Afbakening en definities

Selectie van de aandoeningen voor deze richtlijn

Het gaat in deze richtlijn om patiënten met anemie en primaire of secundaire stoornissen in de ijzerstofwisseling en heemsynthese. Onder de primaire stoornissen verstaan we defecten in i) de ijzer beschikbaarheid, ii) ijzeracquisitie van de voorlopers van de rode bloedcellen, en iii) de heemsynthese en ijzerclustersynthese. Onder de secundaire stoornissen verstaan we dyserythropoëse van onbekende origine (iv).

De NHG standaard geeft adviezen over indicatie voor verwijzing van een anemie door de huisarts (van Wijk 2003). De huisarts wordt daarnaast geadviseerd de anemische patiënt naar de tweede lijn te verwijzen indien er een vermoeden op een anemie door aangeboren stoornis in de ijzerstofwisseling bestaat op basis van i) een uitblijvend gunstig effect van ijzersupplementatie op de anemie, ii) een positieve familie-anamnese voor deze vorm van anemie en/of een iii) hoog ferritine passend bij ijzerstapeling, in de afwezigheid van inflammatie.

Deze richtlijn begint na uitsluiting van aandoeningen volgens de NHG standaard anemieën (Van Wijk, 2003). Dat wil zeggen uitsluiting in de eerste of tweede lijn van patiënten met ijzergebreksanemie, anemie van de chronische ziekten, hemolyse, hemoglobinopathieën en aangeboren en verworven beenmergfalen en MDS.

De eerste selectie van aandoeningen is gebaseerd op enkele recente overzichtsartikelen, te weten Camaschella, 2008; Iolascon, 2009; en Rooijen, 2010 en bestond uit aandoeningen ten gevolge van defecten in de volgende genen: ALAS2, ABCB7, GLRX5, Cp, SLC25A38, TF, DMT1, SLC40A1 en TMPRSS6. Gedurende de ontwikkeling van de richtlijn verscheen een publicatie van een eerste familie met een anemie door een defect in het STEAP3 gen (Grandchamp, 2011), resulterend in een anemie op basis van een ijzerstofwisselingsdefect. Dit is de reden waarom in het najaar van 2011 besloten is ook defecten in dit gen in de richtlijn mee te nemen. De werkgroep heeft besloten daar patiënten met de meest voorkomende maar onbekende aangeboren stoornissen van de erythropoëse en/of heemsynthese aan toe te voegen, i.c. CDAI, CDAII en Pearson omdat deze aandoeningen buiten de gangbare richtlijnen vallen.

Niet opgenomen in de richtlijn zijn: Erythropoëtische ProtoPorfyrie (EPP), Congenitale Erythropoëtische Porfyrie (CEP) (door UROS en GATA-1 defecten), mitochondriale myopathie met lactaat acidose en ring sideroblasten (MLASA) en Diamond-Blackfan anemia (DBA). Gedurende de ontwikkeling van de richtlijn is ook besloten aanvankelijk voor de richtlijn geselecteerde aandoeningen alsnog niet op te nemen, namelijk aceruloplasminemie (aCP) en "loss of function" ferroportin disease (door defect in SLC40A1).

Deze bovenstaande aandoeningen zijn niet opgenomen in de richtlijn en wel om de volgende redenen:

EPP: lichtovergevoeligheid staat op de voorgrond. Tevens heeft 40-60% van de patiënten een milde microcytaire anemie en een laag normaal ferritine (Holme, 2007).
CEP door UROS en GATA-1 mutaties: gaan beiden gepaard met een anemie, maar deze staat niet op de voorgrond en gaat niet gepaard met afwijkingen in de ijzerstatus (Ciovacco, 2008; Phillips, 2007; Sassa, 2006).
Cp (aceruloplasmine): de klassieke presentatie van deze patiënten bestaat uit neuronale degeneratie, retina degeneratie en diabetes mellitus. Er is ijzerstapeling beschreven in de hersenen, retina, pancreas en de lever. Patiënten kunnen ook een microcytaire anemie ontwikkelen met een lage ijzerverzadigingsfractie en een verhoogde ferritine concentratie, maar de anemie staat bij deze patiëntenpopulatie niet op de voorgrond (Harris, 1995; Kono, 2006; Ogimoto, 2011; Xu, 2004). Wij stellen ons voor dat deze aandoeningen wordt opgenomen in de richtlijn 'Diabetes'.
Loss of function ferroportin disease door een defect in SLC40A1: de klassieke presentatie van deze patiënten is een hereditaire hemochromatose. Anemie wordt niet beschreven tenzij door aderlating ontstaan; zij blijken dan gevoelig voor het ontwikkelen van een een normocytaire anemie (Mayr, 2011).
MLASA: deze aandoening is vooral beschreven in Persisch-Joodse en Libanese patiënten, voor defecten in nucleaire genen die coderen voor respectievelijk: pseudouridine synthase (PUS1) en mitochondriale tyrosyl tRNA synthetase (YARS2) (Fleming, 2011). Patiënten presenteren zich met lactaat acidose, mitochondriale myopathy en een sideroblastaire anemie. Bij deze aandoening staan stoornissen in de ijzerstofwisseling en heemsynthese niet op de voorgrond.
DBA: Deze aandoening geeft een ernstige (macrocytaire) anemie door een "pure red cell aplasie" vroeg in het leven en is geassocieerd met vele andere fysieke anomalieën. De oorzaak is gelegen in defecten in genen die coderen voor ribosomale eiwitten. Bij deze aandoening staan stoornissen in de ijzerstofwisseling en heemsynthese niet op de voorgrond (Ball, 2011).
CDAIII is de derde variant van CDA. Deze vorm is veel zeldzamer en voornamelijk beschreven in 3 families en enkele niet familiaire patiënten. De grootste familie komt uit Zweden, hiervan zijn 37 patiënten beschreven. Het is een autosomaal dominant overervende aandoening met reusachtige veel-kernige erythroblasten in het beenmerg. Het verantwoordelijke gen is niet bekend, maar vermoedelijk gelegen op chromosoom 15q. Er is geen behandeling beschreven. Er is sprake van hemolyse, een milde anemie maar er is geen sprake van secundaire ijzerstapeling (reviews: Sanström, 2000; lolascon, 2012). Derhalve is dit ziektebeeld niet opgenomen in deze richtlijn.

Voor de naamgeving van de genen en aandoeningen zijn de OMIM namen gebruikt (zie aanverwant product 'OMIM tabel') , daarbij zijn uitzonderingen gemaakt indien deze OMIM namen afwijken van hetgeen in de praktijk meer gebruikelijk is (http://www.omim.org).

Definities en omschrijving van enkele laboratorium bepalingen

Hepcidine

In sommige artikelen vinden we hepcidineconcentraties die uitgedrukt zijn in molaire eenheden in weer andere zijn ze uitgedrukt in gravitometrische eenheden (1 nmol/L is 2,789 |ag/l). Soms ook is hepcidine gemeten in urine, soms in serum of plasma. Verder is de hepcidinebepaling (nog) niet gestandaardiseerd, waardoor uitslagen verkregen in de verschillende laboratoria onderling niet vergelijkbaar zijn (Kroot, 2009).

Hepcidine uitslagen moeten worden geïnterpreteerd in relatie tot de ijzerparameters. Referentiewaarden voor serum/plasma hepcidine en bijv. de ratio

ijzerverzadigingsfractie/hepcidine staan op www.hepcidinanalysis.com. en zijn gebaseerd op de populatiestudie van Galesloot (2011), en gelden alleen voor hepcidinebepalingen die in dit laboratorium zijn verricht.

Transferrine, totale ijzerbindingscapaciteit en ijzerverzadigingsfractie

In de beschrijving van patiënten in de literatuur worden soms de totale ijzerbindingscapaciteit (TIJBC) en soms de transferrine gemeten. Samen met de serum ijzerconcentratie (Fe) kan met behulp van de TIJBC de ijzerverzadigingsfractie worden berekend: ijzerverzadigingsfractie = Fe / TIJBC x 100%. De TIJBC wordt in Nederland uitgedrukt in molaire eenheden ^mol/L) en de transferrine in gravitometrische eenheden (g/l). Ze kunnen als volgt in elkaar worden omgerekend TIJBC (in pmol/l) = 25 x transferrine in g/l) (Gambino, 2007).

Literatuur

Ball, S. (2011). Diamond Blackfan anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 487-491.
Camaschella, C. (2008). Recent advances in the understanding of inherited sideroblastic anaemia. British Journal of Haematology, 143, 27-38.
Ciovacco, W.A., Raskind, W.H., Kacena, M.A. (2008). Human phenotypes associated with GATA-1 mutations. Gene, 427, 1-6.
Fleming, M.D. (2011). Congenital sideroblastic anemias: iron and heme lost in mitochondrial translation. American Society Hematology Education Program, 525-31.
Galesloot, T.E., Vermeulen, S.H., Geurts-Moespot, A.J., Klaver, S.M., Kroot, J.J., van Tienoven, D., Wetzels, J.F., Kiemeney, L.A., Sweep, F.C., den Heijer, M., Swinkels, D.W. (2011). Serum hepcidin: reference ranges and biochemical correlates in the general population. Blood. 23,117(25), e218- 25.
Gambino, R., Desvarieux, E., Orth, M., Matan, H., Ackattupathil, T., Lijoi, E., Wimmer, C., Bower,
J., Gunter, E. (2007). The relation between chemically measured total ironbinding capacity concentrations and immunologically measured transferrin concentrations in human serum. Clinical Chemistry, 43,2408-2412.
Grandchamp, B., Hetet, G., Kannengiesser, C., Oudin, C., Beaumont, C., Rodrigues-Ferreira, S., Amson, R., Telerman, A., Nielsen, P., Kohne, E., Balser, C., Heimpel, H. (2011). A novel type of congenital hypochromic anemia associated with a nonsense mutation in the Steap3/TSAP6 gene. Blood, 118, 6660-6666.
Harris, Z.L., Takahashi, Y., Miyajima, H., Serizawa, M., MacGillivray, R.T.A., Gitlin, D. (1995). Aceruloplasmin: molecular characterization of this disorder of iron metabolism. Proceedings of the National Academy of Sciences,92, 2539-2543.
Holme, S.A., Worwood, M., Anstey, A.V., Elder, G.H., Badminton, M.N. (2007). Erythropoiesis and iron metabolism in dominant erythropoietic protoporphyria. Blood, 110(12), 4108-10.
Iolascon, A., DeFalco, F.L., Beaumont, C. (2009). Molecular basis of inherited microcytic anemia due to defects in iron acquisition or heme synthesis. Haematologica,94,395-408.
Iolascon, A., Esposito, M.R., Russo, R. (2012) Clinical aspects and pathogenesis of CDAs: from morphology to molecular approach. Haematologica
Kono, S., Miyajima, H. (2006). Molecular and pathological basis of ceruloplaminemia. Biological Research,39, 15-23.
Kroot, J.J., Kemna, E.H., Bansal, S.S., Busbridge, M., Campostrini, N., Girelli, D., Hider, R.C., Koliaraki, V., Mamalaki, A., Olbina, G., Tomosugi, N., Tselepis, C., Ward, D.G., Ganz, T., Hendriks,
J. C., Swinkels, D.W. (2009). Results of the first international round robin for the quantification of urinary and plasma hepcidin assays: need for standardization. Haematologica, 94(12),1748- 1752.
Ogimoto, M., Anzai, K., Takenoshita, H., Kogawa, K., Akehi, Y., Yoshida, R., Nakano, M., Yoshida,
K. , Ono, J. (2011). Criteria for early identification of aceruloplasminemia. InternalMedicin, 50, 1415-1418.
Kono, S. & Miyajima, H. (2006). Molecular and pathological basis of ceruloplaminemia. Biological Research, 39,15-23.
Mayr, R., Griffiths, W.J., Hermann, M., McFarlane, I., Halsall, D.J., Finkenstedt, A., Douds, A., Davies, S.E., Janecke, A.R., Vogel, W., Cox, T.M., Zoller, H. (2011). Identification of mutations in SLC40A1 that affect ferroportin function and phenotype of human ferroportin iron overload. Gastroenterology, 140(7),2056-63.
Ogimoto, M., Anzai, K., Takenoshita, H., Kogawa, K., Akehi, Y., Yoshida, R., Nakano, M., Yoshida,
K., Ono, J. (2011). Criteria for early identification of aceruloplasminemia. InternalMedicin, 50, 1415-1418.
Phillips, J.D., Steensma, D.P., Pulsipher, M.A., Spangrude, G.J., Kushner, J.P. (2007). Congenital erythropoietic porphyria due to a mutation in GATA1: the first trans-acting mutation causative for a human porphyria. Blood, 109(6), 2618-21.
Rooijen, K.L., Raymakers, R.A., Cuijpers, M.L., Brons, P.P., Janssen, M.C., Swinkels, D.W. (2010). New causes of microcytic anaemia: hereditary disorders of iron homeostasis. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 154, A1039.
Sassa, S. (2006). Modern diagnosis and management of the porphyrias. British Journal of Haematology, 135(3), 281-92.
Sandström, H., Wahlin, A. (2000). Congenital dyserythropoetic anemia type III. Haematologica, 85, 753-757.
Van Wijk, M.A.M., Mel, M., Muller, P.A., Silverentand, W.G.J., Pijnenborg, L., Kolnaar, B.G.M. (2003). NHG standaard anemie. Huisarts en Wetenschap, 46(1), 21-29 (rectificatie algoritme staat in Huisarts Wetenschap, 46(3), 147))
http://www.springerlink.com/content/u84t20j230525836/fulltext.pdf
Xu, X., Pin, S., Gathinji, M., Fuchs, R. (2004). Aceruloplasminemia: an inherited neurodegenerative disease with impairment of iron homeostasis. Annals of the New York Academy of Sciences, 1012, 299-305.