Overzicht verificatie of validatie prestatiekarakteristieken

De in hoofdstuk 3 genoemde prestatiekarakteristieken worden hier nader verklaard. Er is bewust gekozen om de technische uitvoering, bijvoorbeeld in de vorm van toetsingsprotocollen, niet weer te geven. Dat is de keuze van de professional.

 

Definities

1 Precisie

Precisie omvat met name herhaalbaarheid en intermediate precisie, gemeten binnen hetzelfde laboratorium. Daarnaast is reproduceerbaarheid tussen laboratoria van belang.

Precision definition VIM-JCGM2012: Closeness of agreement between indications or measured quantity values obtained by replicate measurements on the same or similar objects under specified conditions.

NOTE 3: Measurement precision is used to define measurement repeatability, intermediate measurement precision, and measurement reproducibility.

Herhaalbaarheid (van uitkomsten van metingen)

NVKC 2016: Mate van gelijkheid tussen resultaten van opeenvolgende metingen van dezelfde measurand in hetzelfde monster die zijn uitgevoerd onder dezelfde meetcondities, binnen een korte tijdsperiode, gewoonlijk aangeduid als within-run precisie.

CLSI EP5: Repeatability (of results of measurements) – Closeness of the agreement between results of successive measurements of the same measurand carried out under the same conditions of measurement (VIM 1993).

Vergelijk met VIM3-2012  2.20 REPEATABILITY CONDITION: condition of measurement, out of a set of conditions that includes the same measurement procedure, same operators, same measuring system, same operating conditions and same location, and replicate measurements on the same or similar objects over a short period of time

 

Intermediate precisie

NVKC 2016: Mate van gelijkheid tussen resultaten van metingen van hetzelfde measurand uitgevoerd in hetzelfde monster onder verschillende meetcondities (andere serie of dag) met hetzelfde of eenzelfde type apparaat of met dezelfde analist (waar relevant), gewoonlijk aangeduid als between-run precisie.

 

Reproduceerbaarheid

NVKC 2016: Mate van gelijkheid tussen resultaten van metingen van hetzelfde measurand uitgevoerd in hetzelfde of vergelijkbaar monster voor meetcondities omvattend verschillende locaties en meetsystemen.

CLSI EP5: Reproducibility (of results of measurements) – Closeness of the agreement between the results of measurements of the same measurand carried out under changed conditions of measurement (VIM 1993).

 

Toelichting reproduceerbaarheid:

Met reproduceerbaarheid wordt vaak bedoeld het kunnen reproduceren van dezelfde resultaten in een ander laboratorium met een bepaalde onderzoeksprocedure, maar bij validatie of verificatie gaat het juist om de prestatiekarakteristieken van een onderzoeksprocedure binnen het eigen laboratorium (dus ook andere locatie of zuster-analyseautomaat)

 

2 Juistheid

Juistheid (werkelijke waarde) wordt soms verward met nauwkeurigheid of accuraatheid (accuracy). Nauwkeurigheid bevat zowel bias- als imprecisie componenten. Gebruik van de termen nauwkeurigheid en accuraatheid wordt afgeraden.

 

Juistheid

Mate van gelijkheid tussen de gemiddelde waarde verkregen uit een grote serie van meetresultaten en een geaccepteerde referentiewaarde (true value). De mate van juistheid wordt meestal uitgedrukt in termen van ‘bias’.

 

ISO 3534-1:1993: Trueness – Closeness of agreement between the average value obtained from a large series of test results and an accepted reference value; NOTE: The measure of trueness is usually expressed in terms of bias.

 

Bias

NVKC 2016: Het verschil tussen de gemiddelde meetuitkomst en de werkelijke waarde of geaccepteerde referentiewaarde.

ISO 5725-1:1994 Bias - The difference between the expectation of the test results and an accepted reference value.

Bias kan bepaald worden als het verschil tussen het gemiddelde van een groot aantal metingen en de vastgestelde waarde van een referentiemateriaal. (zie trueness definitie)

 

Referentiemateriaal

NVKC 2016: Materiaal of substantie, waarvan eigenschappen voldoende homogeen zijn en degelijk vastgesteld, om gebruikt te kunnen worden voor kalibratie van een apparaat, de beoordeling van een meetmethode, of voor toekenning van waarden aan materialen.

Opmerking: Consensuswaarde van externe rondzending kan worden gebruikt als referentiewaarde indien geen referentiemateriaal beschikbaar is. (ISO15189?)

 

ISO 30:1992 reference material - material or substance one or more of whose property values are sufficiently homogeneous and well established to be used for the calibration of an apparatus, the assessment of a measurement procedure, or for assigning values to materials

 

NVKC 2016: Herleidbaarheid/metrologische traceerbaarheid

Herleidbaarheid is een eigenschap van een meetresultaat, waarbij het resultaat via een ononderbroken keten van kalibraties tot een referentie materiaal of SI-eenheid herleid kan worden.

 

Methodevergelijk/methode correlatie

Een statistische procedure die gebaseerd is op data verkregen uit de gepaarde analyse van dezelfde monsters door twee verschillende meetprocedures. Geschikt om de eigen methode te vergelijken met een referentiemethode met gebruik van een serie monsters die zoveel mogelijk lijken op patiënten materiaal. Voor het vaststellen van juistheid wordt in bovenstaande gekozen voor gebruik van de referentiemethode.

In de praktijk wordt een methodevergelijking vaak ook gebruikt voor het vergelijken van de nieuwe methode met de bestaande methode en bijbehorende diagnostische beslisgrenzen.

 

3 Bepalingsgrenzen

Detectielimiet (Limit of Detection of LoD)

De laagste concentratie/hoeveelheid van een analyt in een monster dat gedetecteerd kan worden met een vastgestelde waarschijnlijkheid, hoewel deze concentratie/hoeveelheid wellicht niet exact gekwantificeerd kan worden.

 

Kwantificeringslimiet (Limit of Quantitation of LoQ)

De laagste concentratie van een analyt in een monster dat kwantitatief kan worden gemeten met een vastgestelde acceptabele precisie en juistheid, onder vastgelegde experimentele omstandigheden.

 

Meetbereik

Het bereik van de analytconcentratie die een meetmethode rechtstreeks kan meten in het monster zonder verdunning, concentreren, of andere voorbehandeling die niet deel is van het standaard meetproces.

 

4 Lineariteit

Lineariteit

Het vermogen om binnen een gegeven meetbereik resultaten te verkrijgen die proportioneel zijn aan de concentratie (hoeveelheid) van een analyt in het monster. Hierbij is ook het bereik relevant waarbinnen deze lineariteit opgaat.

 

Vergroten van meetbereik

Op het moment dat het meetbereik vergroot wordt ten opzichte van bekende prestatiekarakteristieken door toepassen van verdunning of concentratie, moet dit apart gevalideerd worden.

 

Maximale verdunning

De hoogste verdunning waarbij nog betrouwbaar de measurand gemeten kan worden.

 

5 Stabiliteit

Stabiliteit

Het vermogen van een measurand om niet significant te veranderen gedurende een bepaalde periode en onder in de praktijk te verwachten condities van opslag en gebruik. Stabiliteit is niet alleen voor het monster van belang, maar tevens voor reagentia, standaarden en controles.

Bij stabiliteitsmetingen moet gedacht worden aan alle mogelijke laboratoriumcondities voor het monster, de reagentia en de kalibratoren of controles. Dus waar van toepassing verschillende temperaturen gebruiken (kamertemp, koelkast, ingevroren plus ontdooien), lichtcondities (donkere koelkast versus zonlicht of TL licht), monstervoorbehandeling zoals stollen, gebruik van scheidingsgel, buizenpost, etc.

 

6 Carry-over

Carry-over

Elke vorm van beïnvloeding van de hoeveelheid measurand van een monster op een ander monster t.g.v. het meetproces. Feitelijk moet dit ook bekeken worden voor een storende component, die van het ene op het andere monster kan worden overgedragen. Dus dit gaat niet alleen over de measurand maar ook over hulpstoffen, met name bij discrete testen waarbij meetcuvetten achtereenvolgens voor verschillende testen gebruikt worden.

 

7 Analytische interferenties

Interferentie

Klinisch significante bias in de concentratie van het gemeten analyt, veroorzaakt door een andere component of door eigenschappen van het monster.

 

Analytische specificiteit

Het vermogen van een test of onderzoeksprocedure om een analyt juist te identificeren of te kwantificeren in de aanwezigheid van interfererende substanties/condities.

Deze karakteristiek is vooral afhankelijk van het gebruikte meetprincipe, maar kan variëren naar gelang van de klasse waartoe de verbinding of de matrix behoort.

Analytisch chemici gebruiken hiervoor ook de term selectiviteit.

 

Analytische sensitiviteit

De geschiktheid van een methode om het beoogde analyt te detecteren in de monstermatrix. Zie ook 10.3.

 

Matrix effect

De invloed van een eigenschap van het monster, anders dan de analyt zelf, op de meting van de analyt met de betreffende methode en daarmee op de uitslag.

 

8 Diagnostische karakteristieken

Referentie-interval

Het biologische referentie-interval is een gedefinieerd interval voor de verdeling van waarden die ontleend zijn aan een biologische referentiepopulatie. Volgens ISO15189 wordt dit meestal gedefinieerd als het centrale interval waarbinnen 95% van de meetresultaten van een gezonde normale populatie liggen.

Een referentie-interval kan afhangen van het type primaire monster, de preanalytische fase en van de gevolgde analysemethode. Bv. glucose wel of niet nuchter, kalium in serum versus plasma, renine/aldosteron liggend versus zittend.

Een verouderde benaming voor referentie-interval is normaalwaarde(n) of referentiewaarde(n).

 

Streefwaarde

De waarde waarnaar gestreefd wordt door een interventie, omdat daar een bepaalde gezondheidsverwachting aan gekoppeld is.

 

Beslisgrens/beslissingswaarde

De waarde waarbij, indien deze over- of onderschreden wordt, een interventie plaats gaat vinden of een eenduidige conclusie getrokken kan worden.

 

Afkapwaarde

Het punt waaronder of waarboven de gemeten waarde als afwijkend c.q. klinisch relevant wordt beschouwd.

 

Accuracy en geschiktheid van de test

Diagnostische sensitiviteit

De fractie patiënten met een klinische aandoening die een afwijkende uitslag heeft voor de betreffende laboratoriumtest. Dit kan ook uitgedrukt worden als percentage. Bij een verificatie is er meestal geen sprake van een nieuwe relatie tussen de uitkomst van een test en een klinische toestand en hoeft de juistheid van die relatie dus ook niet aangetoond te worden. Dat is gebeurd bij de validatie.

 

Diagnostische specificiteit

De fractie patiënten zonder de klinische aandoening die geen afwijkende uitslag voor de betreffende laboratoriumtest heeft. Dit kan ook uitgedrukt worden als percentage.

Aanvullend kan, nadat een grenswaarde is vastgesteld, de positief voorspellende waarde en de negatief voorspellende waarde van de test worden berekend, mist de prevalente van de betrokken klinische conditie of ziekte bekend is.

Bij een verificatie is er meestal geen sprake van een nieuwe relatie tussen de uitkomst van een test en een klinische toestand en hoeft de juistheid van die relatie dus ook niet aangetoond te worden. Dat is gebeurd bij de validatie.

 

Literatuur

Antonelli G, Padoan A, Aita A, Sciacovelli L, Plebani M. Verification of examination procedures in clinical laboratory for imprecision, trueness and diagnostic accuracy according to ISO 15189:2012: a pragmatic approach. Clin Chem Lab Med 2017; 55: 1501-1508.

Booth B, Arnold ME, DeSilva B, Amaravadi L, Dudal S, Fluhler E, Gorovits B, Haidar SH, Kadavil J, Lowes S, Nicholson R, Rock M, Skelly M, Stevenson L, Subramaniam S, Weiner R, Woolf E. Workshop report: Crystal City V — Quantitative bioanalytical method validation and implementation: the 2013 revised FDA guidance. AAPS J 2015; 17:277–288.

Lee JW, Devanarayan V, Barrett YC, Weiner R, Allinson J, Fountain S, Keller S, Weinryb I, Green M, Duan L, Rogers JA, Millham R, O’Brien PJ, Sailstad J, Khan M, Ray C, Wagner JA. Fit-for-purpose method development and validation for successful biomarker measurement. Pharm Res 2006; 23: 312-328.

Stöckl D, D'Hondt H, Thienpont LM. Method validation across the disciplines--critical investigation of major validation criteria and associated experimental protocols. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2009; 877: 2180-2190.

Theodorsson E. Validation and verification of measurement methods in clinical chemistry. Bioanalysis 2012; 4: 305-320.

Tijare LK, Rangari NT, Mahajan UN. A review on bioanalytical method development and validation. Asian J Pharm Clin Res 2016; 9 Suppl. 3: 6-10.

Viswanathan CT, Bansal S, Booth B, DeStefano AJ, Rose MJ, Sailstad J, Shah VP, Skelly JP, Swann PG, Weiner R. Quantitative bioanalytical methods validation and implementation: best practices for chromatographic and ligand binding assays. Pharm Res. 2007; 24: 1962-1973.

National Association of Testing Authorities, Australia. General Accreditation Guidance – Validation and verification of quantitative and qualitative test methods. 2018.

      https://www.nata.com.au/phocadownload/gen-accreditation-guidance/Validation-and-Verification-of-Quantitative-and-Qualitative-Test-Methods.pdf