Inleiding in de ijzerstofwisseling en heemsynthese

IJzer is een essentieel element in de synthese van heem en dus voor de aanmaak van hemoglobine. Daarnaast is ijzer ook essentieel voor vele celeiwitten en enzymen, waaronder de zogenaamde ijzerzwavelclusters (Fe-S clusters). Een tekort aan ijzer zal dus leiden tot defecten in de heemsynthese, verstoring van enzymatische processen, remming van de celproliferatie en uiteindelijk celdood. Anderzijds is een overmaat aan ijzer toxisch voor cellen door radicaalvorming wat kan leiden tot orgaanschade. Dit impliceert een strikte regulatie van de ijzerhomeostase op zowel systemisch als cellulair niveau, die in figuur 1 schematisch is weergegeven. Bij deze regulatie zijn diverse eiwitten betrokken, waarvan vele de afgelopen 10 jaar zijn ontdekt (voor reviews zie: Camaschella, 2008; Fleming, 2011; Fleming 2012, Hentze, 2010; Iolascon, 2009; Kroot, 2011; van Rooijen, 2010). Defecten in deze eiwitten leiden tot stoornissen in de ijzerstofwisseling, waaronder ijzerstapeling (hemochromatose) en bloedarmoede.

De systemische ijzerregulatie draagt zorg voor de onderlinge afstemming van de ijzerbehoefte van de verschillende organen. Een sleutelrol is weggelegd voor het ijzerregulerend hormoon hepcidine (voor review zie: Kroot, 2011). Hepcidine wordt vooral gemaakt in de lever en bindt zeer specifiek het cellulaire ijzer exporterende eiwit ferroportine, waarna het complex wordt geïnternaliseerd en afgebroken. Ferroportine komt voornamelijk tot expressie op de basolaterale membraan van enterocyten en de celmembraan van de macrofagen. Aldus leidt een verminderde productie van hepcidine tot een toename van ferroportin expressie, dus ijzeropname in de darm en ijzerafgifte door de macrofagen. Dit is fysiologisch bij ijzerdeficiëntie, anderzijds kunnen afwijkingen in de regulatie van betrokken eiwitten leiden tot enerzijds pathologisch verhoogde opname, hereditaire hemochromatose en verminderde inbouw in heem, dus inefficiënte erythropoëse (Kroot, 2011).

De belangrijkste cellen betrokken bij het ijzermetabolisme zijn de enterocyt, de hepatocyt, de macrofaag en de erythroïde voorlopercel. Deze cellen spelen een rol bij de ijzeropname in de darm, een efficiënt hergebruik van ijzer uit de macrofagen en gereguleerde opslag van ijzer in het reticuloendotheliale systeem en de lever en gebruik van ijzer voor de heemsynthese voor inbouw in het hemoglobine molecuul.

 

Bij de duodenale enterocyt (figuur 1a) komt het ijzer het lichaam binnen via de voeding. In het darmlumen wordt het voornamelijk ter hoogte van het duodenum opgenomen. Allereerst wordt Fe3+ omgezet in Fe2+ via het membraangebonden duodenaal cytochroom B (DcytB). Daarna wordt het de cel in getransporteerd via de ijzertransporter dimetaaltransporter-1 (DMT1). IJzer kan aan de basale zijde het membraan passeren middels de ijzerexporter ferroportine en worden afgegeven aan het bloed. Vrije ijzermoleculen zijn zeer reactief en daarom wordt ijzer gebonden aan transferrine, een ijzertransportmolecuul, en vervoerd naar de weefsels. IJzer dat niet via ferroportine de enterocyt uit kan, zal met het afsterven van darmcellen het lichaam verlaten. Hepcidine kan na specifieke binding ferroportine doen internaliseren, waarna het wordt afgebroken in de darmcel. Hierdoor wordt systemische ijzeropname geblokkeerd.

 

De hepatocyt (figuur 1b) fungeert als belangrijke opslagplaats voor ijzer in het lichaam. Met name de systemische ijzerregulatie vindt plaats vanuit de hepatocyt, de voornaamste producent van hepcidine. De signaaltransductieroute loopt vanaf het membraan naar de kern, waarbij bot morfogene protein (BMP) receptor, het membraaneiwit hemojuveline (HJV), het hemochromatosegen (HFE) en de transferrinereceptoren (TfR)-1 en -2 een essentiële rol spelen. Via intracellulaire routes wordt uiteindelijk het signaal tot hepcidinetranscriptie gegeven. Indien bijvoorbeeld het HJV niet wordt gekliefd door het membraangebonden eiwit matriptase-2 is er een ongeremde hepcidinesynthese die tot een ernstige, oraal ijzer refractaire microcytaire anemie leidt.

 

De macrofagen (figuur 1c) zijn reticuloendotheliale cellen die oude of beschadigde rode bloedcellen fagocyteren en deze afbreken. Hierbij wordt het ijzer vrijgemaakt uit de heemeiwitten. In de macrofaag kan ijzer worden opgeslagen als ferritine of hemosiderine en ook weer worden afgegeven voor de heemsynthese. Dit ijzer wordt de macrofagen uit getransporteerd via ferroportine.

 

In de erythroïde voorlopercel (figuur 1d) vindt na binding van 2 ijzermoleculen aan de TfR opname plaats door endocytose. Binnen het endosoom wordt onder invloed van een ATP-ase de pH verlaagd tot ongeveer 5,5 waardoor Fe3+ uit het transferrine vrijkomt. Vervolgens wordt Fe3+ door in het endosoom aanwezige reductase, six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 3 (STEAP3) gereduceerd tot de ferro (Fe2+) vorm en door het divalent metaal-ion transporter 1 (DMT1) over de membraan van het endosoom naar het cytoplasma getransporteerd. DMT1 of STEAP3-mutaties met een sterk verminderde eiwitsynthese of -functie resulteren in een ijzerdeficiënte erythropoëse en daardoor microcytaire anemie.

Het codanine-1 eiwit en het SEC23B eiwit zijn in de nucleus dicht bij elkaar gelokaliseerd, hetgeen een functionele relatie tussen deze 2 eiwitten suggereert. De functie van zowel SEC23B als codanine 1 is echter niet precies bekend. SEC23B codeert voor het secretoire deel van het COPII coat protein complex. COPII is betrokken bij de vorming van transport structuren, die eiwitten en andere materialen helpen te transporteren van het endoplasmatisch reticulum naar het Golgi apparaat. Recent vond men in diermodellen dat een mutatie in CDAN1, coderend voor het codanine 1 eiwit, kan leiden tot heterochromatine proteïne 1-alfa accumulatie in het Golgi apparaat, waardoor functies in de celkern verstoord kunnen raken (Renella, 2011).

Het codanine-1 eiwit en het SEC23B eiwit zijn aangedaan bij respectievelijk Congenitale dyserythropoëtische anemie (CDA) type I en II (Dgany, 2002; Renella, 2011; Schwarz, 2009). Bij beide vormen van CDA is er sprake van een ineffectieve erythropoëse (stoornis in uitrijping van de voorloper erythrocyt in het beenmerg) of dyserythropoëse (kwalitatieve defecten in de erythrocyt of erythrocyt voorlopercel). Het is niet bekend waarom deze defecten leiden tot een stoornis in de erythropoëse.

 

In het mitochondrium van de erythroïde voorlopercel (figuur 1e) vindt heemsynthese plaats en worden ijzerzwavelclusters (Fe-S-clusters) gevormd. In de eerste, regulerende stap van de heemsynthese wordt 5-aminolevulinezuur gesynthetiseerd uit succinyl-CoA en glycine door het enzym delta-aminolevulinezuursynthase (ALAS-2). Door mutaties in ALAS2 en daardoor verkorte overleving van het enzym ontstaat er verminderde heemsynthese. Het mitochondriële membraan eiwit SLC25A38 importeert vermoedelijk glycine in het mitochondrium en exporteert misschien ook ALA naar het cytosol waar ook een groot deel van de synthese van de voorlopers van heem (porfyrines) plaatsvindt.

Het enzym glutaredoxine-5 speelt een rol in de synthese van de Fe-S clusters, die waarschijnlijk via de ABCB7-transporter het cytoplasma bereiken. Indien de synthese van de Fe-S-clusters niet goed verloopt, wordt de heemsynthese via een effect op ALAS-2 geremd. Hierbij spelen 'iron responsive protein 1' (IRP1) en aconitase een rol. Door het tekort in heemaanmaak wordt de ijzeraanvoer juist gestimuleerd. IJzer accumuleert in de mitochondriën en zo ontstaat een sideroblastaire anemie met ringsideroblasten en een microcytair bloedbeeld.

 

Het mitochondriële DNA (mtDNA; 16.5 kb molecuul) codeert voor 13 subunits van de mitochondriële ademhalingsketen, voor 22 tRNAs (transfer RNAs) en voor 2 rRNAs (ribosomale RNAs). Bij deleties en (meer zeldzame) duplicaties van mtDNA treedt het zogenaamde Pearson synroom op. Dit syndroom (ook wel genoemd Pearson's beenmerg pancreas syndroom) is een multisysteemziekte die wordt gekenmerkt door refractaire sideroblastische anemie. De exacte pathogenese van de sideroblastische anemie bij Pearson syndroom is waarschijnlijk complex en niet volledig opgehelderd. Anemie door mitochondriële dysfunctie zou secundair kunnen zijn aan defecten in de heembiosynthese, of processen die leiden tot verstoord gebruik van ijzer in erythrocyten, of door afwijkingen in de erythropoëse (Inoue, 2007).

 

 

Figuur 1: De belangrijkste cellen en eiwitten betrokken bij het ijzermetabolisme (overgenomen en gemodificeerd uit van Rooijen (2010)). a) duodenale enterocyt. Defect in DMT1 leidt tot microcytaire anemie met ijzerstapeling (zie ook DMT1 bij erythroïde voorloper cel); b) hepatocyt. c) erythroïde voorlopercel. Defect in DMT1 leidt tot microcytaire anemie met ijzerstapeling (zie ook DMT1 bij enterocyt), defect in STEAP3 leidt tot sideroblastaire anemie, defect in de eiwitten codanine-1 en SEC23B (functie grotendeels onbekend en daarom niet in figuur aangegeven), leiden tot congenitale dyserythroëtische anemie (CDA I en II) d) mitochondrium van de erythroïde voorlopercel. Defecten in SLC25A38, ALAS-2, ABCB7 en GLRX5 leiden tot sideroblastaire anemie. Deze is bij ABCB7 en ALAS-2 X-linked. ABCB7 defecten gaan gepaard met ataxie. Een onbekend defect in mitochondrieel DNA leidt tot het syndroom van Pearson, een multisysteemziekte die wordt gekenmerkt door een sideroblastaire anemie.

 

Literatuurlijst