Familieonderzoek en verzekerbaarheid

Inleiding

Over genetische counseling en familieonderzoek bij anemieën tgv aangeboren stoornissen in ijzerstofwisseling is in de literatuur weinig tot niets beschreven.

In onderstaand voorstel wordt aangegeven hoe in deze gevallen familieonderzoek zou kunnen worden ingezet voor verschillende vormen van overerving. Dit voorstel is gebaseerd op de kennis bij andere ziektebeelden waar familieonderzoek al dagelijkse praktijk is en waar richtlijnen voor bestaan.

Tevens beschrijven we wat de invloed is van erfelijkheidsonderzoek is op de verzekerbaarheid van patiënten en hun familieleden.

In de individuele hoofdstukken over de verschillende erfelijke anemieën zal worden uitgegaan van hieronder genoemde richtlijnen voor familieonderzoek. Alleen wanneer daarvan in bepaalde gevallen van wordt afgeweken om specifieke redenen dan is dat in de individuele hoofdstukken aangegeven.

 

Familieonderzoek

In alle gevallen dient een drie-generatie stamboom te worden opgesteld, waarbij medische gegevens van andere familieleden en eventuele bloedverwantschap (consanguïniteit) gedetailleerd in kaart worden gebracht.

Wanneer bij een patiënt met een anemie door een aangeboren stoornis in ijzerstofwisseling de genetische oorzaak (mutatie(s)) bekend is, is onderzoek van familieleden at-risk in principe eenvoudig mogelijk door middel van DNA-diagnostiek. Daarbij blijkt wie de aanleg voor de aandoening (=de mutatie) wel heeft en wie niet.

Of familieleden moeten worden onderzocht hangt sterk af van het overervingspatroon van de betreffende aandoening, de relatie van het familielid tot de patiënt, de penetrantie (het statistisch risico op het daadwerkelijk optreden van een ziekte wanneer iemand de erfelijke aanleg voor deze ziekte heeft), expressie (m.n. de ernst van de aandoening) en de eventuele behandelbaarheid van het ziektebeeld.

 

Autosomaal dominante aandoeningen

In geval van een aandoening met een autosomaal dominant overervingspatroon hebben (toekomstige) kinderen (zowel meisjes als jongens) van een aangedaan individu een kans van 50% om de aanleg voor de aandoening te krijgen. Vaak, maar niet altijd, zal een van de ouders de mutatie hebben. In dat geval hebben alle siblings van de patiënt (broers en zussen) een kans van 50% om de aanleg voor de aandoening te hebben. Wanneer geen van de ouders de mutatie heeft, zal er in de meeste gevallen sprake zijn van een nieuwe (de novo) mutatie bij de patiënt en is er alleen een 50% risico voor zijn/haar nakomelingen. In uitzonderlijke gevallen is er sprake van een zogenaamd kiemcelmozaïcisme, d.w.z. dat de mutatie wel voorkomt in een deel van de kiemcellen van één van de ouders van de patiënt, maar niet in diens lichaamscellen. In dat geval is er wel een (licht) verhoogd risico voor de siblings van de patiënt om de aanleg voor de aandoening te hebben.

Zodra bij een volwassen patiënt met een autosomaal dominante vorm van anemie tgv aangeboren ijzerstofwisselingsstoornis een oorzakelijke mutatie is gevonden, is genetische counseling voor deze persoon (de probandus) geïndiceerd. In een counselingssessie worden door de klinisch geneticus de medische en genetische aspecten van de aandoening met de probandus besproken. Dan wordt ook ingegaan op eventuele consequenties voor (in eerste instantie eerstegraads) familieleden. Met name als het om aandoeningen gaat waarbij therapeutische interventie (het verloop van) de ziekte zou kunnen beïnvloeden is het van belang om de familieleden op de hoogte te brengen. Met de probandus worden ook afspraken gemaakt over de wijze waarop familieleden geïnformeerd dienen te worden. In de huidige klinisch-genetische praktijk krijgt de probandus een familiebrief mee waarin eerstegraads familieleden (ouders, siblings en nakomelingen > 16 jaar) geïnformeerd worden over de aard van aandoening, en de mogelijkheden van hematologisch- en DNA-onderzoek.

 

Indien familieleden genetisch getest willen worden kan dat alleen na genetische counseling door een klinisch geneticus of genetisch consulent. Naast aspecten die algemeen onderdeel uitmaken van genetische counseling, zoals het bespreken van de medische feiten van de aandoening, de erfelijke aspecten daarvan en de kans van optreden, komen hierbij ook een aantal specifieke punten aan de orde: (1) mogelijke psychologische gevolgen van de test, zoals verwerking van uitslag, leren omgaan met nieuwe kennis over gen-status, en mogelijke veranderingen in het zelfbeeld (2) mogelijke gevolgen die de uitslag kan hebben voor eerstegraads verwanten, en (3) gevolgen van de test op maatschappelijk gebied, bij voorbeeld ten aanzien van verzekeringen en werk.

Op basis van deze informatie geeft een familielid vervolgens geïnformeerde toestemming voor het uitvoeren van een DNA-onderzoek. Mocht hieruit blijken dat de persoon in kwestie de mutatie heeft is hematologisch onderzoek en follow-up aangewezen. Ook is er dan een verhoogd risico voor zijn/haar eerstegraadsverwanten, die ook weer gescreend kunnen worden (cascadescreening). Mocht blijken dat de persoon in kwestie de mutatie niet heeft, is verder onderzoek en follow- op bij hem/haar niet nodig en kan hij/zij gerust worden gesteld t.a.v. (eventuele) nakomelingen; deze zullen de aanleg voor de aandoening niet hebben.

 

In geval dat een oorzakelijke mutatie wordt gevonden bij een kind met een anemie tgv een autosomaal dominante aangeboren ijzerstofwisselingsstoornis, zal na counseling van de ouders, over het algemeen eerst DNA-onderzoek worden verricht bij beide ouders. Indien een van de ouders de mutatie heeft zal verdere familiescreening (cascadescreening) kunnen plaatsvinden volgens bovengenoemd protocol. Indien de ouders de mutatie niet blijken te hebben is risico voor hun siblings en ouders nihil, maar bestaat er nog wel een kleine kans voor hun andere (toekomstige) kinderen gebaseerd op kiemcelmozaicisme. In dat geval zouden de andere kinderen ook moeten worden onderzocht, onder voorwaarde dat er een duidelijk medisch voordeel is van een vroege vaststelling van een genetische aanleg. Voorafgaand aan de genetische test worden kinderen (voor zover mogelijk) zowel als ouders goed geïnformeerd over alle aspecten van deze diagnostiek, inclusief de mogelijk nadelige gevolgen op psychosociaal gebied en beiden geven toestemming voor het doen van dit onderzoek. Dit geldt vooral bij het doen van DNA-onderzoek in de puberteit en adolescentie. De informatie aan kinderen moet zijn toegesneden op hun geestelijke ontwikkelingsniveau. Wanneer er geen medisch voordeel is van vroege vaststelling van een genetische aanleg wacht men totdat kinderen zelf op een goed moment (in Nederland wordt als grens de leeftijd van 16 jaar aangehouden) kunnen beslissen of zij al dan niet willen weten of zij drager zijn van de genetische aanleg voor de aandoening. Hier geldt dus dat de toekomstige autonomie van het kind, het recht van het kind om zelf te beslissen, belangrijker is dan de wens van de ouders om de gen-status van hun kind te weten.

 

Autosomaal recessieve aandoeningen

In geval van een aandoening met een autosomaal recessief overervingspatroon zullen de ouders van een probandus in verreweg de meeste gevallen drager zijn van de aandoening (= heterozygoot voor de mutatie) en hebben daarom meestal geen klinische verschijnselen. In dat geval hebben al hun (toekomstige) nakomelingen (siblings van probandus) een risico van 25% om de aanleg voor de aandoening te hebben (krijgen). Indien ouders nog kinderwens hebben is het aangewezen om, na non-directieve counseling, dragerschap bij beide ouders te bevestigen om absolute zekerheid over dit herhalingsrisico te krijgen. In uitzonderlijke gevallen namelijk blijkt één van beide mutaties bij de probandus een nieuwe mutatie te zijn, of is er sprake van uniparentale disomie (één ouder geeft beide ziekte-geassocieerde allelen door) of van non- paterniteit. In dergelijke gevallen is het herhalingsriciso geen 25%, maar veel lager. In geval van uniparentale disomie en non-paterniteit is herhalingsrisico verwaarloosbaar laag, in geval van nieuwe mutatie enkele procenten ivm mogelijk kiemcelmozaïcisme.

Het al dan niet verrichten van DNA-onderzoek bij de siblings van de probandus hangt weer samen met de leeftijd van deze siblings en het eventuele medische voordeel van vroege vaststelling van de genetische aanleg (zie boven onder autosomaal dominante aandoeningen). Zorgvuldige counseling van ouders en kind (voor zover mogelijk) is ook hier aangewezen.

 

In de meeste gevallen is verder familieonderzoek niet aangewezen. De broers en zussen van de ouders van een aangedaan kind kunnen weliswaar drager zijn van de aandoening maar kunnen alleen kinderen krijgen met de aandoening wanneer hun partner eveneens dragers is. Deze kans is over het algemeen zeer laag, tenzij er sprake is van bloedverwantschap.

 

Voor de nakomelingen van de probandus zelf is het risico op de aandoening over het algemeen erg laag. Deze nakomelingen zullen wel allen drager zijn en hebben alleen een verhoogd risico op de aandoening wanneer de partner van de probandus (de andere ouder) drager is. In de populatie is de frequentie van dragerschap van autosomaal recessieve vormen van anemie tgv aangeboren ijzerstofwisselingstoornis over algemeen erg laag. Daarom is DNA-onderzoek van het betrokken ziektegen bij partners van patiënten met deze aandoeningen in het kader van risicobepaling voor hun (toekomstige) kinderen over het algemeen niet geïndiceerd. Anders is dit wanneer patiënt en partner bloedverwant zijn. In dat geval is de kans op dragerschap van de partner hoger en is DNA-onderzoek wel aangewezen.

 

X-gebonden aandoeningen

In geval van een aandoening met een geslachtsgebonden (X-gebonden) overervingspatroon zal de ziekte vooral voorkomen bij jongens/mannen en zal de aandoening worden doorgegeven via vrouwen die dan draagster zijn van de aanleg voor de ziekte. Dragers hebben de mutatie op één van beide X-chromosomen en zullen over het algemeen geen of slechts milde klinische verschijnselen hebben omdat het andere X-chromosoom de mutatie niet heeft. In zeldzame gevallen heeft een draagster echter wel klinische verschijnselen ten gevolge van scheve X- inactivatie.

Wanneer bij een jongen met een anemie tgv een X-gebonden stoornis in het ijzermetabolisme een oorzakelijke mutatie wordt gevonden, is het aangewezen om zijn moeder genetisch te testen op dragerschap. Indien moeder draagster is, is het zinvol om haar ook hematologisch te onderzoeken en indien nodig ook te behandelen. Tevens hebben al haar (toekomstige) zoons een kans van 50% om de aanleg voor de aandoening te krijgen. Jongens met de mutatie zullen altijd klinische symptomen hebben. Dochters van een draagster hebben een kans van 50% op dragerschap en zullen afhankelijk van de X-inactivatie al dan niet verschijnselen vertonen. Het is dus zinvol om hen, als zij de mutatie blijken te hebben, ook hematologisch te onderzoeken.

De moeder en de zussen van een draagstermoeder kunnen ook draagster zijn. Of familieonderzoek in de familie van de draagstermoeder moet worden opgestart, hangt sterk af van de ernst van het ziektebeeld en of therapeutische interventie (het verloop van) de ziekte zou kunnen beïnvloeden. In ieder geval zouden deze familieleden wel via een familiebrief op de hoogte moeten worden gesteld van de mogelijkheid van counseling en verder onderzoek (zie ook bij autosomaal dominant).

Wanneer familieonderzoek wordt opgestart is het zinvol om te beginnen bij de moeder van de draagstermoeder. Mocht zij geen draagster zijn dan is het zeer waarschijnlijk dat de mutatie bij de draagstermoeder nieuw is ontstaan (tenzij er sprake is van kiemcelmozaicisme) en zal onderzoek bij de zussen in meeste gevallen niet nodig zijn. Is zij wel draagster, dan start cascadescreening bij de zussen van draagstermoeder en afhankelijk van bevindingen eventueel weer bij dochters van deze zussen.

 

Prenatale diagnostiek

Voor ouders met een kind met een anemie tgv een aangeboren ijzerstofwisselingsstoornis is prenatale diagnostiek in een volgende zwangerschap in principe mogelijk dmv DNA onderzoek in chorioncellen (chorionbiopsie in 11e -12e week van de zwangerschap) of vruchtwatercellen (vruchtwater afgenomen in 15e week van de zwangerschap) wanneer er bij het aangedane kind een oorzakelijke mutatie is gevonden en het herhalingsrisico verhoogd is. Of prenatale diagnostiek ook geïndiceerd is hangt samen met: 1) ernst en aard van de ziekte (er moet sprake zijn van een hoog individueel risico op een ernstige genetische aandoening), 2) behandelmogelijkheden (naarmate er meer mogelijkheden voor preventieve en/of curatieve behandeling aanwezig zijn, hoe minder PND in de rede ligt).

 

Verzekerbaarheid

In Nederland zijn de Wet Medische Keuringen (WMK) en het Moratorium Erfelijkheidsonderzoek van kracht. Hierin zijn regels vastgelegd hoe verzekeraars om moeten gaan met informatie uit erfelijkheidsonderzoek. Ook in het Protocol Verzekeringskeuringen zijn afspraken over erfelijkheidsonderzoek en verzekeringen opgenomen. Het Moratorium en de WMK hebben alleen betrekking op levensverzekeringen en arbeidsongeschiktheidsverzekeringen. Ziektekostenverzekeringen vallen er niet onder.

Het vragen om een erfelijkheidsonderzoek door de verzekeraar, als voorwaarde voor het afsluiten van een verzekering, is verboden.

Daarnaast is vastgelegd dat degene die de verzekering afsluit onder een bepaalde grens geen informatie uit erfelijkheidsonderzoek hoeft op te geven. Het gaat hierbij om erfelijkheidsonderzoek verricht bij patiënt zelf of bij familieleden. Bij levensverzekeringen ligt de grens per 1 juli 2012 op een verzekerd bedrag van € 250.000.

Voor arbeidsongeschiktheidverzekeringen is dit € 36.249 voor het eerste jaar en € 24.159 voor het tweede jaar van arbeidsongeschiktheid.

Meer informatie is beschikbaar op de website van de Bond van verzekeraars, www.verzekeraars.nl.

 

Literatuur