Netwerk Meta Analyse (NMA)

Inleiding

In de literatuuranalyse wordt de effectiviteit van behandelingen voor AKs per verschillende vergelijkende studies besproken.

In deze richtlijn is alle beschikbare literatuur samengevoegd en worden er twee netwerk meta-analyses (NMA) uitgevoerd voor de in Nederland gangbare behandelingen cryotherapie, chemotherapeutische crèmes (5-fluorouracil, imiquimod), fotodynamische therapie (PDT). Middels een NMA kan een vergelijking worden gemaakt tussen alle behandelingen en kan op basis hiervan een gedegen conclusie over het effect van de behandelingen onderling worden getrokken. Wegens verschillende effectmaten zijn er twee NMA’s uitgevoerd. De eerste NMA beschrijft de complete remissie ‘complete clearance’ en is gedefinieerd als 100% remissie van de AK’s. De tweede NMA beschrijft de partiële remissie ‘partial clearance’ en is gedefinieerd als ≥75% verbetering/remissie van de AKs. De behandelingen met laserablatie en peeling worden buiten beschouwing gelaten gezien de beperkte beschikbaarheid van literatuur en daarmee een vertekening van de resultaten. Uit de vergelijkingen komt naar voren dat 5-FU de meest effectieve therapie is, gevolgd door een vergelijkbaar effect tussen MAL-PDT en IMQ. Alle therapieën zijn effectiever dan placebo.

De NMA voor de complete remissie is gebaseerd op de systematische review van Gupta et al. uit 2013. Uit deze review zijn de voor Nederland relevante behandelopties geselecteerd en studies die recenter zijn gepubliceerd zijn toegevoegd. In totaal zijn 28 studies geïncludeerd, waarvan 25 waarin twee behandelarmen zijn onderzocht en drie studies waarin meer dan twee behandelarmen zijn onderzocht (tabel 1). Het netwerk bestaat uit 5622 patiënten met zeven interventies. Het netwerk is weergegeven in figuur 1. De Odds Ratio’s (OR’s) en geassocieerde 95%-betrouwbaarheidsintervallen (95%-BI) voor de directe vergelijkingen en de indirecte vergelijkingen worden weergegeven in tabel 3.

Hierbij zijn de behandelingen gerangeerd van best naar slechtst. 5-FU (5,0%) lijkt het goed te doen waarbij het bewijs is gebaseerd op zowel directe als indirecte vergelijkingen. In de analyse komt 0,5% 5-FU bovenaan in de rangschikking. Echter betreft dit een enkele studie vergeleken met placebo en derhalve stoelen de overige vergelijkingen binnen het netwerk allen op indirect bewijs. Het is daarom een onbetrouwbaar resultaat. Er is meer vergelijkend onderzoek nodig om de effectiviteit van 0,5% 5-FU te onderbouwen. Op basis van de berekende kansen werden de interventies als volgt gerangschikt: (5-FU 5,0% >) 5-FU 0.5% > IMQ ≈ MAL PDT rood licht ≈ MAL-PDT daglicht > cryotherapie > placebo.

In de NMA voor partial (≥75%) clearance werden in totaal 13 studies geïncludeerd, waarvan 12 studies met twee behandelarmen en één studie waarin meer dan twee behandelarmen zijn onderzocht (tabel 2). Het netwerk bestaat uit 2790 patiënten met vier interventies. Er was directe data voor vijf van de zes mogelijke vergelijkingen binnen het netwerk. Het netwerk is weergegeven in figuur 2. De OR’s en geassocieerde 95% BI’s voor de gepaarde vergelijkingen en de indirecte vergelijkingen worden weergegeven in tabel 4. Hierbij zijn de behandelingen ook gerangeerd van best naar slechtst:

In beide NMAs werden op basis van node-split analyses geen statistisch significante verschillen geobserveerd tussen direct en indirect bewijs. Indirect bewijs creëert echter wel een mate van onzekerheid. Bovenstaande resultaten dienen daarom zorgvuldig te worden geïnterpreteerd.

Concluderend uit de ranking van de NMA’s van de verschillende behandelmogelijkheden zijn alle therapieën effectiever dan placebo. Omdat de effecten dichtbij elkaar liggen en de netwerkanalyses opgemaakt zijn uit een beperkt aantal studies zijn andere afwegingen mede bepalend voor de uiteindelijke keuze van een behandeling. Daarnaast is de ranking gebaseerd op de respons van een gedefinieerd veld en op basis van individuele laesies. Dit maakt dat de ranking mogelijk kan fluctueren gebaseerd op de gekozen uitkomstmaat. Enkele voorbeelden hiervan zijn de kosten van een behandeling, voorkeur van de patiënt, grootte van het behandelveld, toepasbaarheid en cosmetisch eindresultaat (zie overige overwegingen)

Tabel 1. Geïncludeerde studies en interventies voor uitkomstmaat complete clearance

Studie	0.5% 5-FU	5% 5-FU	MAL-cPDT	MAL-DL-PDT	Cryo-therapie	IMQ 5.0%	Placebo
Jorizzo 2002 (4 weeks treatment only)	x						x
Stockfleth 2002						x	x
Weiss 2002 (4 weeks treatment only)	x						x
Chen 2003						x	x
Freeman 2003			x		x		x
Pariser 2003			x				x
Jorizzo 2004 (4 weeks assessment only	x						x
Lebwohl 2004 (pooled data 2 studies)						x	x
Photocure – Australian 2004			x				x
Photocure – US 2004			x				x
Szeimies 2004						x	x
Korman 2005 (pooled data 2 studies)						x	x
Ooi 2006						x	x
Alomar 2007 (3x/week dose only)						x	x
Jorizzo 2007 (3x/week dose only)						x	x
Krawtchenko 2007		x			x	x
Tanghetti 2007		x				x
Pariser 2008			x				x
Gebauer 2009						x	x
NCT00828568 Aldara 2009						x	x
NCT00828568 Taro 2009						x	x
Szeimies 2009			x				x
Serra-Guillèn 2012			x			x
Fargnoli 2015			x	x
Pomerantz 2015			x				x
Neittaanmaki 2016			x	x
Van Rijsingen 2016		x	x			x
Togsverd-Bo 2018			x			x
Jansen 2019		x	x			x

Tabel 2. Geïncludeerde studies en interventies voor uitkomstmaat partial (≥75%) clearance

Studie	5% 5-FU	MAL-cPDT	IMQ 5.0%	Placebo
Stockfleth 2002			x	x
Chen 2003			x	x
Lebwohl 2004 (pooled data 2 studies)			x	x
Photocure – Australian 2004		x		x
Photocure – US 2004		x		x
Szeimies 2004			x	x
Korman 2005			x	x
Ooi 2006			x	x
Alomar 2007 (3x/week dose only)			x	x
Jorizzo 2007 (3x/week dose only)			x	x
Gebauer 2009			x	x
Szeimies 2009			x	x
Serra-Guillèn 2012		x	x
Jansen 2019	x	x	x

Tabel 3. Relatief behandeleffect rankering voor alle studies ‘complete clearance’

Rank
1	5-FU 0.5%	-	-	-	-	-	28,62 (4,46; 183,53)
2	1,97 (0,23; 17,07)	5-FU 5.0%	3,25 (0,42; 24,90)	1,69 (0,46; 6,18)	-	12,00 (0,65; 221,28)	3,01 (0,42; 21,53)
3	2,37 (0,23; 17,64)	1,20 (0,37; 3,94)	MAL cPDT	0,67 (0,19; 2,36)	2,13 (0,44; 10,40)	4,42 (0,60; 32,43)	18,02 (7,30; 44,49)
4	2,40 (0,33; 17,19)	1,22 (0,42; 3,54)	1,01 (0,44; 2,34)	IMQ	-	65,14 (3,51; 1207,56)	10,74 (5,02; 22,99)
5	5,06 (0,39; 65,23)	2,57 (0,35; 18,58)	2,13 (0,44; 10,40)	2,11 (0,35; 12,68)	MAL dlPDT	-	-
6	14,12 (1,29; 154,42)	7,17 (1,30; 39,48)	5,95 (0,30; 27,33)	5,89 (1,26; 27,66)	2,79 (0,31; 25,16)	CRYO	5,15 (0,68; 39,18)
7	28,62 (4,46; 183,53)	14,52 (4,84; 43,61)	12,06 (5,66; 25,70)	11,94 (6,20; 22,99)	5,66 (0,98; 32,75)	2,03 (0,45; 9,14)	PLACE-BO

Behandelingen zijn geplaatst van best naar slechtst over de leidende diagonaal. Boven de leidende diagonaal zijn de effectschattingen van de pairwise meta-analyses OR (95% BI). Onder de leidende diagonaal zijn de effectschattingen van de netwerk meta-analyse

Tabel 4. Relatief behandeleffect rankering voor alle studies ‘partial clearance’

Rank
1	5-FU 5%	1,92 (0,36; 10,29)	4,78 (0,90; 25,35)	-
2	3,00 (0,65; 13,90)	IMQ 5%	1,17 (0,34; 4,02)	15,06 (7,71; 29,41)
3	3,09 (0,67; 14,29)	1,03 (0,39; 2,70)	MAL cPDT	17,56 (4,45; 69,30)
4	46,77 (9,41; 232,36)	15,61 (8,32; 29,28)	15,11 (5,66; 40,36)	PLACEBO

Figuur 1

Figuur 2

Referenties

Gupta AK, Paquet M. Network meta-analysis of the outcome ‘participant complete clearance’ in nonimmunosuppressed participants of eight interventions for actinic keratosis: a follow-up on a Cochrane review. Br J Dermatol 2013:169:250-9.

Owen, RK, Bradbury, N, Xin, Y, Cooper, N, Sutton, A. MetaInsight: An interactive web-based tool for analyzing, interrogating, and visualizing network meta-analyses using R-shiny and netmeta. Res Syn Meth. 2019; 10: 569-581.

https://CRAN.R-project.org/package=netmet