2. Couperen op de spoedeisende hulp: literatuur samenvatting (20

2. NVN Richtlijn ‘Epilepsie’ (2020): Status epilepticus > Bij kinderen > Couperen op de spoedeisende hulp: literatuur samenvatting

Beschrijving literatuur uit de NVN-richtlijn

De systematische search voor de NVN richtlijn vond voor deze uitgangsvraag een meta-analyse uit 2010 (McMullan, 2010) en een Cochrane review uit 2008 (Appleton, 2008). Deze twee referenties zijn, voor zover relevant, reeds in de paragraaf over behandelen van status epilepticus bij kinderen buiten het ziekenhuis uitgewerkt. Behandeling van status epilepticus buiten het ziekenhuis, waarbij de toediening nasaal, bucaal of rectaal moet zijn, is ook binnen het ziekenhuis relevant. De betreffende literatuur wordt hier echter niet opnieuw uitgewerkt; alleen de conclusies worden in dit stuk overgenomen. In deze paragraaf worden de meta-analyse en de Cochrane review verder uitgewerkt waar het een vergelijking betreft met een intramusculaire of intraveneuze toediening. In de meta-analyse betreft dit een vergelijking tussen midazolam nasaal en diazepam intraveneus (McMullan, 2010). De studie uit McMullan (2010) die midazolam intramusculair vergelijkt met diazepam intraveneus wordt hier achterwege gelaten. Dit vanwege de kleine onderzoekspopulatie en de gedateerdheid van de studie (1997). In de Cochrane review betreft het een subanalyse voor de intraveneuze toediening van lorazepam (0.05-0.1 mg/kg) versus diazepam (0.3-0.4 mg/kg) (Appleton, 2008).

Beschrijving literatuur uit de aanvullende search

Uit de aanvullende search werden zes randomized controlled trials (RCTs) gevonden. Een hiervan betreft een dubbelblinde gerandomiseerde studie naar midazolam intramusculair vergeleken met lorazepam intraveneus toegediend door ambulancepersoneel voordat patiënten in het ziekenhuis aankwamen (Silbergleit, 2012). Er werden 893 patiënten met een convulsieve status epilepticus geïncludeerd. De resultaten voor 120 kinderen tussen 0 en 17 werden afzonderlijk gepubliceerd in 2015 (Welch, 2015). Iedere patiënt kreeg door ambulancepersoneel intramusculair met een auto-injector midazolam of placebo toegediend gevolgd door intraveneus placebo of lorazepam. De dosering was bij een geschat gewicht van 13 tot 40 kg 5 mg midazolam intramusculair of 2 mg lorazepam intraveneus en bij een geschat gewist boven de 40 kg 10 mg midazolam of 4 mg lorazepam. De beoogde dosering midazolam bedroeg 0.2 mg/kg, maar varieerde vanwege de vaste dosering van 5 of 10 mg in praktijk van 0.10 tot 0.38 mg/kg, de beoogde dosering lorazepam was 0.1 mg/kg, maar varieerde in praktijk vanwege de vaste dosering van 2 en 4 mg van 0.04 tot 0.15 mg/kg

De ongeblindeerde RCT van Misra (2012) maakt een vergelijking tussen levetiracetam intraveneus 20 mg/kg toegediend in 15 minuten en lorazepam intraveneus 0.1 mg/kg toegediend in 2 tot 4 minuten als eerste middel om de CSE te couperen (Misra, 2012). Bij geen effect 10 minuten na het beëindigen van de infusie werd er geswitcht van groep. De leeftijd van de 79 geïncludeerde patiënten was van 1 tot 75 jaar. Hoeveel hiervan kind waren is helaas niet vermeld.

In een ongeblindeerde RCT van Misra (2006) werden bij 68 patiënten, waaronder 12 kinderen, met convulsieve status epilepticus gerandomiseerd tussen fenytoïne intraveneus 18 mg/kg (50 mg/minuut) en valproaat intraveneus 30 mg/kg in 15 minuten (Misra, 2006). Indien geen effect optrad binnen 10 minuten na toediening, werd geswitcht naar de andere groep. Dezelfde vergelijking werd gemaakt in de RCT van Agarwal (2007). Hierin wordt valproaat intraveneus (20 mg/kg, 40 mg/min) met fenytoïne intraveneus (20 mg/kg, max 50 mg/min) vergeleken bij 100 patiënten, zowel kinderen als volwassenen, die niet reageerden op behandeling met een benzodiazepine intraveneus (Agarwal, 2007). De resultaten van Misra (2006) en Agarwal (2007) worden hieronder samen besproken.

In Thakker (2012) worden 50 kinderen van 1 maand tot 12 jaar met een convulsieve status epilepticus (52% tonisch-clonisch) die langer aanhoudt dan 10 minuten gerandomiseerd tussen midazolam nasaal (0.2 mg/kg) en diazepam intraveneus (0.3 mg/kg) (Thakker, 2012). Deze resultaten zullen hieronder worden besproken, gezamenlijk met de resultaten van McMullan (2010) over deze vergelijking.

De ongeblindeerde RCT van Sreenath (2010) vergelijkt behandeling met lorazepam intraveneus 0,1mg/kg met diazepam intraveneus 0.2 mg/kg, gevolgd door fenytoïne 18 mg/kg na 15-30 minuten (Sreenath, 2010). De studie includeert 178 kinderen van 1 tot 12 jaar met een gegeneraliseerd insult met een duur van minstens 5 minuten. Indien intraveneuze toegang niet lukte, werd de medicatie rectaal gegeven. De resultaten van de studie worden hieronder besproken, gezamenlijk met de resultaten voor deze vergelijking die beschreven worden in de Cochrane review van Appleton et al (Appleton, 2008).

In een meta-analyse van Zhao (2016) en in de evidence based guideline van Glauser (2016) werden geen relevante nieuwe studies gevonden.

Beschrijving van de uitkomsten

Midazolam intramusculair versus lorazepam intraveneus

In de secundaire analyse bij kinderen van Welch (2015) stopten bij 41 van de 60 kinderen (68%) de aanvallen na behandeling met midazolam intramusculair, ten opzichte van 43 van de 60 kinderen (72%) met lorazepam intraveneus, geen statistisch significant verschil. De tijd vanaf toedienen van medicatie tot stoppen van de aanval was langer voor midazolam intramusculair (4 minuten) dan voor lorazepam intraveneus (1 minuut). Er was echter minder tijd nodig voor het toedienen van midazolam intramusculair (1.2 minuut) ten opzichte van het toedienen van lorazepam intraveneus (5.5 minuten), waardoor de totale tijdsduur vanaf het moment van het openen van de medicatiedoos tot stoppen van de aanval niet significant verschilde (mediaan voor midazolam 6 minuten, voor lorazepam 7.5 minuten). Er waren geen verschillen tussen de groepen in frequentie van intubatie of complicaties. Patiënten behandeld met midazolam werden significant minder vaak opgenomen in het ziekenhuis en op de Intensive Care.

Levetiracetam intraveneus versus lorazepam intraveneus

In de studie van Misra (2012) zijn levetiracetam en lorazepam, beiden intraveneus toegediend, even effectief in het stoppen van de aanval (76.3% versus 75.6%). Ook als tweede keus medicatie, wanneer er na het optreden van een recidief werd geswitcht van groep, waren levetiracetam en lorazepam even effectief (88.9% versus 70%). Bij patiënten behandeld met lorazepam was significant vaker beademing nodig (17% versus 48%, p=0.03). Hypotensie trad ook vaker op bij lorazepam, hoewel niet significant (9% versus 38%, p=0.06).

Fenytoïne intraveneus versus valproaat intraveneus

In de studie van Misra (2006) was valproaat ten opzichte van fenytoïne significant vaker succesvol in het stoppen van aanvallen binnen 20 minuten (66% versus 44%, p=0.046). Ook als tweede keus, wanneer na falen van de eerste medicatie werd geswitcht van groep, was valproaat ten opzichte van fenytoïne significant vaker succesvol (79% versus 25%, p=0,004). In de fenytoïnegroep trad er bij twee patiënten ademdepressie op. Ook trad er bij twee patiënten hypotensie op. In de valproaat-groep werden deze twee bijwerkingen niet gezien.

In de studie van Agarwal (2007) waren valproaat en fenytoïne ongeveer even effectief in het stoppen van de aanval (88 versus 84%), ook wanneer er een subanalyse voor kinderen (<18) werd gedaan (91% versus 81%) (Agarwal, 2007). Hypotensie en ademdepressie traden ook in deze studie alleen op in de fenytoïnegroep.

Midazolam nasaal versus diazepam intraveneus

In tabel 1 zijn de gepoolde resultaten te vinden van Thakker (2010), Lahat (2000) en Mahmoudian (2004). Alle studies vergelijken midazolam nasaal met diazepam intraveneus. De laatste twee studies komen uit de meta-analyse van McMullan (2010). Het gepoolde resultaat laat zien dat er geen significante verschillen over stoppen van de aanval.

Thakker (2010) toont aan dat nasale midazolam sneller toegediend kan worden dan diazepam intraveneus, waardoor de aanvallen significant sneller stoppen gerekend vanaf aankomst op de SEH (6.67 ±3.12 versus 17.18 ±5.09 minuten, p=0.00).

McMullan (2010) ondersteunt dit door aan te tonen dat intramusculaire of nasale toediening van midazolam ten opzichte van diazepam intraveneus gemiddeld 2.46 minuten sneller is in het stoppen van de aanval vanaf aankomst op de SEH.

Beide referenties vinden geen verschil tussen midazolam en diazepam (ongeacht toedieningroute) in het optreden van ademdepressie.

Tabel 1: meta-analyse (McMullan, 2010) Midazolam nasaal versus diazepam intraveneus toont geen verschil in effectiviteit.

Lorazepam intraveneus versus diazepam intraveneus

De studie van Sreenath (2010) laat zien dat zowel lorazepam als diazepam intraveneus in staat zijn bij 100% van de patiënten de aanval te stoppen binnen 10 minuten. De gemiddelde tijd die hiervoor nodig was, is voor beide medicaties 20 seconden. Er werd geen verschil tussen de twee groepen gevonden in het optreden van ademdepressie.

Ook in de studie van Appleton (2008) wordt gevonden dat lorazepam intraveneus vergelijkbaar is met diazepam intraveneus wat betreft het stoppen van de aanvallen (RR 1.09; 95% CI 0.77-1.54). In deze studie treedt ademhalingsdepressie vaker op in de diazepamgroep. Dit verschil is echter niet significant (RR 0.18; 95%CI 0.02-1.37).

In de network meta-analyse van Zhao (2016) liet de gepaarde metanalyse in vrijwel geen van de vergelijkingen die gemaakt werden een statistisch verschil zien in effectiviteit tussen verschillende middelen in het stoppen van de aanval. Intramusculair of nasaal midazolam (OR 2.23; 95%CI 1.62-3.10), intraveneus lorazepam (OR 2.71; 95%CI 1.25-5.89) en intraveneus diazepam (OR 2.65; 95%CI 1.12-6.29) waren succesvoller in het stoppen van een aanval in vergelijking met rectaal diazepam Midazolam heeft de hoogste kans om de aanval te stoppen en lorazepam heeft het minste kans op het ontwikkelen van een ademhalingsdepressie.

Bewijskracht van de conclusies

De studie van Silbergleit (2012) vond een significant beter effect van midazolam intramusculair ten opzichte van lorazepam intraveneus over het stoppen van de status epilepticus. Silbergleit et al. includeerden echter zowel kinderen als volwassenen, waardoor het onduidelijk is of de conclusies voor alleen kinderen generaliseerbaar is. In de studie van Welch et al. (Welch et al., 2015) werden de resultaten voor kinderen afzonderlijk gepresenteerd. Door alleen de kinderen te includeren, waren de aantallen echter laag en bleken de resultaten niet meer significant. De bewijskracht die uit deze studie volgt, wordt daarom met twee punten omlaag gebracht tot het bewijsniveau laag.

In de studies van Misra (2012) wordt geen duidelijk methode van randomisatie benoemd. Ook is er in deze studie geen sprake van blindering, wat gezien het onderwerp ook lastig uitvoerbaar is. De onderzoekspopulatie is in beide studies klein, wat de bevindingen imprecies maakt. Daarnaast worden ook volwassenen geïncludeerd, waardoor het onduidelijk is of de conclusies voor alleen kinderen generaliseerbaar is. De werkgroep besluit daarom om de conclusie gebaseerd op Misra (2011) met drie punten omlaag te brengen naar bewijsniveau zeer laag.

De resultaten van de studie van Misra (2006) zijn samen met die van Agarwal (2007) bekeken. Voor Misra (2006) was de methode van randomisatie onbekend (kans op bias), de populatie was klein (imprecisie) en er werden niet alleen kinderen, maar ook volwassenen geïncludeerd (generaliseerbaarheid). In Agarwal (2007) is onduidelijk welke methode voor randomisatie gebruikt is (kans op bias) (Agarwal, 2007). De studie is klein en het aantal kinderen in de studie is erg klein (kans op imprecisie). De studies komen tot een andere conclusie over het effect op stoppen van de aanval. De conclusie gebaseerd op deze twee studies wordt daarom met drie punten omlaag gebracht in bewijskracht naar het niveau zeer laag.

De conclusie met betrekking tot midazolam nasaal versus diazepam intraveneus is gebaseerd op drie studies (Thakker, 2010; McMullan, 2010). Allen zijn klein, maar met een goede opzet en er is geen sprake van statistische heterogeniteit. In totaal is het aantal onderzochte patiënten en aantal events vrij laag (imprecisie). De conclusie wordt daarom met een niveau omlaag gebracht naar het niveau matig.

Er werden twee studies gevonden die lorazepam intraveneus met diazepam intraveneus vergeleken. De studie van Appleton (Appleton, 1995) betreft een niet adequaat gerandomiseerde, ongeblindeerde studie, waarbij de analyse niet intention-to-treat werd uitgevoerd. Het aantal patiënten in deze studie is zeer beperkt. De studie van Sreenath (2010) is niet geblindeerd, maar verder goed van opzet. De studie is echter beperkt in grootte (imprecisie). Daarnaast wordt in deze studie fenytoïne toegediend 15-30 minuten na behandeling met diazepam. De reden om dit te doen wordt niet in het artikel vermeld. Opvallend aan de studie is dat behandeling bij100% direct succesvol was. Er wordt hier verder in het artikel niet op ingegaan, maar de werkgroep acht dit effect onwaarschijnlijk hoog. De bewijskracht wordt daarom met twee punten omlaag gebracht tot het niveau laag.

Zhao (2016) includeerden 16 RCTs bij kinderen in een netwerk meta-analyse waarbij de effectiviteit van midazolam, lorazepam en diazepam met elkaar werd vergeleken in het behandelen van kinderen met een status epilepticus (convulsief en non-convulsief) (n=1821). Er werd geen statisch significante heterogeniteit gevonden in de gepoolde resultaten van de studies (I2=10,8%, p=0,347). De bewijskracht werd geclassificeerd als laag.

Bijbehorende evidence tabellen - interventieonderzoek (trials en cohort)

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Agarwal, 2007

Type of study:

Randomized study

Setting: Emergency and intensive care unit

Country: India

Source of funding: NR

Inclusion criteria:

Patients with benzodiazepine refractory status epilepticus

Exclusion criteria:

Pregnant women, children <2 yr, hepatic encephalopathy, myoclonic status epilepticus, requiring neurological surgery or contraindication to therapy

N= 100

Intervention group:

N= 50

Mean age ± SD: 27.4±16.8

Sex: 70% M (n=35) / 30% F (n=15)

Control group:

N= 50

Mean age ± SD: 27±15.1

Sex: 64% M (n=32) / 36% F (n=18)

Groups comparable at baseline?

yes

Intravenous valproate 20 mg/kg as loading dose at rate of 40 mg/min.

Intravenous phenytoin 20 mg/kg (max 50 mg/min) after dilution with normal saline.

Endpoint of follow-up:

Controlled seizure (all motor or EEG seizure activity ceased <20 min)

For how many participants were no complete outcome data available?

Intervention group:

N (%): 1

Control group:

N (%): 1

Reasons for incomplete outcome data described?

Left against medical advice

Significant differences between groups? no

Controlled seizure

I: 44/50 (88%)

C:42/50 (84%)

p>0.05

Controlled seizure – subanalysis for children <18

I: 20/22 (91%)

C: 12/16 (81%)

Mortality

I: 4/50 (8%)

C: 4/50 (8%)

Mild elevation of liver enzymes

I: 4/50 (8%)

C: 0

Hypotension

I: 0

C: 6/50 (12%)

Respiratory depression

I: 0
C: 2/50 (4%)

Total adverse events

I: 4/50 (8%)

C: 8/50 (16%)

p>0.05

Misra, 2005

Type of study:

pilot RCT

Setting: inhospital

Country: India

Source of funding: NR

Inclusion criteria:

Consecutive patients (children and adults) with convulsive SE.

Exclusion criteria:

Patients with nonconvulsive SE, subtle SE, hypotension, cardiac arrhythmia, congestive heart failure, pregnancy, pancreatitits or drug allergy and patients requiring immediate neurosurgery

N= 68

Intervention group:

N= 35

Population:

8 children (≤15yr)

27 adults (>15 yr)

Sex: 69% M (n=24) /31% F (n=11)

Control group:

N= 33

Population:

4 children (≤15yr)

29 adults (>15 yr)

Sex: 52% M (n=17) / 48% F (n=16)

Groups comparable at baseline?

yes

Sodium valproate 30 mg/kg in 100 ml saline infused over 15 min

Phenytoin sodium 18 mg/kg in 100 ml saline infused immediately at a rate of 50 mg/minute

Endpoint of follow-up:

Seizure cessation within 10 min after administration

For how many participants were no complete outcome data available?

Intervention group:

N (%): 12/35 (34%)

Control group:

N (%): 19/33 (58%)

Reasons for incomplete outcome data described?

Deviation from protocol by crossing over was necessary because intervention was not effective.

Significant differences between groups? More patients from control group needed to cross-over.

Seizure cessation

I: 23/35 (65.7%)

C: 14/33 (42%)

P= 0.046

(in case of cross over, valproate was more effective as second choice compared to phenytoin: 79% vs. 25%, p=0.004)

Side effects – cardiac (only those cases who didn’t cross over)

I: 0/23

C: 2/14 (14%)

P= 0.14

Side effects – respiratory (only those cases who didn’t cross over)

I: 1/23(4%)

C: 2/14 (14%)

P= 0.27

Side effects – liver dysfunction (only those cases who didn’t cross over)

I: 3/23 (13%)

C: 2/14 (14%)

P= 0.37

Not enough patients for power could be recruited

Misra, 2011

Type of study:

Randomised controlled trial

Setting: inhospital

Country: India

Source of funding: NR, no conflicts of interest

Inclusion criteria:

Consecutive patients with convulsive SE or subtle convulsive SE during January 2008 to June 2010

Exclusion criteria:

Patients with nonconvulsive SE, epilepsy partialis continua, pregnancy, drug allergy, history of taking study drugs, requiring immediate neurosurgery

N= 79

Intervention group:

N= 38

Mean age ± SD: 39.16±21.16

Sex: 55% M (n=21) / 45% F (n=17)

Control group:

N= 41

Mean age ± SD: 38.90 ±23.25

Sex: 73% M (n=30) / 27% F (n=11)

Groups comparable at baseline?

Yes, no significant differences

Levetiracetam (LEV) (20mg/kg infused in 15 min)

Lorazepam (LOR) (0.1 mg/kg in 10 ml saline IV in 2-4 min)

Endpoint of follow-up:

Seizure cessation within 10 min after administration

For how many participants were no complete outcome data available?

Intervention group:

N (%): 18 (47%) and 9 (24%) crossed over to LOR because of recurrence of SE

Control group:

N (%): 21 (51%) and 10 (24%) crossed over to LEV because of recurrence of SE

Reasons for incomplete outcome data described?

29 died and 10 left the hospital because of deterioration in the clinical conditions

Significant differences between groups? no

Clinical cessation of SE

I: 29/38 (76.3%)

C: 31/41 (75.6%)

P= 1.00

(in case of cross over, LEV and LOR were equally effective as second choice: 88.9% vs. 70%, p=1.00)

Side effects – hypotension (only those cases who didn’t cross over)

I: 2/23 (9%)

C: 8/21 (38%)

P=0.06

Side effects – ventilatory need (only those cases who didn’t cross over)

I: 4/23 (17%)

C: 10/21 (48%)

P=0.03

Not enough patients for power could be recruited

Screenath, 2009

Type of study:

RCT

Setting:

Tertiary care centre

Country: India

Source of funding: none, no conflicts of interest to declare

Inclusion criteria:

Children 1-12 year with convulsive status epilepticus

Exclusion criteria:

In case of receiving antiepileptic medication in preceding 4 wks, sustained acute head trauma, jaundice, suspected renal failure, diarrhoea presenting with seizure or history of poisoning.

N= 178

Intervention group:

N= 90

Mean age ± SD:

84 months ±36.8

Sex: 61.1% M (n=55) /38.8% F (n=35)

Control group:

N= 88

Mean age ± SD: 78.7 months ±32.5

Sex: 53.4% M (n=47) / 46.5% F (n=41)

Groups comparable at baseline? Similar in baseline characteristics, also in vital state, presence of provoking or predisposing factors and biochemical profile, except for venous blood glucose (higher in control group)

Lorazepam 0.1 mg/kg in first instance intravenous, if not possible rectally in the same dose.

Children still convulsing after the first dose received a second dose.

Diazepam 0.2 mg/kg and a loading dose of phenytoin 18 mg/kg 15-30 min after administration of diazepam.

Children still convulsing after the first dose received a second dose.

Endpoint of follow-up:

Success rate of therapy: seizure activity stopped after 10 min of first interventions and there was no recurrence over next 18h.

For how many participants were no complete outcome data available?

Intervention group:

N (%): 0

Control group:

N (%): 0

Overall success rate of therapy

I: 100%

C: 100%

Time taken to stop seizure(median and range in sec)

I: 20 (15-23)

C: 20 (15.3-24)
P=0.29

Number (%) having respiratory depression

I: 4 (4.4%)

C: 5 (5.6%)

P=0.785

Number (%) requiring mechanical ventilation

I: 0

C: 0

Thakker, 2012

Type of study:

RCT

Setting: inhospital

Country: India

Source of funding: NR, no conflict of interest

Inclusion criteria:

Children (1 month-12 yr) presenting with acute motor seizures lasting for at least 10 min between January 2006 en December 2006

Exclusion criteria:

Children with established intravenous lines or those received anticonvulsants before admission.

N= 50

Intervention group:

N= 27

Mean age ± SD: 3.84±2.93

Sex: 56% M (n=15) /44% F (n=12)

Control group:

N= 23

Mean age ± SD: 3.97±3.33

Sex:52% M (n=12) / 48% F (n=11)

Groups comparable at baseline?

Yes

Intranasal midazolam (0.2 mg/kg) dripped by syringe into both nostrils in equal doses

Intravenous diazepam (0.3 mg/kg) immediately introduced

Endpoint of follow-up:

Seizure cessation within 10 minutes after administration

For how many participants were no complete outcome data available?

Intervention group:

N (%): 0

Control group:

N (%): 0

Seizure cessation

I: 18/27 (67%)

C: 15/23 (65%)

P>0.05

Time from administration till cessation of seizure

I: 3.01 (±2.79)

C: 2.67 (±2.31)

P=0.05

(So seizure cessation happened faster after administration of diazepam, however midazolam could be administered faster after arrival at hospital (3.37 vs 14.13 min, p=0.00)

Side effects – respiratory depression

I: 0/27

C: 1/23 (4%)

Welch, 2015

Type of study:

Double-blind RCT

Setting: prehospital

Country: USA

Source of funding:the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Inclusion criteria:

Children ≥13 kg >18 yrs requiring treatment with benzodiazepines for convulsive SE in the prehospital setting.

Exclusion criteria:

those in which the seizures required alternate treatments (major trauma, hypoglycemia, cardiac arrest, heart rate of <40 beats per minute) or patients with a known allergy to study medication. Additional exclusions were patients who opted out (defined as wearing a bracelet marked “RAMPART declined”), prisoners, known pregnancy, or known enrollment in another clinical study.

N= 120

Intervention group (intramuscular midazolam):

N= 60

Mean age ± SD: 6,4 (SD 4,8)

Sex: 58% M (n=250) /42% F

Control group (intravenous lorazepam):

N= 60

Mean age ± SD: 4,9 (SD 4,6)

Sex: 60% M / 40% F

Groups comparable at baseline? Yes

Children >40 kg: 10 mg intramuscular midazolam and intravenous placebo

Children ≤40 kg: 5 mg intramuscular midazolam and intravenous placebo

Children >40 kg: intramuscular placebo and 4 mg intravenous lorazepam

Children ≤40 kg: intramuscular placebo and 2mg intravenous lorazepam

Endpoint of follow-up:

Seizure cessation at the moment of arrival at the emergency department

For how many participants were no complete outcome data available?

Unclear

Seizures terminated for arrival at hospital

I: 41/60 (68%)

C: 43/60 (71.6%)

Verschil: -3,3% (95%CI -24,9%-18,2%)

Time from administration to hospital errival:

I: 16,5 min

C:19,6 min

Secondary analysis selecting only children from Silbergleit et al., 2012.

Many patients in the intravenous lorazepam group who did not reach primary outcome (seizure terminated before arrival in hospital), did not receive the medication because of inability to start infusion. (31 vs 5 in intramuscular midazolam group.

Bijbehorende evidence tabellen – systematic reviews

Study reference	Design	Inclusion Criteria	Quality	Results	Comments
Appleton, 2008	Cochrane review of (quasi-) randomized controlled trials	Inclusion criteria: (quasi-) randomized studies to children between 1 month-16yr presenting with tonic-clonic convulsion including status epilepticus and comparing one antiepileptic drug with another or with placebo. Different routes of drug administration were also analysed. Relevant drugs: midazolam, diazepam, lorazepam, phenobarbitone, pheytoin, paraldehyde Exclusion criteria: none	Search: adequate (till July 2007) Selection: adequate Quality assessment of individual studies: adequate	Four studies with 383 subjects were included. All made a different comparison. Lorazepam (0.05-0.1 mg/kg) vs. Diazepam (0.3-0.4 mg/kg) Seizure cessation I (IV): 19/27 C (IV):22/34 RR: 1.09 (95%CI 0.77-1.54) I (rectal): 6/6 C (rectal): 6/19 RR: 3.17 (95%CI 1.63-6.14) I (IV or rectal): 25/33 C (IV or rectal): 28/53 RR: 1.36 (95%CI 1.00-1.83) Respiratory depression I: 1/27 C: 7/34 RR: 0.18 (95%CI 0.02-1.37) Buccal midazolam (0.5 mg/kg) vs. rectal diazepam (0.5 mg/kg) Seizure cessation I:61/109 C:30/110 RR: 2.05 (95%CI 1.45-2.91) Respiratory depression I:5/109 C: 7/110 RR: 0.72 (95%CI 0.24-2.20) IN midazolam (0.2 mg/kg) vs. IV diazepam (0.3 mg/kg) Seizure cessation I:23/26 C:24/26 RR: 0.96 (95%CI 0.80-1.14) Time to administer drug I: 3.5±1.8 C: 5.5±2 Dif: -2.0 (95%CI -3.03 – -0.97) Time from arrival in hospital to seizure cessation I: 6.1±3.6 C: 8±4.1 Dif: -1.90 (95%CI -4.00 – 1.52) IN lorazepam (0.1 mg/kg) vs. IM paraldehyde (0.2 mg/kg) Seizure cessation I: 60/80 C: 49/80 RR: 1.22 (95%CI 0.99-1.52)
McMullan, 2010	Meta-analysis of quasi-experimental studies or RCT’s	Inclusion criteria: quasi-experimental studies or RCT’s comparing non-intravenous midazolam to intravenous or non-intravenous diazepam in treating status epilepticus in pediatric and adult patients, meeting quality criteria (CONSORT score >20). Exclusion criteria: studies not comparing diazepam tot non-intravenous administration of midazolam as a first-line treatment, animal studies, study design other than RCT or quasi-experimental, studies that use diazepam or midazolam for sedation or prevention of seizures.	Search: adequate (till July 2009) Selection: adequate Quality assessment of individual studies: adequate	Six studies with 774 subjects were included. Five included children only, 1 included children and young adults of 22 yrs or younger). There were some clinical and methodological differences in patient group and definitions, but no heterogeneity (I²=0) Failure to achieve seizure cessation (all studies; dose diazepam 0.2-0.5 mg/kg or 10 mg; dose midazolam 0.2-0.5 mg/kg or 10 mg) I (non-IV midazolam): 112/388 C (diazepam by any route): 170/386 RR= 1.52 (95%CI 1.27-1.82) Failure to achieve seizure cessation (3 studies; dose diazepam 0.2-0.3 mg/kg; dose midazolam 0.2 mg/kg)) I (midazolam IM or IN): 3/72 C (diazepam IV): 4/74 RR= 0.79 (95%CI 0.19-3.26) Failure to achieve seizure cessation (3 studies; dose diazepam 0.5 mg/kg or 10 mg; dose midazolam 0.5 mg/kg or 10 mg) I (buccal midazolam): 108/314 C (rectal diazepam): 167/314 RR= 1.54 (95%CI 1.29-1.85) Time from administration to seizure cessation (3 studies) I (non-IV midazolam): NR C (IV diazepam): NR Difference: 0.68 minutes in favour of midazolam (95% CI -0.03 – 1.39) Time to administer drug (2 studies) I (non-IV midazolam): NR C (IV diazepam): NR Difference: 2.46 minutes in favour of midazolam (95% CI 1.52 – 3.39) Respiratory complications requiring intervention (5 studies) I (non-IV midazolam): 2/375 C (diazepam by any route): 3/375 RR= 1.49 (95%CI 0.25-8.72)
Zhao, 2016	Network meta-analysis of RCTs comparing the efficacy midazolam, lorazepam, diazepam	Inclusion criteria: 1. Type of studies: randomized controlled trials, systematic reviews or meta-analyses were also included to track their references. 2. Type of participants: children younger than 18 years of age; status epilepticus was defined in accordance with the most recent Neurocritical Care Society guideline1; and both convulsive status epilepticus (convulsions that are associated with rhythmic jerking of the extremities) and non convulsive status epilepticus (seizure activity seen on electroencephalogram without the clinical findings associated with convulsive status epilepticus) were considered for eligibility criteria. 3. Type of interventions: studies comparing any of lorazepam, midazolam, or diazepam against placebo or other antiepileptic drugs, no matter the routes of administration. 4. Type of outcome measures: the primary outcome was cessation of status epilepticus and secondary outcome was respiratory depression. 5. Other criteria: randomized controlled trials reported in the English languages. There were no limitations on year of publication, publication status, duration of study follow-up, or period of study conduct. Exclusion criteria: animal studies, reviews, abstracts, letters, comments, or studies of intervened group and controlled group that did not contain any of lorazepam, midazolam, or diazepam.	Search: adequate (till February, 2015) Selection: adequate Quality assessment of individual studies: adequate	Sixteen RCTs with 1821 subjects were included. Seizure cessation (OR (95%CI)): Lorazepam vs diazepam: 1.32 (0.84-2.09). Midazolam versus lorazepam: 1.44 (0.88-2.34). Midazolam versus diazepam: 1.91 (1.42-2.57)

Referenties

Agarwal, P., N. Kumar, et al. (2007). "Randomized study of intravenous valproate and phenytoin in status epilepticus." Seizure 16(6): 527-32.

Appleton, R., S. Macleod, et al. (2008). "Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive status epilepticus in children." Cochrane Database Syst Rev(3): CD001905.

Appleton R, Sweeney A, Choonara I, Robson J, Molyneux E.(1995)."Lorazepam versus diazepam in the acute treatment of epileptic seizures and status epilepticus." Dev Med Child Neurol. 37(8),682-8.

Arya, R., Kothari, H., Zhang, Z., Han, B., Horn, P. S., & Glauser, T. A. (2015). Efficacy of nonvenous medications for acute convulsive seizures: A network meta-analysis. Neurology, 85(21), 1859-1868. doi: 10.1212/wnl.0000000000002142.

Brigo, F., Nardone, R., Tezzon, F., & Trinka, E. (2015). Nonintravenous midazolam versus intravenous or rectal diazepam for the treatment of early status epilepticus: A systematic review with meta-analysis. Epilepsy Behav, 49, 325-336. doi: 10.1016/j.yebeh.2015.02.030

Glauser, T., Shinnar, S., Gloss, D., Alldredge, B., Arya, R., Bainbridge, J.,... Treiman, D. M. (2016). Evidence-Based Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults: Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr, 16(1), 48-61. doi: 10.5698/1535-7597-16.1.48

Lahat E., Goldman M., Barr J., Bistritzer T., Berkovitch M. (2000) Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating febrile seizures in children: prospective randomised study. BMJ. 8,321(7253),83-6.

Jain, P., Sharma, S., Dua, T., Barbui, C., Das, R. R., & Aneja, S. (2016). Efficacy and safety of anti-epileptic drugs in patients with active convulsive seizures when no IV access is available: Systematic review and meta-analysis. Epilepsy Res, 122, 47-55. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2016.02.006

Haut, S. R., Seinfeld, S., & Pellock, J. (2016). Benzodiazepine use in seizure emergencies: A systematic review. Epilepsy Behav, 63, 109-117. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.07.018

Mahmoudian T., Zadeh M.M. (2004). "Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating acute seizures in children".Epilepsy Behav. 5(2),253-5.

McMullan, J., C. Sasson, et al. (2010). "Midazolam versus diazepam for the treatment of status epilepticus in children and young adults: a meta-analysis." Acad Emerg Med 17(6): 575-82.

McTague, A., T. Martland, and R. Appleton.(2018). Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive status epilepticus in children. Cochrane Database Syst Rev, 1, Cd001905. DOI: 10.1002/14651858.CD001905.pub3.

Misra, U. K., J. Kalita, et al. (2012)."Levetiracetam versus lorazepam in status epilepticus: a randomized, open labeled pilot study." J Neurol 259(4): 645-8.

Misra, U. K., J. Kalita, et al. (2006). "Sodium valproate vs phenytoin in status epilepticus: a pilot study." Neurology 67(2): 340-2.

Prasad, M., Krishnan, P. R., Sequeira, R., & Al-Roomi, K. (2014). Anticonvulsant therapy for status epilepticus. Cochrane Database Syst Rev, 9, CD003723. doi: 10.1002/14651858.CD003723.pub3

Silbergleit, R., V. Durkalski, et al. (2012). "Intramuscular versus intravenous therapy for prehospital status epilepticus." N Engl J Med 366(7): 591-600.

Sreenath, T. G., P. Gupta, et al. (2010). "Lorazepam versus diazepam-phenytoin combination in the treatment of convulsive status epilepticus in children: a randomized controlled trial." Eur J Paediatr Neurol 14(2): 162-8.

Thakker, A. and P. Shanbag (2012). "A randomized controlled trial of intranasal-midazolam versus intravenous-diazepam for acute childhood seizures." J Neurol.

Treiman, D. M., P. D. Meyers, et al. (1998). "A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus. Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study Group." N Engl J Med 339(12): 792-8.

Welch, R. D., Nicholas, K., Durkalski-Mauldin, V. L., Lowenstein, D. H., Conwit, R., Mahajan, P. V.,... Silbergleit, R. (2015). Intramuscular midazolam versus intravenous lorazepam for the prehospital treatment of status epilepticus in the pediatric population. Epilepsia, 56(2), 254-262. doi: 10.1111/epi.12905.

Zhao, Z. Y., Wang, H. Y., Wen, B., Yang, Z. B., Feng, K., & Fan, J. C. (2016). A Comparison of Midazolam, Lorazepam, and Diazepam for the Treatment of Status Epilepticus in Children: A Network Meta-analysis. J Child Neurol, 31(9), 1093-1107. doi: 10.1177/0883073816638757