Algemene inleiding

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

De richtlijn behandeling Influenza bevat aanbevelingen over de behandeling van influenzavirus geïnfecteerde patiënten. Hierin zal in het bijzonder aandacht zijn voor de verschillende patiëntenpopulaties met verhoogd risico voor een gecompliceerd beloop als van jonge kinderen, ouderen, patiënten met verminderde afweer, onderliggend long-/vaatlijden, zwangeren en IC patiënten. Hierbij zal onderscheid worden gemaakt tussen opgenomen versus niet opgenomen patiënten.

 

Het doel van dit project is algemene herziening van een eerder opgestelde bijlage bij de LCI richtlijn influenza; richtlijn klinische behandeling met antivirale therapie van opgenomen patiënt met influenza (LCI, 2012). Hierin zal in het bijzonder worden ingegaan op de verschillende mogelijkheden van antivirale therapie per risico-populatie, de rol van diagnostiek en screening voor resistentie.

 

Doel van de richtlijn

Het project was het herzien en uitbreiden van de richtlijn klinische behandeling met antivirale therapie van opgenomen patiënt met influenza. Bij de oorspronkelijke richtlijn waren niet alle betrokken wetenschappelijke verenigingen en patiënten meegenomen in het opstellen hiervan en misten aanbevelingen voor specifieke patiëntengroepen. Verder is bij de herziening de inhoud uitgebreid met de behandeling van niet-opgenomen patiënten, de nieuwste ontwikkelingen in diagnostiek en wijzigingen. Hierdoor zal de patiëntenzorg in overeenstemming gebracht worden met de laatste stand van zaken.

 

Afbakening van de richtlijn

Influenza treedt epidemisch op in de wintermaanden en geeft elk jaar een epidemie tussen november en april. De duur verschilt per seizoen van enkele weken tot ruim 4 maanden, maar betreft gemiddeld 11 weken. De piek van het seizoen laat een gemiddelde influenza seizoensincidentie van influenza-achtig ziektebeeld zien van 170 per 10.000 personen in de algemene populatie. Omdat er verschillende soorten griepvirussen zijn die steeds veranderen, kunnen mensen elk jaar opnieuw geïnfecteerd raken. Er zijn twee typen influenzavirussen die verantwoordelijk zijn voor de epidemieën, influenzavirus type A en B. De type-A virussen zijn weer verder onder te verdelen in subtypen, zoals A(H1N1) en A(H3N2). De type-B virussen bestaan uit twee zogenaamde ‘lineages’ die antigeen verschillend zijn, de Victoria-lineage en de Yamagata-lineage.

 

Griep veroorzaakt door influenzavirus begint vaak zeer plotseling. De koorts kan binnen 12 uur oplopen tot 39°C of hoger en duurt meestal 3 tot 5 dagen. Influenzavirus kan ontstekingen geven in het slijmvlies van de neus-, keel- of bijholten, maar ook van de luchtpijp of de longen. Volledig herstel duurt 1 tot 3 weken.

 

Bij immuun competente mensen is griep veelal onschuldig en genezen de meeste patiënten zonder medische behandeling. Maar er zijn verschillende patiëntpopulaties die een grotere kans op een gecompliceerd beloop van de ziekte hebben. Dit geldt voor ouderen ≥ 65 jaar, zwangeren, kinderen < 2 jaar in het bijzonder zuigelingen, mensen met een chronische ziekte en mensen met verminderde afweer en/of gebruik van immunosuppressiva. Verder kunnen mensen die al hart- en longklachten hebben door influenzavirus infecties daar meer last van krijgen.

 

De Gezondheidsraad adviseert de jaarlijkse vaccinatie met een geïnactiveerd influenzavaccin van groepen met hoog risico op complicaties volgend op een influenzavirusinfectie. Voor een overzicht van deze risicopatienten wordt verwezen naar: https://www.rivm.nl/griep-griepprik/griepprik. De verwachting is dat tijdens 2021 de Gezondheidsraad nog met aanvullende adviezen zal komen t.a.v. de influenzavaccinatie tijdens zwangerschap. De beste tijd voor deze jaarlijkse vaccinatie is eind oktober of begin november, juist voor de periode waarin influenza-epidemieën kunnen worden verwacht. Het vaccin bevat hemagglutinine en neuraminidase van influenza A- en B-virusstammen waarvan op basis van wereldwijde surveillancegegevens wordt verwacht dat ze het betreffende seizoen gaan circuleren.

 

Bij bovengenoemde risicopatiënten is verder vroegtijdige herkenning van influenzavirusinfectie van belang voor het tijdig instellen van de juiste therapie. Behandeling binnen twee dagen na het ontstaan van de ziekte is het meest optimaal. Dit kan de ziekteduur bekorten en de kans op complicaties en overlijden verkleinen. Hierbij dient rekening te worden gehouden met eventuele ontwikkeling van resistentie tegen een van de antivirale middelen. Aan resistentie dient gedacht te worden indien onder antivirale therapie de virale lading niet lijkt te verminderen of de patient klinisch verslechterd. Dit zal i.h.b. een rol spelen bij patienten met een gecompliceerd beloop zoals immuungecompromiteerden dan wel opgenomen op IC. In deze gevallen zal dan laagdrempelig aanvullend onderzoek moeten worden ingezet naar mutaties die geassocieerd kunnen zijn met antivirale resistentie (zie Holmes, 2021 voor verdere toelichting).

 

Volgens schattingen van de Wereldgezondheidsorganisatie worden wereldwijd jaarlijks 3 tot 5 miljoen mensen opgenomen vanwege influenza en overlijden tussen 290,000 en 650,000 patiënten aan luchtweg-gerelateerde complicaties. In Nederland is het aantal ziekenhuisopnames gemiddeld 1,7 per 100.000 personen per jaar en de oversterfte als gevolg van influenza de afgelopen 5 jaar tussen de 2900 en 9400 (volksgezondheidenzorg.info). Hoewel de impact van influenza op de volksgezondheid en individuele patiënten, met name uit risicogroepen, niet ter discussie lijkt te staan, bestaan er controversen omtrent de toepassing van huidig beschikbare antivirale middelen, de neuraminidase remmers (oseltamivir, zanamivir), voor de behandeling van griep.

 

De voornaamste oorzaak van deze controversen is het feit dat (placebo-)gecontroleerde, gerandomiseerde studies (RCT’s) met deze middelen uitsluitend zijn verricht bij vooraf gezonde personen met een (verdenking op) milde griep en niet bij klinisch relevantere patiëntengroepen, zoals patiënten met (een verhoogd risico op) een ernstige influenza, waarvoor een behandeling a priori het meest lijkt geïndiceerd. De meeste (inter-) nationale richtlijnen adviseren sinds jaar en dag inderdaad behandeling met oseltamivir voor deze kwetsbare doelgroepen. Deze adviezen hebben als neveneffect dat placebo-gecontroleerde studies bij deze patiënten op medisch-ethische bezwaren stuit waardoor het niet aannemelijk is dat deze alsnog zullen worden uitgevoerd. Dit geldt ook voor nieuwe antivirale middelen, waarvoor bovendien geldt dat registratiestudies bij opgenomen patiënten, conform richtlijnen van de EMA en FDA (FDA, 2011), een superieur effect ten opzichte van oseltamivir moeten laten zien omdat formeel bewijs van effectiviteit van oseltamivir voor deze indicatie ontbreekt.

 

Een placebo-gecontroleerde studie bij patiënten in diverse opname settings blijft zeer wenselijk en dient wellicht alsnog nagestreefd te worden ten behoeve van optimaal geïnformeerde en gedragen behandelingsrichtlijnen, alsmede optimale klinische ontwikkeling van nieuwe antivirale middelen. In afwezigheid en afwachting hiervan worden behandelrichtlijnen voor influenza, inclusief de huidige, grotendeels gebaseerd op resultaten van observationele studies. Uiteraard herbergt dit een beperking van de overtuigingskracht van adviezen. Het blijft echter goed om bij lezing van deze richtlijn te realiseren dat het ontbreken van adequaat uitgevoerde RCT’s niet gelijkstaat aan het ontbreken van klinisch effecten.

 

Tijdens het opstellen van deze richtlijn is bekend gemaakt dat zanamivir, oplossing voor infusie (Dectova®) sinds kort geregistreerd en beschikbaar is in Nederland. Zanamivir is geïndiceerd voor de behandeling van een gecompliceerde en mogelijk levensbedreigende influenza A- of B- virusinfectie bij volwassenen en kinderen (6 maanden en ouder) wanneer bekend is of vermoed wordt dat het influenzavirus van de patiënt resistent is tegen oseltamivir, en/of oseltamivir voor de behandeling van influenza niet geschikt is voor de individuele patiënt.

 

Wegens ontbreken van bewijskracht heeft de werkgroep besloten om geen aanbevelingen op te nemen over dubbeltherapie met antivirale middelen.

 

Tijdens het afronden van deze richtlijn is er een derde antiviraal middel beschikbaar zal gekomen, genaamd baloxavir. Baloxavir is een selectieve remmer van het influenza cap-afhankelijke endonuclease en is werkzaam tegen zowel influenza A en B virussen, inclusief influenzavirussen die resistent zijn voor oseltamivir en zanamivir. De EMA (European Medicines Agency) heeft 7 januari 2021 het middel baloxavir, Xofluza®, goedgekeurd voor gebruik van behandeling en preventie van ongecompliceerde influenza bij volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar. Het Nederlandse College ter Beoordeling van Geneesmidelen (CBG) heeft het advies van de EMA opgevolgd en baloxavir ook goedgekeurd in Nederland.

Het betreft een eenmalige dosis van 40 mg voor personen tot 80 kg of 80 mg voor personen >80 kg, bij voorkeur binnen 48 na contact of start klachten. Dit is gebasseerd op de uitkomst van een aantal klinische trials (Hayden, 2018; Ison, 2020).

 

Tenslotte wordt antivirale therapie ook wel ingezet om verspreiding van influenzavirus te voorkomen in verpleeghuizen. In de intramurale zorg is, afgezien van de behandeling van de individuele patiënt, van belang om de besmettingsketen zo snel mogelijk te doorbreken. In verpleeghuizen wonen patiënten vaak in groepen en er is intensief contact met verzorgenden. Isolatie op de eigen kamer is veelal niet mogelijk. In de NVVA (later Verenso) richtlijn influenzapreventie van 2009 wordt geadviseerd oseltamivir voor profylaxe bij patiënten en zorgverleners te gebruiken in geval van een uitbraak, hoewel evidence in residential care ontbrak. In een recente studie van Ikematsu (2020) is aangetoond dat baloxavir de verspreiding van influenza kan beperken bij contacten in het woonverband. Aangezien dit niet de primaire vraag voor deze richtlijn was, is het effect van antivirale medicatie op het terugdringen van viral shedding en het profylactisch gebruik bij patiënten en zorgmedewerkers hier niet verder onderzocht.

 

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (verdenking op) Influenza. Voor huisartsen geldt deze richtlijn niet; het Nederlands Huisarts Genootschap en de medisch specialisten werken momenteel samen aan aanbevelingen voor patiënten in de huisartsenpraktijk.

 

Definities en begrippen

 

Literatuurlijst

Hayden, F. G., Sugaya, N., Hirotsu, N., Lee, N., de Jong, M. D., Hurt, A. C., ... & Watanabe, A. (2018). Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents. New England Journal of Medicine, 379(10), 913-923.

Holmes, E. C., Hurt, A. C., Dobbie, Z., Clinch, B., Oxford, J. S., & Piedra, P. A. (2021). Understanding the Impact of Resistance to Influenza Antivirals. Clinical Microbiology Reviews, 34(2).

Ikematsu, H., Hayden, F. G., Kawaguchi, K., Kinoshita, M., de Jong, M. D., Lee, N., ... & Uehara, T. (2020). Baloxavir Marboxil for Prophylaxis against Influenza in Household Contacts. New England Journal of Medicine.

Ison, M. G., Portsmouth, S., Yoshida, Y., Shishido, T., Mitchener, M., Tsuchiya, K., ... & Hayden, F. G. (2020). Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Infectious Diseases, 20(10), 1204-1214.

LCI, RIVM, Clb, IDS. Richtlijn klinische behandeling met antivirale therapie van opgenomen patiënt met influenza. 2012

U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) (2011), Guidance for Industry Influenza: Developing Drugs for Treatment and/or Prophylaxis. https://www.fda.gov/media/73339/download.

Verenso. Leidraad preventive en aanpak van Influenza A (H1N1) in de ouderengeneeskunde. 2009. Geraadpleegd op 9 oktober 2020 via: https://www.verenso.nl/richtlijnen-en-praktijkvoering/richtlijnendatabase/influenzapreventie.