Algemene inleiding

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Sinds de begin jaren negentig is behandeling van relapsing remitting multiple sclerose (relapsing remitting MS, RRMS) en een klinisch geïsoleerd syndroom verdacht voor een eerste episode van MS mogelijk. Sinds kort is er ook een geregistreerde behandeling voor primair progressieve MS (PPMS). Momenteel zijn er 13 verschillende ziektemodulerende (immunomodulerende of immunosuppressieve) middelen beschikbaar met verschillende toedieningsvormen, werkingsmechanismen en potentiele bijwerkingen. Vele ziektemodulerende middelen voor MS behoren tot z.g. “dure medicijnen” en de vergoeding hiervan is aan specifieke voorwaarden verbonden. Genoemde voorwaarden zijn opgesteld door de het Zorginstituut Nederland en Zorgverzekeraars Nederland.

Binnen Nederland was er tot op heden geen geactualiseerde richtlijn over ziektemodulerende middelen bij MS beschikbaar. Neurologen en andere zorgprofessionals hadden de beschikking over de landelijke Richtlijn Multipele Sclerose 2012. In de richtlijn uit 2012 zijn de meer recente behandelontwikkelingen en ziektemodulerende middelen, zoals alemtuzumab (Lemtrada), cladribine (Mavenclad), dimethylfumaraat (Teqfidera), fingolimod (Gilenya), ocrelizumab (Ocrevus), teriflunomide (Aubagio), andere doseringsfrequentie van glatirameeracetaat, de follow-on non-biological complex drug (NBCD’s; zie 1.6) van glatirameeracetaat (Mylan) en peginterferon–β (Plegridy), niet opgenomen. Deze middelen dienen vergeleken te worden dan wel afgezet tegen de middelen die in de richtlijn van 2012 reeds genoemd werden, namelijk verschillende varianten van interferon-β, glatirameeracetaat en natalizumab.

Het doel is om de zorg voor mensen met MS zo hoogwaardig, veilig en efficiënt mogelijk te laten verlopen en indien mogelijk te verbeteren met hierbij aandacht voor de logistiek en zoveel mogelijk beheersbaar houden van de kosten. Daarom is van belang om bij aanvang en in de loop van de ziekte steeds opnieuw te evalueren of ziektemodulerende therapie geïndiceerd is en welk middel of middelen het meest geschikt zijn. Overwegingen die meegenomen dienen te worden zijn:

• welk subtype van MS een patiënt heeft
• komt een patiënt in aanmerking voor behandeling met ziektemodulerende middelen
• is een patient meest gebaat bij een eerste-, tweede of derdelijns ziektemodulerend middel
• is switchen naar een andere ziektemodulerend middel beter
• is er sprake van comorbiditeit en eventuele zwangerschapswens.

In deze richtlijn zijn aanbevelingen ontwikkeld wanneer welk middel kan en dient te worden toegepast, wanneer er sprake is van een effectief behandeleffect en wanneer er naar een ander middel geswitcht dient te worden of dat stoppen met een ziektemodulerend middel geadviseerd wordt. Hierbij is een complexe afweging van effectiviteit versus bijwerkingen noodzakelijk.

 

In de Richtlijn 2012 zijn de indicaties voor de volgende ziektemodulerende middelen besproken: interferon-β (Avonex, Betaferon, Rebif), glatirameeracetaat (Copaxone) en natalizumab (Tysabri). Bij de huidige revisie van de richtlijn zijn: alemtuzumab, cladribine, dimethylfumaraat, fingolimod, follow-on non-biological complex drug van glatirameeracetaat, ocrelizumab, peginterferon–β en teriflunomide toegevoegd.

In lijn met de Europese richtlijn is besloten om alle verschillende vormen van interferon-b bij elkaar te voegen. Dit is gerechtvaardigd gezien al deze middelen hetzelfde biologische werkingsmechanisme hebben.

 

Doel van de richtlijn

Het doel van de huidige richtlijn is om een up-to-date, evidence-based richtlijn voor de behandeling met ziektemodulerende middelen bij mensen met MS te ontwikkelen. De meest actuele diagnostische criteria voor MS, namelijk de McDonald 2017 criteria (Thompson et al, 2017) dienen hierbij als basis.

 

Afbakening van de richtlijn

De richtlijn bestrijkt volwassenen met diverse vormen van MS, namelijk patiënten met een eerste relapse, relapsing remitting MS, secundair progressieve MS (SPMS) en primair progressieve MS (PPMS), waarbij de indicatie en afwegingen voor starten, switchen en stoppen van ziektemodulerende therapie besproken worden. Ook het radiologically isolated syndrome (RIS) wordt besproken.

 

De richtlijn gaat niet over:

• kinderen met MS
• atypische vormen van MS (Balo, tumefactive)
• neuromyelitis optica spectrumziekten
• ziektemodulerende middelen die (nog) niet in Nederland voor MS geregistreerd zijn

 

De commissie revisie NVN-Richtlijn multiple sclerose heeft aan de hand van de ‘ECTRIMS/EAN guideline’ (Montalban et al., 2018) de volgende uitkomstmaten voor de patiënt geselecteerd:

 

Effectiviteit - klinisch

• “Annual Relapse Rate”
• proportie vrij van een relapse
• conversie naar klinisch definitieve MS (conversie tijdens follow-up; aantal conversies na follow-up)
• invaliditeit uitgedrukt in Expanded Disability Status Scale (EDSS) + Timed 25-Foot Walk test (T25FWT) + 9-Hole Peg Test (9-HPT)
• kwaliteit van leven

 

Effectiviteit – niet klinisch - MRI hersenen en myelum

• nieuwe T2 laesies of groter wordende T2 laesies (≥ 50 procent toename maximale diameter)
• gadolinium aankleurende laesies

 

No Evidence of Disease Activity (NEDA)

 

Tolereerbaarheid en veiligheid

• stoppen medicatie vanwege bijwerkingen
• studieuitval vanwege bijwerkingen of om willekeurige reden
• bijwerkingen, zoals (ernstige) infecties, maligniteit, mortaliteit, voor zover gerapporteerd in Europese richtlijn

 

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met MS.

 

Klinische relevantie – statistische significantie

De werkgroep hanteerde de GRADE-methodiek voor het beoordelen van de geloofwaardigheid van de resultaten van wetenschappelijk onderzoek (Guyatt et al., 2008). In de richtlijn wordt daarvoor het begrip kwaliteit van bewijs gebruikt. De kwaliteit van bewijs, gedefinieerd als de mate van zekerheid ten aanzien van een specifieke geschatte effectgrootte (Hultcrantz et al., 2017):

• wordt per uitkomstmaat beoordeeld;
• kan hoog, redelijk, laag of zeer laag zijn;
• wordt bepaald door 8 factoren: risk of bias, indirect bewijs, inconsistentie, onnauwkeurigheid, publicatiebias, grootte van het effect, dosis-respons relatie en plausibele residuele ‘confounding’.

 

Meer informatie kan worden gevonden in het GRADE-handbook (https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html). Eén factor, namelijk onnauwkeurigheid, vereist nadere toelichting.

 

Conform de GRADE-benadering kan men onnauwkeurigheid van een uitkomst op twee manieren beoordelen:

1. via de betrouwbaarheidsintervallen
2. via de optimal information size (OIS)

 

Er zijn situaties waarin betrouwbaarheidsintervallen misleidend kunnen zijn, bijvoorbeeld wanneer in studies het totaal aantal ‘events’ zeer gering is maar er een relatief groot verschil in aantal ‘events’ tussen interventie- en controlegroep bestaat.[1] Daarom heeft de GRADE Working Group het begrip optimal information size (OIS) geïntroduceerd. Dit is vergelijkbaar met het aantal patiënten dat berekend kan worden om een bepaald verschil in een uitkomst tussen interventie- en controlegroep te kunnen aantonen. Voor de OIS heeft de GRADE Working Group de volgende vuistregel: waardeer af voor ernstige onnauwkeurigheid indien het aantal events geringer is dan 300 voor dichotome uitkomstmaten of minder dan 400 patiënten voor continue uitkomstmaten (Guyatt et al., 2011).

 

De Europese werkgroep die de ‘ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis’ (Montalban et al., 2018) heeft opgesteld gebruikte de OIS-benadering. Omdat de Nederlandse werkgroep de literatuurreviews uit de Europese richtlijn geadapteerd heeft, is deze OIS-benadering ook overgenomen.

 

Waar wijkt de Nederlandse richtlijn af van de Europese richtlijn?

1) De Nederlandse werkgroep heeft voor de ziektemodulerende middelen die voor patiënten met relapsing remitting MS zijn onderzocht, een netwerkmeta-analyse verricht (zie module 5.2). Veel middelen zijn in deze netwerkmeta-analyse niet direct onderling vergeleken qua werkzaamheid en bijwerkingen, maar slechts indirect. De vraag staat dus centraal hoe zeker we kunnen zijn van klinisch relevante verschillen in effect tussen de verschillende ziektemodulerende middelen. Ter info: het betreft de volgende (dichotome) uitkomstmaten: vrij van een relapse, toenemende invaliditeit en stoppen vanwege bijwerkingen. Voor het beoordelen van klinisch relevante verschillen wordt conform suggesties van de GRADE Working Group een toename of afname van 25% van het relatieve risico gehanteerd (Guyatt et al., 2011). Als zowel de onder- als bovengrens van een betrouwbaarheidsinterval verenigbaar zijn met een minimaal klinisch relevant effect dan is er geen sprake van onnauwkeurigheid. Als bijvoorbeeld echter de bovengrens niet en de ondergrens wel wijst op een minimaal klinisch relevant effect, dan is er sprake van onnauwkeurigheid.

 

2) Ten aanzien van de modules met als vraagstelling welke ziektemodulerende middelen te gebruiken bij patiënten met MS én een indicatie voor behandeling, werd het klinisch relevantiecriterium van 25% gebruikt om de middelen te groeperen naar gelang deze wel of geen klinisch relevant effect kunnen hebben.

 

Literatuur

Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Alonso-Coello P, Rind D, Devereaux PJ, Montori VM, Freyschuss B, Vist G, Jaeschke R, Williams JW Jr, Murad MH, Sinclair D, Falck-Ytter Y, Meerpohl J, Whittington C, Thorlund K, Andrews J, Schünemann HJ. GRADE guidelines 6. Rating the quality of evidence--imprecision. J Clin Epidemiol. 2011 Dec;64(12):1283-93.

Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ; GRADE Working Group (2008). GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008; 336: 924-6.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul; 87:4-13.

Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR, Sørensen PS, Thompson AJ, Wolinsky JS, Balcer LJ, Banwell B, Barkhof F, Bebo B, Calabresi PA, Clanet M, Comi G, Fox RJ, Freedman MS, Goodman AD, Inglese M, Kappos L, Kieseier BC, Lincoln JA, Lubetzki C, Miller AE, Montalban X, O'Connor PW, Petkau J, Pozzilli C, Rudick RA, Sormani MP, Stüve O, Waubant E, Polman CH. Defining the clinical course of multiple sclerosis. Neurology. 2014 Jul 15;83(3):278-86.

Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D, Clanet M, Comi G, Derfuss T, Fazekas F, Hartung HP, Havrdova E, Hemmer B, Kappos L, Liblau R, Lubetzki C, Marcus E, Miller DH, Olsson T, Pilling S, Selmaj K, Siva A, Sorensen PS, Sormani MP, Thalheim C, Wiendl H, Zipp F. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2018 Feb;25(2):215-237.

Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban X, Mowry EM, Sorensen PS, Tintoré M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-173.

---