Algemene inleiding

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Deze richtlijn vervangt de multidisciplinaire richtlijn genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij Hypertrofische Cardiomyopathie (HCM) uit 2009. Deze is gericht op genetische counseling en DNA-diagnostiek bij HCM-indexpatiënten en hun families (cascadescreening) en is destijds geaccordeerd door betrokken beroepsverenigingen (VKGN, VKGL, NVGC, Globe, NVVC, NVK) en gepubliceerd in Netherlands Heart Journal en op websites van de VKGN en NVVC. In 2012 is een addendum bij deze richtlijn geschreven. Deze is gericht op de systematische evaluatie van bestaande evidence in literatuur over periodieke cardiologische screening van (naaste) verwanten van HCM-patiënten, bijbehorende kosten en (mogelijke) gezondheidswinst en te verwachten ontwikkelingen op diagnostisch, genetisch en cardiologisch gebied.

 

Een belangrijk onderdeel van deze gereviseerde richtlijn zal gericht zijn op de recente ontwikkelingen voor genetische diagnostiek. Door het gebruik van Next Generation sequencing (NGS) technieken is het mogelijk is om gen-panels en whole exome/genome sequencing (WES/WGS) te gebruiken. Voorts worden de indicatiestelling, voorwaarden en omvang van DNA-diagnostiek beschreven, evenals de consequenties hiervan voor HCM-patiënten en hun verwanten.

 

De richtlijn Genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM beoogt vermindering van morbiditeit en mortaliteit (waaronder plotselinge hartdood, vaak op jonge leeftijd) en verbetering van kwaliteit van leven door het opsporen van voorspellend DNA-dragerschapsonderzoek van zoveel mogelijk dragers van een variant in het DNA die (waarschijnlijk) HCM veroorzaakt, gevolgd door regelmatige cardiologische follow-up en zo nodig preventie (leefregels, medicatie, ICD). Daarnaast kan bij het uitsluiten van dragerschap onnodige zorg voorkomen worden.

 

Op basis van een analyse van de knelpunten zijn de volgende uitgangsvragen geformuleerd, waarop in deze richtlijn aanbevelingen worden gegeven:

 

De VKGN heeft verzocht om binnen de Landelijke Werkgroep Cardiogenetica (thans VKGN en NVVC) een plan te maken om de Richtlijn Genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM te reviseren, om zodoende een actuele richtlijn voor HCM voor de VKGN leden beschikbaar te kunnen stellen.

 

Doel van de richtlijn

De gereviseerde multidisciplinaire richtlijn genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij Hypertrofische Cardiomyopathie (HCM) beoogt de gewenste uitvoering van genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering bij HCM in Nederland te beschrijven.

 

Afbakening van de richtlijn

Deze richtlijn beperkt zich tot patiënten met een (verdenking op) HCM en hun familieleden. Andere erfelijke cardiomyopathieën, te weten dilaterende cardiomyopathie, aritmogene cardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie en noncompactie cardiomyopathie worden buiten beschouwing gelaten. Na consultatie van de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) is vastgesteld dat modules van deze richtlijn ook toepasbaar gemaakt kunnen worden voor de diagnostiek en erfelijkheidsadvisering van patiënten en verwanten van andere erfelijke aandoeningen. De VKGN kijkt naar de opties om ten behoeve hiervan een generieke richtlijnmodule te maken, waarin de generieke principes over genetische diagnostiek en erfelijkheidsadvisering worden vastgelegd.

 

De richtlijn bespreekt de mogelijkheden van DNA-diagnostiek en cardiologische evaluatie als diagnostische test bij HCM. De belangrijkste uitkomsten voor de HCM-patiënten en hun familieleden zijn de opbrengst van DNA-diagnostiek, gezien de daaruit volgende cascadescreening, geruststelling bij afwezigheid van de aanleg voor erfelijke HCM, reductie van morbiditeit en mortaliteit door vroege opsporing en follow-up, en daarmee samenhangend het optimaliseren van de kwaliteit van leven van HCM- patiënten en presymptomatische dragers.

 

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met HCM. Primair is de richtlijn bedoeld voor HCM-patiënten en hun verwanten en voor klinisch genetici, genetisch consulenten, verpleegkundig specialisten, physician assistants, cardiologen en kindercardiologen, laboratoriumspecialisten en psychosociaal medewerkers klinische genetica en hen die in opleiding zijn tot een van deze functies. Ook huisartsen, kinderartsen, neurologen en andere medisch specialisten kunnen kennis nemen van deze richtlijn wanneer zij patiënten met (een aanleg voor) HCM onder behandeling hebben.

 

Achtergrondinformatie

Epidemiologie

HCM is een relatief frequent voorkomende erfelijke ziekte. Meestal wordt een prevalentie van 1:500 aangehouden. Dit betreft patiënten met een HCM fenotype. De prevalentie van dragers van een aanleg voor erfelijke HCM is hoger, een prevalentie van dragers (geen fenotype, wel een genotype) van HCM van 1:200 is beschreven (Semsarian, 2015). Dit verschil is (deels) te verklaren door de onvolledige en leeftijdsafhankelijke penetrantie van HCM. Dit wil zeggen dat de kans op het fenotype toeneemt met de leeftijd en niet iedere drager HCM zal ontwikkelen. De prevalentie van HCM is vergelijkbaar in alle etnische groepen. Omdat HCM meestal autosomaal dominant overerft komt een aanleg voor HCM vergelijkbaar vaak voor bij mannen en vrouwen. De meeste studies beschrijven echter een kleine oververtegenwoordiging van mannen binnen de HCM patiëntenpopulatie, die mogelijk veroorzaakt wordt door ascertainment bias en andere genetische- en omgevingsfactoren (bijvoorbeeld hormonaal) (Elliot, 2014).

 

(Differentiaal) diagnose

Veelvoorkomende diagnostische aandachtspunten zijn:

Bovengenoemde differentiaal diagnostische overwegingen worden in de ESC-richtlijn uitgebreid toegelicht (Elliot, 2014).

 

HCM wordt meestal (in 40 tot 60% van de gevallen) veroorzaakt door DNA-varianten in genen die coderen voor sarcomeereiwitten (Alfares, 2015; Burns, 2017; Lopes, 2013; Morita, 2008; Van Driest, 2005). In 5 tot 10% van de gevallen kan een andere erfelijke oorzaak worden vastgesteld, zoals metabole of neuromusculaire aandoeningen en erfelijke syndromen. Deze worden fenokopieën genoemd (zie figuur 1).

 

Figuur 1 Etiologie HCM

F1

Afkortingen: AL = amyloid light chain; ATTR=amyloidosis, transthyretin type; CFC = cardiofaciocutaneous; FHL-1=Four and a half LIM domains protein 1; LEOPARD = lentigines, ECG abnormalities, ocular hypertelorism, pulmonary stenosis, abnormal genitalia, retardation of growth, and sensorineural deafness; MELAS = mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes; MERFF = myoclonic epilepsy with ragged red fibres; MYL3 = myosin light chain 3; MYBPC3 = myosin-binding protein C, cardiac-type; MYH7 = myosin, heavy chain 7; TNNI3 = troponin I, cardiac; TNNT2 = troponin T, cardiac: TPM1 = tropomyosin 1 alpha chain; TTR = transthyretin.

Bron: Elliot (2014)

 

Bekende voorbeelden van fenokopieën zijn de ziekte van Fabry, de ziekte van Pompe, de ziekte van Danon, ATTR en AL amyloïdose, carnitine deficiëntie, mitochondriële ziekten, Friedreichse ataxie, Noonan syndroom en LEOPARD syndroom (Elliot, 2014; Watkins, 2011). De kans op het vinden van een dergelijke aandoening is op kinderleeftijd groter dan bij volwassenen, behalve bij amyloïdose. Om onderscheid tussen HCM en fenokopieën te kunnen maken kan gebruik worden gemaakt van onder meer specifieke “red flags”, typerende ECG-kenmerken, de familieanamnese, uitgebreid beeldvormend onderzoek, dysmorfologisch onderzoek, neuromusculair onderzoek, metabole screening en DNA-diagnostiek (zie Tabel 1 tot 3). Bij de work-up van een patiënt met een verdenking op HCM wordt een cardiale MRI aanbevolen. Dit geldt ook voor het bevestigen van de diagnose wanneer beeldvorming met cardiale echo ontoereikend blijkt (Elliot, 2014).

 

Tabel 1 Tekenen en symptomen (“red flags”) die kunnen helpen bij het stellen van een specifieke diagnose (gebaseerd op Rapezz, 2013)

Tekenen & symptomen

Diagnose

Leerproblemen, mentale retardatie

• Mitochondriële ziekten

• Noonan/LEOPARD/Costello syndroom

• Ziekte van Danon

Sensorineurale doofheid

• Mitochondriële ziekten (met name met diabetes)

• Ziekte van Fabry

• LEOPARD syndroom

Visusafwijkingen

• Mitochondriële ziekten (retina afwijkingen, nervus opticus atrofie

• ATTR amyloïdose

• Ziekte van Danon (retinitis pigmentosa)

• Ziekte van Fabry (cataracts, hoornvliestroebeling)

Loopstoornissen

• Friedreichse ataxie

Paresthesieën, sensibele stoornissen, neuropathische pijn

• Amyloïdose (ATTR en AL)

• Ziekte van Fabry

Carpaal tunnel syndroom

• ATTR amyloïdose (met name als bilateraal en bij mannen)

Spierzwakte

• Mitochondriële ziekten

• Glycogeen-stapelingsziekten

• FHL1 pathogene varianten

• Friedreichse ataxie

Ptosis

• Mitochondriële ziekten

• Noonan/LEOPARD syndroom

• Myotone dystrofie

Lentigines, café au lait vlekken

• Noonan/LEOPARD syndroom

Angiokeratomen, hypohidrose

• Ziekte van Fabry

ATTR = transthyretine; FHL1 = four and a half LIM domains 1; LEOPARD = lentigines, ECG afwijkingen, oculair hypertelorisme, pulmonaalstenose, abnormale genitalia, groeiretardatie en sensorineurale doofheid

 

Tabel 2 Electrocardiografische (ECG) afwijkingen die kunnen helpen bij het stellen van een specifieke diagnose (gebaseerd op Rapezzi (2013))

ECG bevinding

Opmerking

Kort PR-interval/pre-excitatie

Pre-excitatie is een frequent kenmerk van stapelingsziekten (Pompe, PRKAG2 en Danon) en mitochondriële ziekten (MELAS, MERFF)

Een kort PR- interval zonder pre-excitatie wordt gezien bij de ziekte van Fabry

AV block

Progressieve AV geleidingsvertraging is frequent bij mitochondriële ziekten, sommige stapelingsziekten (Fabry), amyloïdose, bij patiënten met een pathogene PRKAG2 variant en bij patiënten met een desminopathie

Extreme LVH (Sokolow score ≥50)

Extreem grote QRS voltages zijn typerend voor stapelingsziekten zoals Pompe en Danon, maar kunnen ook door alleen pre-excitatie veroorzaakt worden

Laag QRS voltage (of normaal voltage bij toegenomen LV wanddikte)

Een laag QRS voltage zonder onderliggende oorzaak zoals pericardiale effusie, overgewicht of longziekte is zeldzaam in HCM, maar wordt bij ca. 50% van patiënten met AL-amyloïdose en 20% van patiënten met ATTR-amyloïdose gezien.

Extreme as deviatie (superior, “noordwest”)

Wordt gezien bij patiënten met Noonan syndroom met een uitgebreide basale hypertrofie die zich uitbreidt tot de RV uitstroombaan

ATTR = transthyretine; AV = atrioventriculair; AL = amyloïd lichte keten; LV = linker ventrikel; LVH = linker ventrikel hypertrofie; MELAS = mitochondriële encefalomyopathie, lactaatacidoses, en stroke-like episodes; MERFF = myoclonische epilepsie met ragged red fibres; PRKAG2 = gamma-2 subunit van het adenosine monophosfaat-geactiveerde proteïne kinase; RV = rechter ventrikel

 

Tabel 3 Echocardiografische afwijkingen die kunnen helpen bij het stellen van een specifieke diagnose (gebaseerd op Rapezzi (2013))

Echo bevinding

Te overwegen diagnose

Toegenomen interatriale septumdikte

Amyloïdose

Toegenomen dikte AV-klep

Amyloïdose

Ziekte van Fabry

Toegenomen wanddikte RV vrije wand

Amyloïdose, myocarditis, ziekte van Fabry, Noonan syndroom en gerelateerde aandoeningen

Milde tot matige pericardiale effusie

Amyloïdose, myocarditis

Matglas aspect van het ventriculaire myocard

Amyloïdose

Concentrische LVH

Glycogeen-stapelingsziekten, ziekte van Fabry, amyloïdose, pathogene PRKAG2 varianten

Extreme concentrische LVH (≥30mm)

Ziekte van Danon, ziekte van Pompe

Globale LV hypokinesie

(met of zonder LV dilatatie)

Mitochondriële ziekten, ATTR-amyloïdose, pathogene PRKAG2 varianten, ziekte van Danon, ziekte van Fabry, myocarditis, gevorderde sarcomeer-gerelateerde HCM

RV uitstroombaan obstructie

Noonan syndroom en gerelateerde aandoeningen

 

Definities en begrippen

Cardiomyopathie

Structurele en functionele afwijkingen van het myocard van de ventrikel(s) die niet verklaard worden door significante kransvatafwijkingen of abnormale ladingscondities, zoals hypertensie of aortaklepafwijkingen (Elliot, 2008; Elliot, 2014).

 

Cascadescreening

Systematisch familieonderzoek (presymptomatische DNA-diagnostiek) in families met een (autosomaal dominant) erfelijke aandoening en vastgestelde (waarschijnlijk) pathogene variant.

 

Classificatie genetische varianten

Genetische varianten worden geïnterpreteerd door erkende laboratoriumspecialisten klinische genetica. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de gezamenlijke richtlijn voor variant classificatie opgesteld door de Nederlandse en Engelse beroepsverenigingen: Vereniging Klinisch Genetische Laboratoriumdiagnostiek (VKGL) en Association for Clinical Genetic Science (ACGS) (Wallis, 2013):

 

Hoewel er geen gekwantificeerde definitie bestaat van de term “waarschijnlijk”, wordt deze term gebruikt om aan te geven dat het meer dan 90% zeker is dat de variant de ziekte kan veroorzaken (voor klasse 4), danwel dat het meer dan 90% zeker is dat de variant geen verhoogd risico geeft (voor klasse 2) (Richards, 2015). Het is daarnaast van belang om te realiseren dat een klasse 5 variant niet altijd een verklaring hoeft te zijn voor de ziekte van de patiënt maar een verhoogd risico geeft voor een ziekte waar deze variant invloed op heeft.

 

Dragerschap

In deze richtlijn wordt onder dragerschap verstaan dat een individu de familiaire aanleg voor HCM heeft. Het gaat om mensen die genotype positief zijn, ongeacht het fenotype. In deze richtlijn kunnen dragers dus zonder symptomen en/of kenmerken van de ziekte zijn (presymptomatisch), maar hebben dan een verhoogde kans om gedurende het leven verschijnselen van HCM te ontwikkelen.

 

Fenokopie

Onder een fenokopie wordt een aandoening verstaan die niet veroorzaakt wordt door een erfelijke oorzaak, maar hier wel grote gelijkenissen mee vertoont. In deze richtlijn worden onder fenokopieën aandoeningen verstaan die een HCM-beeld geven, maar niet door een aanleg in een sarcomeergen worden veroorzaakt. In deze richtlijn kan een fenokopie dus wel erfelijk zijn.

 

Fenotype

Waarneembare kenmerken van een individu. In deze richtlijn wordt gedoeld op de verschijnselen van HCM.

 

Genetische counseling

Het proces (erfelijkheidsadvisering) waarbij adviesvragers (patiënten met HCM of hun verwanten) met een verhoogde kans op een erfelijke aandoening geïnformeerd worden over onder andere de gevolgen en aard van de aandoening, de kans de aandoening te ontwikkelen en over te dragen. De mogelijkheden om (het doorgeven van) de aandoening te voorkomen en/of de gevolgen te verminderen danwel te vermijden worden hierbij eveneens besproken.

 

Genetische zorgprofessionals

Hieronder worden zorgprofessionals verstaan die werkzaam zijn binnen een afdeling klinische genetica, te weten klinisch genetici, arts-assistenten (i.o.) klinische genetica (A(N)IOS), genetisch consulenten (i.o.), physician assistants (i.o.), verpleegkundig specialisten (i.o.) Waar in de richtlijn de klinisch geneticus genoemd wordt, kunnen in de praktijk de betreffende werkzaamheden ook (onder supervisie) door een andere genetische zorgprofessional verricht worden.

 

Genotype

De genetische informatie van een individu, gecodeerd in het DNA.

 

HCM

de aanwezigheid van een toegenomen linker ventrikel (LV) wanddikte die niet uitsluitend verklaard kan worden door abnormale ladingscondities.

 

Next generation sequencing

Sequencing is het proces waarmee de nucleotidenvolgorde in het DNA wordt vastgesteld. In het verleden werd vaak een specifiek gen gesequenced. Tegenwoordig is het mogelijk om heel veel stukken DNA tegelijkertijd te sequencen. De technieken waarmee dit gedaan wordt, vallen onder next generation sequencing (NGS).

 

Presymptomatische DNA-diagnostiek

DNA-onderzoek naar de aanleg voor een genetisch bepaalde aandoening bij individuen bij wie nog geen symptomen waarneembaar zijn en/of die (nog) geen klachten/symptomen van de aandoening ondervinden.

 

Literatuur