1. Couperen buiten het ziekenhuis: literatuur samenvatting (2020

1. NVN Richtlijn ‘Epilepsie’ (2020): Status epilepticus > Bij kinderen > Couperen buiten het ziekenhuis: literatuur samenvatting

Beschrijving literatuur uit de NVN richtlijn

De systematische search voor de NVN-richtlijn vond voor deze uitgangsvraag een meta-analyse uit 2010 (McMullan, 2010) en een Cochrane review uit 2008 (Appleton, 2008). In 2018 verscheen een update van de Cochrane review van Appleton (2008) door McTague (2018). Er werd systematisch gezocht naar (quasi-)gerandomiseerde trials over behandeling van tonisch-clonische aanvallen en convulsieve status epilepticus bij kinderen die zich presenteerden in het ziekenhuis. Achttien trials met in totaal 2199 kinderen in de leeftijd 1 maand en 16 jaar werden geïncludeerd. Twee van deze trials werden ook geïncludeerd in de meta-analyse van McMullan (2010) en worden daarom hieronder besproken.

De auteurs van de Cochrane review trekken conclusies over:

de vergelijking tussen buccale toediening van midazolam versus rectale toediening van diazepam;
de vergelijking tussen toedingingsvormen (intranasaal of buccaal versus intraveneus);
de vergelijking tussen intramusculaire midazolam en intraveneuze diazepam;
de vergelijking tussen intraveneuze toediening van diazepam, lorazepam en midazolam;
de vergelijking tussen intranasale toediening van lorazepam en intramusculaire paraldehyde; en
gerapporteerde bijwerkingen in de verschillende studies voor de verschillende typen medicatie en verschillende toedieningsvormen.

Voor behandeling buiten het ziekenhuis zijn alleen 1, 2 en 6 relevant. Deze conclusies zullen hier verder worden uitgewerkt.

De meta-analyse van McMullan (2010) vergelijkt behandeling van status epilepticus bij jongvolwassenen en kinderen met midazolam nasaal, buccaal of intramusculair ten opzichte van diazepam via iedere mogelijke toedieningsroute (McMullan, 2010). Zes RCTs met in totaal 774 patiënten werden geïncludeerd. Drie van deze studies vergelijken midazolam via een niet-intraveneuze toediening met diazepam intraveneus toegediend. Deze drie studies zijn niet relevant buiten het ziekenhuis en worden hier dus achterwege gelaten. De drie andere studies maken een vergelijking van diazepam rectaal met midazolam buccaal. De resultaten van de meta-analyse over deze vergelijking worden hieronder besproken. Dezelfde vergelijking werd gemaakt in de meta-analyse van Brigo (2015). In 2015 verscheen een review en meta-analyse waarin niet-intraveneus midazolam vergeleken werd met rectaal diazepam (Brigo, 2015). Tevens verscheen ook een netwerk-meta-analyse waarin verschillende niet-veneuze toepassingen vergeleken werden van lorazepam, diazepam, midazolam en paraldehyde (Arya, 2015).

Zhao (2016) includeerden 16 RCTs in een netwerk meta-analyse waarbij de effectiviteit van midazolam, lorazepam en diazepam met elkaar werd vergeleken in het behandelen van kinderen met een status epilepticus (convulsief en non-convulsief) (n=1821). Er werd geen statisch significante heterogeniteit gevonden in de gepoolde resultaten van de studies (I2=10,8%, p=0,347) (Zhao, 2016).

De systematic review van Haut (2016) onderzocht de effectiviteit van benzodiazepines in verschillende toedieningsvormen. 48 van de 75 studies in deze review hadden betrekking op kinderen.

In 2016 verscheen ook een systematic review en meta-analyse van Jain (2016) van 26 studies naar het effect van niet-intraveneuze medicatie op het stoppen van een convulsie binnen 10 minuten (Jain, 2016).

Beschrijving van de uitkomsten

Lorazepam rectaal versus diazepam rectaal

De Cochrane review van Appleton (2008) beschrijft één studie waarin lorazepam (0.05-0.1 mg/kg) met diazepam (0.3-0.4 mg/kg) wordt vergeleken, wanneer rectaal toegediend (Appleton, 2008). In de lorazepam-groep stopte bij alle patiënten (6/6) de aanval. In de diazepamgroep stopte bij 6 van de 19 patiënten (31.6%) de aanval. De kans op stoppen was daarom met lorazepam significant groter met een RR van 3.17 (95%CI 1.63-6.14). In de update van de Cochrane review van McTague (2018) wordt deze vergelijking niet meer apart beschreven.

Tevens werd in de studie bekeken hoe vaak er ademdepressie bij de patiënten optrad. Hierbij werd geen onderscheid gemaakt tussen intraveneuze of rectale toediening van de medicatie. Bij de lorazepam-groep trad bij één van de 27 patiënten (4%) ademdepressie op, bij de diazepam-groep trad dit bij zeven van de 34 patiënten (21%) op (RR 0.18; 95%CI 0.02-1.37) (Appleton, 1995). De Cochrane review van McTague (2018) rapporteert een vergelijkbaar resultaat op basis van meerdere studies en daarmee een groter aantal patiënten (n=439) (RR 0.72; 95%CI 0.55-0.93).

Midazolam buccaal versus diazepam rectaal

In het artikel van McMullan et al. is een meta-analyse gedaan van drie studies naar diazepam rectaal (0.5 mg/kg, max. 10 mg) ten opzichte van midazolam buccaal (0.5 mg/kg, max. 10 mg) (McMullan, 2010). Het aantal patiënten bij wie de medicatie faalde om de aanval te stoppen was voor diazepam 167 van de 314 (53%) patiënten en voor midazolam bij 108 van de 314 (34%) patiënten. Met een RR van 1.54 (95% CI 1.29-1.85) is de kans op falen voor diazepam groter.

In de meta-analyse van Brigo (2015) was voor het stoppen van aanvallen binnen 15 minuten niet-intraveneus midazolam net zo effectief als rectaal diazepam (1933 seizures; RR: 1.03; 95%CI 0.98-1.08). Er werden geen verschillen gezien met betrekking tot bijwerkingen. Ook in de meta-analyse van Jain (2016) was buccaal midazolam superieur aan diazepam rectaal (RR 1.14; 95%CI 1.06-1.24).

In de Cochrane review van McTague (2018) wordt op basis van 4 studies (N=648) geconcludeerd dat er een klein voordeel is van buccale toediening van midazolam ten opzichte van rectale toediening van diazepam in het duurzaam (follow-up maximaal 24 uur) stoppen van de aanval binnen tien minuten tot een uur (RR 1.25; 95%CI 1.13-1.38). De verschillen in tijd tot stoppen van de aanval na het toedienen van de medicatie was inconsistent in de geïncludeerde studies (N=141). Voor deze uitkomst werden geen numerieke uitkomsten gepresenteerd.

Ook voor de vergelijking midazolam ten opzichte van diazepam werd gekeken naar het aantal patiënten waarbij een ademdepressie optrad (McMullan, 2010). Er werd geen onderscheid gemaakt in de manier van toediening. Bij midazolam trad bij twee van de 375 patiënten (1%) een ademdepressie op en bij diazepam bij drie van de 375 patiënten (1%). Er was dus geen verschil in het optreden van ademdepressie in beide groepen (RR 1.49; 95%CI 0.25-8.72).

Intranasale of Buccale toediening versus intraveneuze toediening van benzodiazepines

In de Cochrane review van McTague (2018) wordt geconcludeerd dat intranasaal toegediende middelen even waren effectief in het stoppen van de aanval (binnen 10 minuten) als intraveneuze toegediende middelen. Intranasale lorazepam was vergelijkbaar in effectiviteit met intraveneuze lorazepam (RR 0.96; 95%CI 0.82-1.13; N=141) en het effect van intranasale midazolam was vergelijkbaar met dat van intraveneuze diazepam (maximum tijd tot stoppen aanval niet gerapporteerd) (RR 0.98; 95%CI 0.91-1.06; N=122). Wel werkte intraveneuze diazepam sneller na toediening dan buccale midazolam (gemiddeld 0,56 minuten sneller, 95%CI 0.29-0.83). Echter, omdat de tijd tot toedienen bij intraveneus gegeven middelen langer is dan bij niet-intraveneus gegeven middelen, vanwege de tijd die nodig is om een intraveneuze toegang te verkrijgen, concludeert McTague (2018) dat er in de praktijk geen verschil is tussen de middelen wat betreft tijd tot stoppen van de aanval. Er was geen verschil in tijd tot effect na toediening in de vergelijking tussen intranasale en intraveneuze lorazepam (mediane tijd tot effect beide vier minuten).

Netwerk meta-analyses

1. Tijd van toediening medicijn tot stoppen van de aanval

Deze uitkomst werd gerapporteerd in 14 studies in de netwerkanalyse (Arya, 2015), Twee daarvan waren niet aangesloten op het netwerk, drie andere hadden missende datapunten en één had gecensureerde observaties op 10 minuten. De netwerkanalyse liet zien dat intramusculair midazolam het meest effectief was met een gewogen effectgrootte van 2.145 minuten, gevolgd door intranasaal midazolam met een gewogen effectgrootte van 2.436 minuten, rectaal diazepam (3.832 minuten) en buccaal midazolam (4.292 minuten).

2. Time to initiate treatment (snelheid toedienen)

Deze uitkomst werd gerapporteerd in zeven studies in de netwerk meta-analyse (Arya, 2015), waarvan er één niet aansloot op het netwerk. Het beste niet-veneuze medicament was intramusculair midazolam (gewogen effect grootte 0.78 minuten), gevolgd door buccaal midazolam (0.98 minuten), intranasaal midazolam (1.19 minuten) en rectaal diazepam (1.24 minuten). De systematic review van Haut (2016) ondersteunde de eerdere bevinding dat buccale, intranasale en intramusculaire toediening van benzodiazepines meestal sneller gaat dan rectaal en intraveneuze toediening.

3. Aanhoudend stoppen van de aanval minstens een uur na toediening van het medicijn

Deze uitkomst werd gerapporteerd in vijf studies in de netwerk meta-analyse (Arya, 2015), waarvan er twee niet aansloten op het netwerk. Het beste niet-veneuze medicament was intranasaal midazolam (gewogen effect grootte 78.5%), gevolgd door buccaal midazolam (73%).

Vrijwel geen van de vergelijkingen die gemaakt werden, lieten een statistisch verschil zien in effectiviteit tussen verschillende middelen in het stoppen van de aanval en in vergelijking tot sommige andere studies werden afwijkende resultaten gevonden. Alleen midazolam intranasaal, buccaal en intramusculair bleek significant effectiever te zijn in het stoppen van een aanval dan diazepam (zowel intraveneus als rectaal) (OR 2.23; 95%CI 1.62-3.10) (Zhao, 2016). Het is onduidelijk om welke dosis het gaat.

De tijd van toediening medicijn tot stoppen van de aanval, terugkeer van epileptische aanvallen en bijwerkingen waren vergelijkbaar tussen de verschillende toedieningsvormen. Niet-rectale toediening werd prettiger bevonden door zowel patiënten als zorgverleners (Haut, 2016).

Bewijskracht van de conclusies

De studie naar lorazepam versus diazepam betreft een niet-adequaat gerandomiseerde, ongeblindeerde studie (Appleton, 2008). De subgroepanalyse voor de toedieningsweg rectaal betreft een kleine groep (imprecisie) met veel verschillen (klinische heterogeniteit), waarbij de verdeling tussen de medicaties erg ongelijk is (6 vs. 19 patiënten). De analyse is niet intention-to-treat uitgevoerd. De werkgroep besluit daarom om de bewijskracht van de conclusie met betrekking tot de effectiviteit van lorazepam versus diazepam met drie punten omlaag te brengen. De conclusie komt hiermee op bewijsniveau zeer laag.

Voor de vergelijking tussen buccaal midazolam en rectaal diazepam wordt de kwaliteit van het bewijs gegradeerd als zeer laag vanwege risico op selectiebias, grote betrouwbaarheidsintervallen en inconsistente resultaten in de geïncludeerde studies. Deze beoordeling komt overeen met de beoordeling in de Cochrane review van McTague (2018).

De bewijskracht voor vergelijking tussen intraveneus toegediende lorazepam versus intranasaal toegediende lorazepam wordt in overeenstemming met de Cochrane review van McTague (2018) gegradeerd als hoog. De vergelijking tussen intraveneuze diazepam en intranasale midazolam wordt in overeenstemming met dezelfde Cochrane review gegradeerd als matig.

De studie van Arya (2015) betrof een netwerk meta-analyse van 16 open-label studies, de randomisatiemethode was suboptimaal (5/16) of niet beschreven (2/16). Ook was er variatie in de definitie van de uitkomsten. De bewijskracht hiervoor is zeer laag.

De systematic review van Haut (2016) kon door heterogeniteit van de studies geen gepoolde data analyse doen. 64% van de geïncludeerde studies had een groot risico op bias (open-label) en 36% had een laag risico op bias (gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd). De resultaten van de laag risico studies kwamen overigens overeen met de resultaten van alle studies. De bewijskracht van deze studie werd beoordeeld als zeer laag.

Bijbehorende evidence tabellen - systematic reviews

Study reference	Design	Inclusion Criteria	Quality	Results	Comments
Appleton, 2008	Cochrane review of (quasi-) randomized controlled trials	Inclusion criteria: (quasi-) randomized studies to children between 1 month-16yr presenting with tonic-clonic convulsion including status epilepticus and comparing one antiepileptic drug with another or with placebo. Different routes of drug administration were also analysed. Relevant drugs: midazolam, diazepam, lorazepam, phenobarbitone, pheytoin, paraldehyde Exclusion criteria: none	Search: adequate (till July 2007) Selection: adequate Quality assessment of individual studies: adequate	Four studies with 383 subjects were included. All made a different comparison. Lorazepam (0.05-0.1 mg/kg) vs. Diazepam (0.3-0.4 mg/kg) Seizure cessation I (IV): 19/27 C (IV):22/34 RR: 1.09 (95%CI 0.77-1.54) I (rectal): 6/6 C (rectal): 6/19 RR: 3.17 (95%CI 1.63-6.14) I (IV or rectal): 25/33 C (IV or rectal): 28/53 RR: 1.36 (95%CI 1.00-1.83) Respiratory depression I: 1/27 C: 7/34 RR: 0.18 (95%CI 0.02-1.37) Buccal midazolam (0.5 mg/kg) vs. rectal diazepam (0.5 mg/kg) Seizure cessation I:61/109 C:30/110 RR: 2.05 (95%CI 1.45-2.91) Respiratory depression I:5/109 C: 7/110 RR: 0.72 (95%CI 0.24-2.20) IN midazolam (0.2 mg/kg) vs. IV diazepam (0.3 mg/kg) Seizure cessation I:23/26 C:24/26 RR: 0.96 (95%CI 0.80-1.14) Time to administer drug I: 3.5±1.8 C: 5.5±2 Dif: -2.0 (95%CI -3.03 – -0.97) Time from arrival in hospital to seizure cessation I: 6.1±3.6 C: 8±4.1 Dif: -1.90 (95%CI -4.00 – 1.52) IN lorazepam (0.1 mg/kg) vs. IM paraldehyde (0.2 mg/kg) Seizure cessation I: 60/80 C: 49/80 RR: 1.22 (95%CI 0.99-1.52)
McMullan, 2010	Meta-analysis of quasi-experimental studies or RCT’s	Inclusion criteria: quasi-experimental studies or RCT’s comparing non-intravenous midazolam to intravenous or non-intravenous diazepam in treating status epilepticus in pediatric and adult patients, meeting quality criteria (CONSORT score >20). Exclusion criteria: studies not comparing diazepam tot non-intravenous administration of midazolam as a first-line treatment, animal studies, study design other than RCT or quasi-experimental, studies that use diazepam or midazolam for sedation or prevention of seizures.	Search: adequate (till July 2009) Selection: adequate Quality assessment of individual studies: adequate	Six studies with 774 subjects were included. Five included children only, 1 included children and young adults of 22 yrs or younger). There were some clinical and methodological differences in patient group and definitions, but no heterogeneity (I²=0) Failure to achieve seizure cessation (all studies; dose diazepam 0.2-0.5 mg/kg or 10 mg; dose midazolam 0.2-0.5 mg/kg or 10 mg) I (non-IV midazolam): 112/388 C (diazepam by any route): 170/386 RR= 1.52 (95%CI 1.27-1.82) Failure to achieve seizure cessation (3 studies; dose diazepam 0.2-0.3 mg/kg; dose midazolam 0.2 mg/kg)) I (midazolam IM or IN): 3/72 C (diazepam IV): 4/74 RR= 0.79 (95%CI 0.19-3.26) Failure to achieve seizure cessation (3 studies; dose diazepam 0.5 mg/kg or 10 mg; dose midazolam 0.5 mg/kg or 10 mg) I (buccal midazolam): 108/314 C (rectal diazepam): 167/314 RR= 1.54 (95%CI 1.29-1.85) Time from administration to seizure cessation (3 studies) I (non-IV midazolam): NR C (IV diazepam): NR Difference: 0.68 minutes in favour of midazolam (95% CI -0.03 – 1.39) Time to administer drug (2 studies) I (non-IV midazolam): NR C (IV diazepam): NR Difference: 2.46 minutes in favour of midazolam (95% CI 1.52 – 3.39) Respiratory complications requiring intervention (5 studies) I (non-IV midazolam): 2/375 C (diazepam by any route): 3/375 RR= 1.49 (95%CI 0.25-8.72)
Brigo, 2015	Systematic review with meta-analysis	Inclusion criteria: We included randomized controlled trials (RCTs), blinded or unblinded. We included patients of any age diagnosed with early (stage I) SE defined either as seizures lasting >5min or as seizures at arrival to the emergency department. We considered all trials in which non-IV MDZ used as a first-line agent in monotherapy was compared with DZP (first-line drug given singly) by any route. Exclusion criteria: uncontrolled and nonrandomized trials	Search: adequate (Pubmed & Clinical Trials Gov till January 2015, Cochrane till December 2014) Selection: adequate Quality assessment of individual studies: adequate	Nineteen studies with 1933 seizures in 1602 patients were included. There was some clinical and methodological heterogeneity due to differences in patient age, seizure duration, seizure type and seizure aetiology. For seizure cessation, non-IV MDZ was as effective as DZP (any route) (RR: 1.03; 95% CIs: 0.98 to 1.08) (Fig. 2a). No difference in adverse effects was found between non-IM MDZ and DZP by any route (RR: 0.87; 95% CIs: 0.50 to 1.50) After excluding the two studies which included also adults (sensitivity analysis), no differences were found between non-IV MDZ and DZP by any route both for seizure cessation (RR: 1.03; 95% CIs: 0.98 to 1.09) and for occurrence of adverse effects (RR: 0.87; 95% CIs: 0.50 to 1.50). Time interval between arrival and seizure cessation was significantly shorter with non-IV MDZ by any route than with DZP by any route (mean difference: −3.67 min; 95% CIs: −5.98 to −1.36 min) (Fig. 3c); a similar resultwas found for time fromarrival to drug administration (mean difference: −3.56 min; 95% CIs: −5.00 to −2.11 min) (Fig. 3a). A minimal difference was found for time interval from drug administration to clinical seizure cessation, which was shorter for DZP by any route than for non-IV MDZ by any route (mean difference: 0.56 min; 95% CIs: 0.15 to 0.98 min)	All studies were conducted in children except one which included both children and young adults and one which included only adults.