Bijlage 1: Bijwerkingen, werkingsmechanisme en controles

Bijwerkingen

Hoofdpijn, malaise, misselijkheid, maagpijn, zuurbranden, braken, anorexie, diarree, hemolyse

Reversibele sperma-afwijkingen

Huiduitslag, koorts, cholestase, hepatitis, pancreatitis, pneumonie, beenmergtoxiciteit, algemene allergische reacties, exacerbatie van de colitis

Megaloblastaire anemie

Interstiële nierontsteking

Werkingsmechanisme

Remming van de lipoxygenasecascade van het arachidonzuurmetabolisme (leukotrieen-B4-productie)

Controles

Tevens behandelen met foliumzuur oraal 1-2 mg per dag (of 5 mg per week)

Bloedbeeld (Hb, Ht, trombocyten, leukocyten), ureum, creatinine.

Urine: eiwit, soortelijk gewicht

Maand 1-3: minstens elke 4 weken

Maand 4-12: elke 3 maanden

Jaar 1-4: elke 6 maanden

Jaar 5: elk jaar

Bijwerkingen

Misselijkheid, overgeven, duizeligheid, hoofdpijn, pijn in de (onder)buik, diarree, (huid)uitslag, haaruitval

Pancreatitis, hepatitis, pneumonitis, pericarditis, aplastische anemie, interstitiële nierontsteking

Werkingsmechanisme

Remming van de lipoxygenasecascade van het arachidonzuurmetabolisme (leukotrieen-B4-productie)

Remming productie platelet activatingfactor

Remming cytokinegeïnduceerde lymfocytenproliferatie en functie Remming van interleukine-1-productie door macrofagen

Remming immunoglobuline (IgA)-productie door mononucleaire cellen in de darm Remming productie en wegvangen van zuurstofradicalen

Controles

Jaarlijks: bloedbeeld, ALAT, ureum, creatinine, urine-eiwit, soortelijk gewicht

Bijwerkingen

Cushing-gelaatstrekken (maangezicht, buffalo hump), abnormale vetverdeling op de romp, acne, hirsutisme

Huidproblemen, hoge bloeddruk, glucose-intolerantie, cataract (posterieur subcapsulair), osteoporose, osteonecrose

Cognitieve stoornissen, psychiatrische effecten (stemmingsstoornissen, slaapstoornissen)

Infecties

Candida-infectie (oraal, slokdarm, vaginaal)

Verzwakte reactie op huidallergenen (PPD, allergenen)

Bij langdurig gebruik (onjuist): groeivertraging bij kinderen

Werkingsmechanisme

Remming perifere en intestinale B-lymfocytimmunoglobulinesecretie en remming productie van pro-inflammatoire cytokines, (IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, interferon-y)

Remming van activatie van NF-Kp-transcriptie

Remmend effect van neutrofielenactivatie en functie, zoals chemotaxie, adhesie, transmigratie, apoptosis, oxidatieve burst, fagocytose, prostaglandinesynthese

Controles

Tijdens behandeling met hoge dosis:

Eén- tot tweemaal per week: bloeddruk, serumglucose en kalium, urineglucose Voorafgaand aan de behandeling en bij herhaald of continu gebruik*

Vervolgens elk jaar:

Botdichtheid d.m.v. DEXA-scan, lengtegroei

Preventie of behandeling van osteoporose:

Vitamine-D (400 IU/dag) en Calciumsuppletie afhankelijk van de leeftijd:

Leeftijd 1 - 5 jaar: 800 mg/dag

6-10 jaar: 1.200 mg/dag

11-24 jaar: 1.500 mg/dag

Oogheelkundig onderzoek, elke 12 maanden (glaucoom, cataract)

Bijwerkingen

Type allergisch (dosisonafhankelijk): koorts, pancreatitis, (huid)uitslag, gewrichtspijnen, malaise, misselijkheid, diarree

Type niet-allergisch (dosis- en metabolismeafhankelijk): leukopenie, trombocytopenie, infecties, hepatitis, huidverbranding bij blootstelling aan veel zonlicht

Mogelijk maligniteit: risico op maligniteiten is verhoogd bij patiënten met IBD die azathioprine of 6-MP gebruiken. Dit risico kan het gevolg zijn van de thiopurines, de ernst van onderliggende ziekte of een combinatie van beiden

Risico van huidkanker is mogelijk verhoogd bij langdurige behandeling met thiopurines ten gevolge DNA-veranderingen in de huid door blootstelling aan zonlicht

Werkingsmechanisme

Lymfocytotoxisch effect

Actieve 6-thioguanine is antimetaboliet: remming purinesynthese

Remming naturalkillercelactivititeit en onderdrukking van cytotoxische T-celfunctie

Inductie van T-celapoptose

Prodrug die via diverse stappen wordt omgezet in onder meer de 6-thioguaninenucleotiden (6-TGN), die sterke structurele gelijkenis vertonen met de purinebase guanine en als vals sub¬straat worden ingebouwd in leukocyt-DNA, resulterend in cytotoxiciteit en immuunsuppressie

Controles

Voor zowel azathioprine als 6-MP:

TPMT-enzymactiviteit of genotype: niet noodzakelijk

Bloedbeeld (Hb, Ht, trombocyten, leukocyten):

1e maand : wekelijks 2e - 3e maand (elke 2 weken)

na 3 maanden : elke 2-3 maanden, gedurende de behandeling en in geval van onverklaarbare koorts of malaise

ALAT en amylase:

1e - 3e maand : elke maand

na 3 maanden: elke 3 maanden

In geval van: ernstige leukopenie (L < 2 x 109/l) of trombocytopenie (Tr < 100 x 109/l):

Stop de behandeling en begin eventueel nadat het bloedbeeld is genormaliseerd opnieuw met een lagere, op de patiënt afgestemde dosis

Bij pancreatitis: stoppen (herstarten niet zinvol)

Bijwerkingen

Paresthesieën (26%), hypertrichose (13-50%), hoge bloeddruk (11%), trillen (7%), misselijk- heid/overgeven (6%), stijging van serumcreatinine > 30% (6%), hoofdpijn (5%), infectie (3%), hepatotoxiciteit (3-30%), tandvleeshypertrofie (2%), epileptische insulten (1%), anafylaxie na i.v.- toediening (0,3%)

Nefrotoxiciteit: vasoconstrictie en verlies van nierfunctie ten gevolge van vasoconstrictie van affe- rente arteriolen

Bij hoge dalspiegels kans op tot 20% reductie van de glomerulaire filtratie-rate (soms irreversibel) Hepatotoxiciteit is meestal het gevolg van cholestase en verdwijnt meestal als de dosis wordt verlaagd

Lichtelijke toename van de incidentie (tot 0,3%) van maligne lymfomen bij patiënten met een auto-immuunziekte

Werkingsmechanisme

Remming van calcineurine, een cytoplasmatisch fosfatase, IL-2-productie door T-helperlymfocyten

wordt geblokkeerd

Remming van de T-celproliferatie

Indirecte remming van de B-celfunctie door blokkade van productie van B-celactiverende factoren en interferon-y door T-helpercellen

Controles

Voorafgaande aan de behandeling:

Bloeddruk, feceskweken inclusief Clostridium dfficile-toxines A+B

Serum: creatinine, elektrolyten, ureum, glucose, ALAT, amylase, lipase, cholesterol, magnesium, bloedbeeld (Hb, Ht, trombocyten, leukocyten), bezinking of CRP (voor het monitoren van de colitisactiviteit)

24-uurscreatinineklaring

Gedurende het eerste uur van de infusie:

Monitor elke 15 minuten in verband met allergische reacties of anafylaxie. Stop met de infusie als deze symptomen zich ontwikkelen en behandel deze als dit noodzakelijk is

Gedurende i.v. behandeling in het ziekenhuis:

Dagelijks de bloeddruk meten

Ciclosporinebloedspiegel elke twee dagen (dagelijks bij afwijkende waarden), doel: 150-200 ng/ml in volbloed

Verminder de ciclosporinedosis (met > 25%) als de bloedspiegel > 200 ng/ml is gedurende twee opeenvolgende dagen

Gedurende orale behandeling thuis:

Ziekenhuisbezoek eerste vier weken elke week, daarna elke twee weken gedurende een maand en vervolgens maandelijks

Laboratoriumbepalingen zoals hierboven omschreven bij elk bezoek

Bijwerkingen

Veelvoorkomend: gastro-intestinale bezwaren, zoals misselijkheid en braken (tot 42%), anorexie, stomatitis, diarree (7%), huiduitslag (6%), hoofdpijn (17%), duizeligheid, moeheid (16%) stem¬mingswisselingen; veel van deze bijwerkingen zijn te voorkomen door wekelijkse toediening van foliumzuur

Leukopenie, trombocytopenie of pancytopenie is zeldzaam bij lage dosering methotrexaat (zoals hier gebruikt)

Teratogeen

Longschade, in het bijzonder interstitiële pneumonitis, kan op elk moment tijdens de behande¬ling optreden

Opportunistische infecties zijn zeldzaam (herpes zoster, schimmelinfecties, Pneumocystis carinii- infecties)

Hepatotoxiciteit (zeldzaam)

Werkingsmechanisme

Foliumzuurremmer, met immuunmodulerende en anti-inflammatoire werking

Remming DNA-synthese door remming dihydrofolaatreductase, afremmen IL-1-productie, inductie van apoptose

Controles

Ter voorkoming van bijwerkingen: tevens behandelen met foliumzuur oraal 1x per week 5 mg per dag (op de dag na de s.c. methotrexaatdosis)

Cave beenmergdepressie bij comedicatie met co-trimoxazol

Alcoholgebruik wordt streng afgeraden (kans op hepatotoxiciteit)

Geslachtsrijpe leeftijd: anticonceptie bespreken vanwege het teratogene effect van methotrexaat (dit geldt ook voor mannen die methotrexaat gebruiken)

Voor starten:

Overweeg zwangerschapstest, X-thorax en longfunctietesten, bloedbeeld + differentiatie, bezin- king, ALAT, totaaleiwit, albumine

1e-2e maand : elke 2 weken bloedbeeld (Hb, Ht, trombocyten, leukocyten, diff), ALAT na 3 maanden : elke 6 weken bloedbeeld (Hb, Ht, trombocyten, leukocyten, diff), elke 8-12 weken ALAT, albumine, BSE

Op indicatie: X-thorax en longfunctietesten

Dosisverlaging bij bijwerkingen:

• Halvering van de dosis indien leukocyten ≤ 4 x 109/l of neutrofielen ≤ 1,5 x 109/l of trombocyten ≤ 120 x 109/l of ALAT ≥ 2x uitgangswaarde
• Verhoog, na normalisering van de bloedwaarden, de dosis weer afhankelijk van kliniek en bloedwaarden
• Stop behandeling indien leukocyten ≤ 3 x 109/l of neutrofielen ≤ 1,0 x 109/l of trombocyten ≤ 100 x 109/l of ALAT ≥ 3x uitgangswaarde
• Herstart voorzichtig als bloedbeeld is genormaliseerd, en/of ALAT terug op uitgangswaarde

Bij blijvende verhoging ALAT: leverbiopt overwegen

Bijwerkingen

Allergische reacties: (regelmatig) niet alleen infusiereacties (bij 8,1% tot 16,5% van de patiënten en bij respectievelijk 1,5% tot 9,7% van alle infusies) die goed behandelbaar zijn, maar ook anafylactische reacties die soms noodzaken tot staken van de infliximabtherapie. Wel lijken bij kinderen minder vaak reacties op te treden dan bij volwassenen

Ernstige bacteriële en schimmelinfecties, die goed behandelbaar bleken in de gepubliceerde studies, met uitzondering van één patiënt die overleed (een jongen van 11 jaar met buikwandfistels en diverse darmresecties in de voorgeschiedenis overleed aan bacteriële sepsis en meervoudig orgaanfalen)

Late hypersensibiliteitsreacties worden gerapporteerd bij 0,7% van de kinderen; deze bijwerking wordt geassocieerd met een te groot doseringsinterval

ATI’s (antibodies to infliximab; ook HACA) kunnen ontstaan na een of meer infusies (bij 13% van volwassen patiënten), geassocieerd met vaker optreden van infusiereacties bij reïnfusie; of ATI’s/ HACA’s de werkzaamheid negatief beinvloeden is nog onbekend

Door gelijktijdig gebruik van immuunsuppressive medicatie kan HACA-ontwikkeling mogelijk worden voorkomen

Voor de lange termijn bestaat de zorg en discussie dat er mogelijk een verhoogd risico bestaat op maligniteiten, in het bijzonder bij combinatiebehandeling met immuunsuppressieve medicatie, zoals azathioprine: de follow-uptijd van de meeste patiënten is te kort, daarom is surveillance essentieel

Werkingsmechanisme

Neutraliseert vrij en membraangebonden tumornecrosefactor (TNF), waardoor een direct anti-inflammatoir effect optreedt als geactiveerde T-lymfocyten tot apoptose worden gedoemd

Controles

Voorafgaand aan de behandeling:

Evalueer voor latente tuberculose: mantouxtest en X-thorax

Voorafgaand aan elke infusie:

1. Vitale functies controleren (temperatuur, pols, bloeddruk), lengte en gewicht
2. Beoordeling klinische ziekteactiviteit
3. Noteer effect en bijwerkingen voorgaande infusies
4. Noteer dosis predniso(lo)n (indien van toepassing)
5. Bloedafname bij inbrengen infuus: bloedbeeld (Hb, Ht, trombocyten, leukocyten, diff), BSE, ALAT, albumine, creatinine, ureum, gammaGT
6. Bij voorgaande infusiereactie: solumedrol i.v.
7. Klaarleggen in verband met mogelijke anafylaxie: clemastine (Tavegil®), hydrocorticon en adrenaline

Gedurende infusie:

Vitale functies controleren 15 minuten na de start van de infusie, daarna na elke 30 minuten en 30 minuten nadat het infuus is doorgelopen

Gedurende en na infusie:

Alert zijn op negatieve effecten of bijwerkingen

Tijdens en na behandeling:

Landelijke registratie van ernstige bijwerkingen en langetermijneffecten