde van de cyclus (Gleeson, 1994). Plasminogeenactivator is een enzym dat plasminogeen omzet in plasmine, dat vervolgens fibrine afbreekt (fibrinolyse). Zo zorgt een verhoogde plasminogeenactivator concentratie in het endometrium voor een verschuiving in het plaatselijke evenwicht tussen fibrinolyse en antifibrinolyse in de richting van de fibrinolyse, met als resultaat een toename van de hoeveelheid bloedverlies. Het feit dat plasminogeenactivator een enzym is suggereert verder een genetische factor.

 

Rybo & Hallberg (1966) vonden inderdaad aanwijzingen voor een sterke hereditaire factor ten aanzien van menstrueel bloedverlies. Zij toonden in hun tweelingstudie aan dat de intra-paar variantie in menstrueel bloedvolume in monozygote tweelingen significant kleiner was (p < 0.001) dan in dizygote tweelingen. Ook de kleine intra-individuele variatie in menstrueel bloedvolume gemeten gedurende 12 opeenvolgende cycli (Hallberg & Nilsson, 1964) pleit voor een genetische component.

 

Een genetische component die direct terug te voeren is op een stollingsstoornis is de ziekte van von Willebrand. Bij vrouwen met aangetoonde HMB wordt deze stollingsstoornis in 13-20% van de gevallen gevonden (Kadir et al., 1998; Edlund et al., 1996).

 

Een andere factor die een belangrijke rol speelt in het ontstaan van essentieel HMB is de leeftijd van de vrouw. Deze kon als onafhankelijke risicofactor voor HMB worden aangemerkt (Janssen et al., 1997). Pariteit wordt ook vaak genoemd (Andrade et al., 1991), maar kan niet als onafhankelijke risicofactor worden aangemerkt wanneer gecorrigeerd wordt voor leeftijd (Janssen et al., 1997). Body mass index en roken konden ook niet als onafhankelijke risicofactoren worden aangemerkt (Janssen et al., 1997).

 

Wanneer geen onderliggend lijden voor HMB wordt aangetoond, wordt vaak aangenomen dat er een hormonale ontregeling bestaat (NHG standaard, 2008). Echter, vrouwen met HMB hebben geen ander hormonaal profiel dan vrouwen zonder HMB (Haynes et al., 1979; Critchley et al., 1994).

 

Concluderend spelen anatomische oorzaken als myomen en adenomyose waarschijnlijk een rol in het optreden van HMB, hoewel de onderbouwing in de literatuur niet sterk is. Andere factoren die een rol spelen in het ontstaan van (essentieel) HMB zijn een relatief hoge concentratie plasminogeenactivator en prostaglandine E2 in het endometrium en von Willebrandziekte. Daarnaast is de leeftijd van de vrouw een onafhankelijke risicofactor.

 

 

Referenties