Kennislacunes

Hiaten in de kennis over immunotherapie, knelpunten van deze richtlijn.

 

Allergisch astma

In deze richtlijn hebben we gekeken naar effectiviteit van immunotherapie naar klachten van rhinoconjunctivitis. We hebben geen effectiviteitsstudies naar astmaklachten meegenomen, gezien het feit dat de EAACI hier ook geen consensus over heeft kunnen opstellen. Er is in 2019 een Task Force van de EAACI gestart waar een consensus gezocht wordt naar de relevante uitkomsten van immunotherapie bij patiënten met een allergisch astma. Voorgesteld wordt om deze consensus voor de Nederlandse situatie bij het verschijnen over te nemen in een update van deze richtlijn.

 

Preventie

Er waren te weinig data om consensus te bereiken over de preventieve werking van immunotherapie op het ontstaan van astma bij kinderen met rhinoconjunctivitis en/of het ontstaan van nieuwe sensibilisaties. Daarom hebben we hier geen uitspraak over gedaan behalve dat preventie niet een primaire indicatie is om te starten met immunotherapie.

 

Welke allergeenextracten ?

Er is weinig bewijs voor lange-termijn werkzaamheid (en soms zelfs korte-termijn) van de meeste immunotherapie preparaten die in Europa op de markt zijn. De werkgroep spreekt een voorkeur uit voor gebruik van preparaten waarvan ook lange-termijn werkzaamheid is vastgesteld.

Er is weinig bewijs voor effectiviteit van combinatie immunotherapie. Studies hiernaar zijn gewenst. Er is een gebrek aan studies naar het verschil in bijwerkingen tussen monotherapie en combinatie immunotherapie.

 

Discrepantie met NHG standaard allergische rhinitis

Er is een discrepantie met de aanbevelingen en de recent ge-update NHG standaard over allergische rhinitis. Dit heeft met name te maken met het verschil dat er bestaat over het klinisch-relevante effectgrootte van AIT (actief t.o.v. placebo) en de weinige studies die gedaan zijn bij patiënten van de eerste lijn. In tegenstelling tot deze richtlijn beveelt de NHG standaard “Allergische en niet-allergische rhinitis” sublinguale immunotherapie met tabletten niet aan op basis van onvoldoende klinische relevantie en een significant verhoogd risico op bijwerkingen door SLIT (1). Onderlegger voor deze aanbeveling is de meta-analyse van di Bona et al. (2). De huidige richtlijn heeft de meta-analyse van di Bona niet meegenomen omdat die analyse berust op gepoolde data van Europese en Amerikaanse studies. Bij een subgroep analyse bleken de Amerikaanse studies significant minder effectief te zijn dan de Europese. inde bijlage 'Tablet studies van preparaten beschikbaar in Nederland' worden de Europese studies die relevant zijn voor de in Nederland geregistreerde graspollen preparaten in detail beschreven. De vermelde graspollen studies zijn meegenomen met uitzondering van studies met preparaten of doseringen, die in Nederland niet gangbaar zijn. Tevens zijn studies met huisstofmijten tabletten opgenomen. Een Amerikaanse, Europese en Japanse studie lieten vergelijkbare resultaten zien. Tenslotte wordt een recente studie met berkenpollen tabletten beschreven. In de bijlage 'Tablet studies van preparaten beschikbaar in Nederland' wordt ingegaan op de klinische relevantie van de gerapporteerde resultaten van allergeen immunotherapie studies.

 

Voorspellers voor effectiviteit

Een bio marker die de klinische uitkomst van immunotherapie voorspelt zou zowel in klinisch onderzoek als in de klinische praktijk waardevol zijn. Zo kan het bijvoorbeeld helpen in patiënt selectie vooraf, of kan het een besluit om de behandeling voort te zetten of te staken ondersteunen. In 2017 is er een position paper gepubliceerd (9) waarin een overzicht wordt gegeven van biomarkers in verschillende domeinen. Er is op dit moment geen goede bio marker beschikbaar, wel is er een aantal veelbelovende kandidaten. Er is behoefte aan prospectieve studies om mogelijke predicatieve biomarkers te valideren. Mocht de EAACI met een position statement komen over dit onderwerp, dan kan deze opgenomen worden in een update van deze richtlijn.

 

Compliance

Door het toenemend op de markt komen van effectieve smelttabletten kan de therapietrouw onder druk komen. Therapietrouw moet dan ook tot vast onderwerp worden bij ieder consult, waarin belemmerende en bevorderende factoren kunnen worden besproken. 'Shared decision making' in deze vergroot de therapietrouw. Een tool hiervoor is een keuzehulp waarin dokter en patiënt samen komen tot een besluit. Belangrijk hierbij is dat de arts vooral luistert, dit geldt natuurlijk wederzijds. Vaak hebben artsen en patiënten andere ideeën over bv therapietrouw .Een actief betrokken patiënt neemt hierin dan meer medeverantwoordelijkheid. Dit vereist een open gespreksstijl met empathie en begrip naast technieken als motivational interviewing. Verder ook praktische adviezen en ideeën aan de patiënt over vaste tijden van inname en vaste plekken waar medicatie klaarligt. Sommige ideeën blijken goed bedoeld maar niet haalbaar denk bv aan mensen die werken in ploegendiensten. Een en ander kan ondersteund worden door moderne technologie (E- en M-health applicaties en Allergy Support).

Gezien bovenstaande moet er een samenwerking komen met en door een platform van allergische patiënten ( waarin ook artsen plaats zullen nemen ) om nieuwe benaderingen te ontwikkelen die getest kunnen worden in prospectieve gecontroleerde trials en real life setting.

 

Dosering immunotherapie bij kinderen

Qua farmacokinetiek en farmacodynamiek zijn er grote verschillen tussen kinderen en volwassenen. In de door ons onderzochte literatuur is nergens melding gemaakt van een aangepast dosering SCIT bij kinderen, laat staan dat dit evidence based is. In het Farmacotherapeutisch kompas staat één doseringsadvies voor volwassenen en kinderen van 5 jaar en ouder. In het kinderformularium wordt hier helemaal geen melding van gemaakt. Specifieke onderzoeken naar de relatie tussen leeftijdsafhankelijke veranderingen en de dosering van het geneesmiddel bij het individuele kind ontbreken dus. Dit zien wij als een hiaat, maar ook knelpunt binnen onze richtlijn.

Het Nederlands Kenniscentrum Farmacotherapie bij Kinderen (NKFK) zou hierin een taak kunnen hebben gezien hun opdracht tot verbetering van de informatievoorziening met betrekking tot geneesmiddelen bij kinderen. In de Amerikaanse (FDA) alsook de Europese regelgeving (EMA) zou een beloning aan de farmaceutische industrie in het vooruitzicht gesteld moeten worden als dosisgericht onderzoek bij kinderen voor de toepassing van immunotherapie zou worden uitgevoerd. Langetermijn vervolgstudies zouden hierin verder essentieel zijn.

 

Referenties

1. Aalberse J, Fokkens W, Lucassen P, Sijbom M, van Sleeuwen D, Wiersma T et al. NHG standaard Allergische en niet-allergische rinitis. Versie 3.0. Januari 2018.
2. Di Bona D, Plaia A, Leto-Barone MS, La Piana S, Di Lorenzo G. Efficacy of Grass Pollen Allergen Sublingual Immunotherapy Tablets for Seasonal Allergic Rhinoconjunctivitis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Intern Med 2015 Aug;175(8):1301-9.
3. Dahl R, Kapp A, Colombo G, de Monchy JG, Rak S, Emminger W et al. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grass allergen tablets for seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006;118:434-440.
4. Dahl R, Stender A, Rak S. Specific immunotherapy with SQ standardized grass allergen tablets in asthmatics with rhinoconjunctivitis. Allergy 2006;61:185-190.
5. Durham SR, Yang WH, Pedersen MR, Johansen N, Rak S. Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets: a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006;117:802-809.
6. Wahn U, Tabar A, Kuna P, Halken S, Montagut A, de Beaumont O et al. Efficacy and Safety of 5-grass-pollen Sublingual Immunotherapy Tablets in Pediatric Allergic Rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2009 Jan;123(1):160-166.e3.
7. Bufe A, Eberle P, Franke-Beckmann E, Funck J, Kimmig M, Klimek L et al. Safety and efficacy in children of an SQ-standardized grass allergen tablet for sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2009;123:167-173.
8. Demoly P, Emminger W, Rehm D, Backer V, Tommerup L, Kleine-Tebbe J. Effective treatment of house dust mite-induced allergic rhinitis with 2 doses of the SQ HDM SLIT-tablet: Results from a randomized, doubleblind, placebo-controlled phase III trial. J Allergy Clin Immunol 2016;137:444-451.e8.
9. Shamji MH, Durham SR. Mechanisms of Allergen Immunotherapy for Inhaled Allergens and Predictive Biomarkers. J Allergy Clin Immunol. 2017 Dec;140(6):1485-1498.