Labetalol

Wat zijn de ongewenste effecten van maternale labetalolbehandeling op de pasgeborene met een zwangerschapsduur van >35 weken?

 

Achtergrond

Labetalol is een selectieve a-1 en non-selective b-receptor antagonist die tijdens de zwangerschap bij maternale hypertensie gebruikt wordt (NVOG, 2005 en 2011b). Het kan zowel oraal als iv gegeven worden. Doordat labetalol lipofiel is, passeert het de placenta makkelijk. Neonatale bijwerkingen die beschreven zijn, zijn: bradycardie, hypoglycemie en hypotensie (Bateman, 2016; Heida, 2012). De gegevens in de literatuur zijn vaak moeilijk onderling vergelijkbaar vanwege verschillen in gehanteerde definities van hypoglycemie en hypotensie. Verder betreffen het vaak retrospectieve onderzoeken of case reports die tegenstrijdige uitkomsten laten zien (Heida, 2012; Munshi, 1992; Magee, 2003). Ook is het vaak moeilijk om onderscheid te maken tussen het effect van labetalol en het effect van het onderliggend lijden van de moeder of neonatale factoren als asfyxie of intra-uteriene groeiretardatie op de perinatale uitkomst. Daarnaast betreft het vaak resultaten bij prematuren doordat de zwangerschap in verband met de conditie van de moeder en/of kind vroegtijdig beëindigd wordt.

 

In de richtlijn Chronische hypertensie in de zwangerschap (NVOG, 2005) wordt bij labetalol als bijwerking bij hoge iv dosering neonatale bradycardie en hypotensie, met name bij vroeg preterm, beschreven. Tevens wordt genoemd dat labetalol in een deel van de studies geassocieerd is met verminderd geboortegewicht (Magee, 2003). Deze associatie is niet beschreven bij andere bètablokkers, maar het aantal studies hiermee is beperkt. Mogelijk bestaat een relatie tussen de mate van bloeddrukverlaging en een reductie in geboortegewicht (Von Dadelszen, 2000). Labetalol is niet geassocieerd met congenitale afwijkingen, maar de beschikbare literatuur is te gering om een zekere uitspraak hierover te kunnen doen.

 

De vraag is of voor pasgeborenen geboren na een zwangerschapsduur van >35 weken ook een bradycardie of hypotensie kunnen ontwikkelen na maternaal labetalolgebruik.

 

Methode

Er werd een search in Medline en Embase gedaan naar systematische reviews en gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek vanaf 2000 waarbij werd gezocht naar onderstaande door de werkgroep vastgestelde neonatale uitkomsten. De literatuursearch is opgenomen in de bijlage Overzicht indicatie standaard glucosecontroles naar geboortegewicht.

 

	Uitkomsten	Score (1-9)*	Waardering (cruciaal, belangrijk of niet belangrijk)**
1	Rate of hospitalization	2,8	Niet belangrijk
2	Special care nursery	5,4	belangrijk
3	Apgar-score	5,4	belangrijk
4	Hypotonia	3,8	belangrijk
5	Apnoe	7,4	cruciaal
6	Hypothermia	5,1	belangrijk
7	Hypotension	7,6	cruciaal
8	Hypoglycemia	8,4	cruciaal

*Gemiddelde score van 8 werkgroepleden. 7-9 = cruciaal, 4-6 = belangrijk, 1-3 = niet belangrijk. Alleen cruciale uitkomsten worden meegenomen in de conclusies.

 

Beschrijving geïncludeerde studies, inclusief kwaliteit van bewijs en resultaten

De systematische review met meta-analyse van Shekhar (2016), waarin de effectiviteit en veiligheid van orale nifedipine versus iv labetalol voor de behandeling van ernstige zwangerschapshypertensie werd onderzocht, werd geïncludeerd.

De voor de werkgroep relevante bestudeerde neonatale uitkomsten in deze meta-analyse waren noodzaak tot NICU-opname en Apgar-score <7 na vijf minuten. In deze meta-analyse werden RCTs tot februari 2014 geïncludeerd (zeven geïncludeerd, waarvan drie abstracts). Er waren twee trials met in totaal 89 vrouwen waarin de Apgar-score na vijf minuten werd meegenomen (Vermillion, 1999; Shekhar, 2013). Hierin bleek geen significante verschillen (RR=0,48; 95% BI=0,09 tot 2,49), alleen een trend ten voordele van nifedipine. De kwaliteit van bewijs was matig (zie GRADE-tabellen Labetalol). Verder waren er vier trials met 323 vrouwen (waaronder Raheem, 2012 en Shekhar, 2013) waarin ten aanzien van NICU-opname ook een trend ten voordele van nifedipine gevonden werd (RR=0,77; 95% BI=0,51 tot 1,14). De kwaliteit van bewijs was hoog. Helaas was deze uitkomst gedeeltelijk gebaseerd op abstracts.

 

Verder werd een systematische review van Firoz (2014) geïncludeerd, waarin de effectiviteit van orale anti-hypertensieve middelen op de behandeling van ernstige hypertensie tijdens de zwangerschap, maar ook op postpartum hypertensie werd onderzocht. Er werden drie relevante studies geïncludeerd (Raheem, 2012; Vermillion, 1999 en Moore, 1982). Twee (Raheem en Moore) van de drie studies waren ook geïncludeerd in de Cochrane review van Duley (2013) en in Shekhar (2016). Vermillion (1999) werd door Duley (2013) geëxcludeerd, omdat de resultaten in de studie niet apart gepresenteerd werden voor vrouwen die gerandomiseerd werden voor en na de bevalling.

 

Bij vergelijking van nifedipine po of sublingual versus labetalol iv, was het relatief risico op het item Apgar-score <4 na één minuut RR 0,47 (95%CI 0,05 tot 4,60); Dit was gebaseerd op dezelfde trial van Vermillion met N=29 uit 1999. Deze studie werd ook geïncludeerd door Shekhar (2016) waarbij na poolen met andere studies en na weging op kwaliteit er in de Apgar-score na vijf minuten van <7 geen significant verschil werd gevonden.

 

In een systematische Cochrane review van Duley (2013) met als titel “Drugs for treatment of very high blood pressure during pregnancy” werden verschillende antihypertensieve middelen bij zwangere vrouwen met ernstige hypertensie vergeleken. Labetalol en de antihypertensiva waarmee labetalol vergeleken werd, werden allen iv gegeven. Voor de werkgroep relevante neonatale uitkomsten waren een lage (<7) en zeer lage (<4) Apgar-score na vijf minuten, hypoglycemie en opname op een neonatologie afdeling. Er werden 35 gerandomiseerde trials geïncludeerd, waarvan onderstaande trials relevant waren. Er was verder één trial waarin labetalol met diazoxide werd vergeleken, maar hierin werden geen relevante uitkomsten gerapporteerd. Bij de vergelijking labetalol versus hydralazine was er een lage kwaliteit van bewijs voor de uitkomsten Apgar-score en opname op een babyafdeling en neonatale hypoglycemie.

 

Vier trials waarin labetalol met hydralazine werd vergeleken

• Apgar <7 na één minuut: RR=1,41 (95% CI: 0,76 tot 2,64) (Vigil-De Gracia, 2006, n=205);
• Apgar <7 na vijf minuten: RR=0,57 (95% CI: 0,03 tot 10,36) (Vigil-De Gracia, 2006; Mabie, 1987; n=224);
• neonatale hypoglycemie: RR=1,14 (95% CI: 0,19 tot 6,94) (Ashe, 1987; Mabie, 1987; n=39);
• opname op een special baby care unit: RR=0,99 (95% BI: 0,66 tot 1,49) (Vigil-De Gracia, 2006; n=205).

 

Eén trial waarin labetalol met calcium channel blockers (nicardipine en nifedipine) werd vergeleken

• opname op een special baby care unit: RR=1,00 (95% BI: 0,22 tot 4,49) (Raheem, 2012; n=50), maar deze was al opgenomen in de systematische review van Shekhar (2016) en daar gepooled met andere studies en beoordeeld op kwaliteit.

 

Eén trial waarin labetalol met methyldopa werd vergeleken:

• opname op een special baby care unit: RR=1,06 (95% BI: 0,66 tot 1,71) (Moore, 1982; n=72), maar deze uitkomst werd gepooled met twee andere studies in de review van Abalos (2007) en daar beoordeeld op kwaliteit, zie verderop.

 

Er werd een systematische review van Magee (2013) geïncludeerd in de literatuursearch naar de preventie en behandeling van postpartum hypertensie, echter deze bevatte geen studies met voor de werkgroep relevante neonatale uitkomsten, zoals hypotensie, hypothermie en hypoglycemie.

 

Abalos (2007) onderzocht, ook in een Cochrane review, de effectiviteit van antihypertensieve middelen bij milde of matige zwangerschapshypertensie. De middelen werden allen per os toegediend (behalve glyceryl trinitrate). 46 trials werden geïncludeerd met 4282 vrouwen, waarvan voor de werkgroep acht relevante neonatale uitkomsten (opname op een special care afdeling, Apgar-score en neonatale hypoglycemie) hadden. Bij de GRADE-beoordeling (bijlage Labetalol) werd afgewaardeerd voor het feit dat er ook vroege pre-terme kinderen werden geïncludeerd en voor het brede betrouwbaarheidsinterval, waarin zowel een klinisch relevant als geen effect viel (geldt niet voor de uitkomst opname op een speciale babyafdeling bij de vergelijking van labetalol met geen medicatie). Daarnaast waren de meeste studies niet geblindeerd. De beschreven effecten worden hieronder genoemd.

 

Labetalol versus geen medicatie

• opname op een speciale babyafdeling: 70/265 versus 81/284; RR=0,93 (95% BI: 0,71 tot 1,21) (Cruickshank, 1992; Pickles, 1992; Sibai, 1987; Molvi, 2012);
• Apgar-score <5 na vijf minuten: n=4/50 versus n=9/50; RR=0,44 (95% BI=0,15 tot 1,35) (Molvi, 2012);
• neonatale hypoglycemie (<1,4 mmol/l): n=4/70 versus n=3/74 RR=1,41 (95% BI: 0,33 tot 6,07) (Pickles, 1992).

 

Labetalol versus methyldopa

• opname op een special care babyafdeling: RR=1,01 (95% BI: 0,69 tot 1,47) (Plouin, 1987; Molvi, 2012), maar dit werd gecombineerd met Moore (1982) uit de SR van Duley. De RR was 1,02 (95% BI=0,76 tot 1,38) (Plouin, 1988; Molvi, 2012; Moore, 1982);
• neonatale hypoglycemie: RR=1,06 (95% BI: 0,46 tot 2,43) (Lardoux, 1988; Sibai, 1990).

 

Conclusies

Labetalol versus hydralazine

Laag	Uitkomst Apgar-score <7 na één en vijf minuten   Geen significant verschil in Apgar-score na één en vijf minuten na de geboorte.   Bronnen (Vigil-De Gracia, 2006; Mabie, 1987)

 

Laag	Uitkomst neonatale hypoglycemie   Geen significant verschil in neonatale hypoglycemie.   Bronnen (Mabie, 1987; Ashe, 1987)

Laag	Uitkomst opname op een speciale babyafdeling   Geen significant verschil in opname op een speciale babyafdeling.   Bronnen (Vigil-De Gracia, 2006)

 

Algehele kwaliteit van bewijs* = laag

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

 

Labetalol versus nifedipine

Hoog	Uitkomst opname op een speciale babyafdeling / NICU opname   Geen significant verschil in opname op een speciale babyafdeling of opname op de NICU, maar er werd wel een trend gevonden ten voordele van nifedipine.   Bronnen (Shekhar, 2016)

 

Matig

Uitkomst Apgar-scores na vijf minuten   Geen significant verschil in Apgar-scores na vijf minuten.   Bronnen (Vermillion, 1999; Shekhar, 2013; Shekhar; 2016)

 

Algehele kwaliteit van bewijs* = niet van toepassing

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

 

Labetalol versus methyldopa

Zeer laag

Uitkomst opname op een speciale babyafdeling   Geen significant verschil in opname op een speciale babyafdeling.   Bronnen (Plouin, 1988; Molvi, 2012; Moore, 1982

 

Zeer laag

Uitkomst neonatale hypoglycemie   Er was geen significant verschil in neonatale hypoglycemie.   Bronnen (Lardoux, 1988; Sibai, 1990)

 

Algehele kwaliteit van bewijs* = zeer laag

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

 

Labetalol versus geen medicatie

Matig

Uitkomst opname op een speciale babyafdeling   Geen significant verschil in opname op een speciale babyafdeling.   Bronnen (Cruickshank, 1992; Pickles, 1992; Sibai, 1987; Molvi, 2012)

 

Zeer laag

Uitkomst Apgar-score <5 na 5 minuten   Geen significant verschil in Apgar-score <5 na 5 minuten.   Bronnen (Molvi, 2012)

 

Laag	Uitkomst neonatale hypoglycemie   Geen significant verschil in neonatale hypoglycemie.   Bronnen (Pickles, 1992)

 

Algehele kwaliteit van bewijs* = laag

*De algehele kwaliteit van het bewijs wordt bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs.

 

Van bewijs naar aanbeveling

De door de werkgroep gevonden systematische reviews toonde geen verschil in Apgar-score, opname op special care unit of neonatale hypoglycemieën.

 

In de literatuursearch werden retrospectieve onderzoeken, zoals die van Heida (2012) en het database onderzoek van Bateman (2016) niet gevonden, omdat naar systematic reviews en RCTs werd gezocht. Gezien het imposante aantal van 6.748 zwangerschappen met labetalol in het database-onderzoek van Bateman, heeft de werkgroep de data wel bestudeerd. In dit onderzoek werd middels een database retrospectief naar alle zwangerschappen van 2003 tot 2007 gekeken. Bij 0,5% van de zwangerschappen gebruikte de moeder een β-blokker tijdens de bevalling.

 

Uit de database bleek dat pasgeborenen blootgesteld aan β-blokkers een verhoogd risico op hypoglycemie van 4,3% hebben met een odds ratio van 1,68 (95%CI). Echter, het risico in de controlegroep voor neonatale hypoglycemie was met 1,2% laag. De definitie van de hypoglycemie was met een glucose van <2,6 mmol/l, een notitie van een hypoglycemie in de status, iv glucose toediening en/of een notitie in de status dat de voedingsfrequentie was geïntensiveerd vanwege hypoglycemie, niet strikt. De werkgroep kan uit deze data niet halen hoe ernstig de hypoglycemie was, hoe vaak er een infuus nodig was of er symptomen waren, en of kinderen standaard gescreend werden of niet. Daarnaast was er een verschil in maternale pre-eclamsie en prematuriteit tussen de behandelde en controlegroep. De gevonden verhoogde kans op neonatale hypoglycemie is op basis van deze gegevens, waarbij er geforceerd gematcht is, de definitie van hypoglycemie niet strikt was en door het retrospectieve karakter, mogelijk niet volledig aan labetalol toe te schrijven.

 

Op basis van de literatuur is niet goed te onderscheiden wat het effect van de pathologie van de moeder en kind, en het effect van de antihypertensiva is.

 

Het blijft goed (zoals altijd) om de zorg voor een pasgeborene te individualiseren en risicofactoren, zoals de ernst van de pathologie van de moeder, mee te nemen in de beslissing om de pasgeborene wel of niet te screenen op hypoglycemie. Met name bij een ernstige hypertensie, een afbuiging intra-uteriene groei en/of iv (hoge doseringen) labetaloltoediening kan glucosescreening worden overwogen. De werkgroep is van mening dat op basis van enkel maternaal labetalolgebruik geen extra maatregelen nodig zijn ten aanzien van monitoring of extra controles bij de pasgeborene.

 

Aanbeveling

De werkgroep is van mening dat op basis van enkel maternaal labetalolgebruik geen extra maatregelen nodig zijn ten aanzien van monitoring of extra controles bij de pasgeborene.

 

Bij een ernstige maternale hypertensie, een afbuiging intra-uteriene groei en/of (hoge doseringen) labetalol iv, kan glucosescreening bij de pasgeborene overwogen worden.

Evidence-tabel systematische reviews uitgangsvraag labetalol

Study	Method	Patients	Intervention, controls and outcomes	Results	Results critical appraisal
Shekhar (2016)	Design Systematic review   Search date till February 2014   Searched databases Cochrane central register of controlled trials and Medline.   Included study designs RCTs. They also searched for abstracts and proceedings of conferences   Number of included studies 7 (3 abstracts)	Patients with severe hypertension (defined as systolic BP ≥160 mmHg and/or diastolic BP ≥105 mmHg)	Oral nifedipine versus intravenous labetalol   Dosage: Vermillion: 90 versus 300 mg.   Shekhar: 50 versus 300 mg.   Desai: 90 versus 300 mg.   Lakshmi: 50 versus 220 mg.   Raheem: 50 versus 300 mg.   Saudan: 20 mg of labetalol and 10 mg of nifedipine repeated every 20 minutes till target BP achieved   Relevant outcomes: -Apgar-score<7 at 5 minutes -NICU admission	Apgar-score<7 at 5 minutes: RR=0.48 (95% CI=0.09-2.49) (2 trials, n=89, Vermillion 1999 and Shekhar 2013)   NICU admission: RR=0,77; 95% BI=0,51-1,14 (4 trials, n=323)	Apgar-score: moderate quality: Total number of events is less than 300 and 95% CI around the pooled estimate of effect includes both 1) no effect and 2) appreciable benefit or appreciable harm.   NICU admission: high quality. No fulltext was available of two of the four references.
Firoz (2014)	Design Systematic review   Search date 9 July 2012   Searched databases Medline using Pubmed, Excerpta Medica Database (Embase), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CCRCT), Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR), and Database of Abstracts of Reviews (DARE)   Included study designs RCTs. Trials with quasi-randomisation were excluded.   Number of included studies 16. 3 relevant studies only, but 2 were already included by Duley (2013).	50 peripartum patients with sustained systolic blood pressure of ≥170 mm Hg or diastolic blood pressure of ≥105 mm Hg	Nifedipine po/sl versus Labetalol IV   Dosage: Vermillion: 90 versus 300 mg.   Perinatal outcomes included adverse effects on fetal heart rate, stillbirth, Apgar-scores at 1 and 5 minutes, neonatal death and admission to a neonatal intensive care unit. But Apgar-score<4 at 1 minute was reported only.	Apgar-score<4 at 1 minute: RR=0.47 (0.05, 4.60), 1 trial, N=29 (Vermillion, 1999).	In the study of Shekhar (2016) Vermillion was also included. Apgar-score<7 at 5 minutes was pooled with Shekhar 2013. See results Shekhar (2016).
Duley (2013)	Design Cochrane review   Search date 9 January 2013   Searched databases The Cochrane Pregnancy and Childbirth Group Trials Register   Included study designs Randomised trials were included. Studies with clearly inadequate concealment of allocation were excluded, as were those with a quasi-random or cross-over design.   Number of included studies 35 trials, 5 were relevant	Women with severe hypertension (defined whenever possible as diastolic 105 mmHg or more and/or systolic 160 mmHg or more) during pregnancy, requiring immediate treatment	Labetalol versus hydralazine: Apgar <7 at 1 minute Apgar <7 at 5 minutes Neonatal hypoglycaemia Admission to special care baby unit   Dosage/duration: Panama, 2006: Hydralazine (5 mg as a slow bolus dose given intravenously, and repeated every 20 min up to a maximum of 5 doses) (n = 100) Labetalol (20 mg IV bolus dose followed by 40 mg if not effective within 20 min, followed by 80 mg every 20 min up to a maximum dose of 300 mg) (n = 100).   USA, 1987: Labetalol: either, 20 mg IV then 10-50 mg every 10 min until DBP 100 mmHg or less, or 20 mg I then repeat doses of 20 mg, 40 mg, 80 mg, 80 mg every 10 min to a maximum of 300 mg or until DBP 100 mgHg or less. Hydralazine: 5 mg IV every 10 min until DBP 100 mmHg or less.   South Africa, 1987: Labetalol: 200 mg in 200 mL 5% dextrose at 20 mg/hr. Increased every 20 min by 20 mg/hr until DBP 90-100 mmHg, or maximum dose of 160 mg/hr. Then continued for 1 hr. Hydralazine: 25 mg in 200 mL saline at 3.7 mg/hr. Increased every 20 min by 3.7 mg/hr until DBP 90-100 mmHg, or maximum dose of 15 mg/hr. Then continued for 1 hr   Labetalol versus calcium channel blockers (nifedipine): Admission to special care baby unit   Dosage: Engeland, 1982: Labetalol: 100 mg x 4/day. Methyldopa: 250 mg x 4/day. Oral or IV hydralazine in both groups if BP not controlled.   Labetalol versus methyldopa: Admission to special care baby unit   Dosage: Malaysia, 2012 Nifedipine 10 mg tablet, orally, up to 5 doses and IV placebo saline injection until target BP of ≤ 150/100 mmHg achieved (N = 25) IV labetalol injection (in an escalating dose regimen of 20, 40, 80, 80 and 80 mg) and a placebo tablet every 15 mins until target BP of ≤ 150/100 mmHg achieved (n = 25) Cross-over treatment was effected if the initial treatment regimen was unsuccessful	Labetalol versus hydralazine: Apgar <7 at 1 minute: RR=1.41 (0.76 – 2.64) (Panama, 2006) Apgar <7 at 5 minutes: RR=0.57 (0.03 – 10.36) (Panama, 2006; USA 1987) Neonatal hypoglycaemia: RR=1.14 (0.19 – 6.94) (South Africa 1987; USA 1987) Admission to special care baby unit: RR=0.99 (0.66 – 1.49) (Panama, 2006)   Labetalol versus methyldopa: Admission to special baby care unit: RR=1.06 (0.66 – 1.71) (England, 1982). This study was also included in the SR of Shekhar (2016) and pooled with other studies.   Labetalol versus calcium channel blockers (nifedipine): Admission to special care baby unit: RR=1.00 (0.22 – 4.49) (Malaysia, 2012, nifedipine). This study was already included in the systematic review of Abalos (2007) and pooled with other studies.	Labetalol versus hydralazine, outcomes: Apgar-score, hypoglycemia and special care nursery: low quality Unclear blinding, total number of events is less than 300 and 95% CI around the pooled estimate of effect includes both 1) no effect and 2) appreciable benefit or appreciable harm.
Magee (2013)	Design Systematic Cochrane review   Search date 31 January 2013   Searched databases Cochrane Pregnancy and Childbirth Group’s Trials Register.   Included study designs Randomised controlled trials. Quasi-random designs were excluded.   Number of included studies 9	Women with either: (i) an antenatal hypertensive disorder of pregnancy; or (ii) women with de novo postpartum hypertension. Postpartum hypertension was defined as an elevated blood pressure (140/90 mmHg or more) measured twice at least four hours apart, between delivery and six weeks postpartum.	• hypotension; • hypothermia;  • hypoglycaemia, as defined by respective researchers.	No relevant studies included.
Abalos (2007)	Design Systematic review   Search date 30 April 2013   Searched databases The Cochrane Pregnancy and Childbirth Group’s Trials Register.   Included study designs Randomized controlled studies.   Number of included studies 49 trials, 8 relevant studies: -Cruickshank 1992 -Pickles 1989 -Sibai 1987 -Molvi 2012 -Pickles 1989 -Sibai 1990 -Plouin 1987 -Lardoux 1988	The review includes women with mild to moderate hypertension during pregnancy, defined whenever possible as those with systolic blood pressure 140 to 169 mmHg and diastolic blood pressure 90 to 109 mmHg.	Labetalol versus none: -Admission to a special care baby unit -Apgar-score at 5 minutes -Neonatal hypoglycemia   Labetalol versus methyldopa: -Admission to a special care baby unit -Neonatal hypoglycemia   Dosage: Cruickshank 1992: labetalol 100 mg x 2/day, increased up to 400 mg x 3/day.   Pickles 1989: Labetalol 100-200 mg x 3/day   Sibai 1987: Labetalol 300 mg/day, increased every few days to max 2400 mg/ day.   Molvi 2012: Labetalol 100 mg x 2/day (up to 2500 mg), Methyldopa 250 mg x 2/day (up to 2000 mg).   Plouin 1987 Labetalol 200-600 mg x 2/day. Methyldopa 250-750 mg x 2/day   Lardoux 1988: Labetalol 400-1200 mg, methyldopa 500-1500 mg   Sibai 1990: methyldopa 750-4000 mg/day (no other details). (2) labetalol 300-2400 mg/ day (no other details)	Labetalol versus none: Admission to special care baby unit: RR=0,93 (95% BI: 0,71-1,21) (Cruickshank 1992, Pickles 1989, Sibai 1987, Molvi 2012)   Apgar-score at 5 minutes: RR=0,44 (95% CI: 0,15-1,35) (Molvi 2012)   Neonatal hypoglycemia: RR=1,41 (95% BI: 0,33-6,07) (Pickles, 1989)   Labetalol versus methyldopa Admission to a special care baby unit: RR=1,01 (95% CI=0,69-1,47) (Plouin, 1987; Molvi, 2012). Pooled with Moore (1982): RR=1,06 (95% BI: 0,46-2,43)   Neonatal hypoglycemia: RR=1,06 (95% CI=0,46-2,43) (Lardoux, 1988; Sibai, 1990)	There are very preterm children included. GSA of the women: Cruickshank: 24-39 Pickles: 24-39 Sibai: 26-35 Molvi: 20-38 Plouin: 12-34 Lardoux: 7-36 Sibai: 26-35.   Labetalol versus none, outcome admission to special care baby unit: moderate quality. Pickles: high quality study, other studies: unblinded.   Labetalol versus none, outcome Apgar-score at 5 minutes: low quality. Unblinded and total number of events is less than 300 and 95% CI around the pooled estimate of effect includes both 1) no effect and 2) appreciable benefit or appreciable harm.   Labetalol versus none, outcome neonatal hypoglyemia: moderate quality. Total number of events is less than 300 and 95% CI around the pooled estimate of effect includes both 1) no effect and 2) appreciable benefit or appreciable harm.   Labetalol versus methyldopa, admission to special care baby unit and neonatal hypoglycemia: low quality. Unblinded and total number of events is less than 300 and 95% CI around the pooled estimate of effect includes both 1) no effect and 2) appreciable benefit or appreciable harm.