Tablet studies van preparaten beschikbaar in Nederland

In Nederland zijn 4 sublinguale tabletten preparaten voor immunotherapie geregistreerd. Voor graspollen immunotherapie zijn dit Grazax® 75.000-SQ-T en Oralair® 300 IR. Voor behandeling met boompollen allergeen is Itulazax® 12 SQ-Bet beschikbaar. Voor huisstofmijten immunotherapie is Acarizax® 12 SQ-HDM op de markt.

 

Tabel 1 en 2 geven een overzicht van de studies met deze preparaten met de voor Nederland gangbare doseringen. Om deze reden zijn een aantal tablet studies, genoemd in de module ‘SCIT en SLIT therapie’, niet meegenomen, te weten Bergmann et al. (2014) (7) (huisstofmijttablet niet in Nederland verkrijgbaar) en Mosbech et al. (2015) (8) (lagere dosering huisstofmijt dan in Nederland gebruikelijk). Ook is de meta-analyse van diBona et al. (2015) (77) niet meegenomen. Deze omvat enkel graspollen studies, waaronder studies met preparaten/doseringen die in Nederland niet beschikbaar zijn. Tevens gaat het hier om gepoolde Amerikaanse en Europese data. Uit een subgroep analyse bleek dat de Amerikaanse studies significant geringere effectiviteit rapporteerden dan de Europese. In de tabel worden alleen Europese graspollen studies vermeld.

 

De geïncludeerde studies zijn allen opgenomen in de EAACI-richtlijn en systematische review aangevuld met de boompollen studie van Biedermann et al., (2019) (2) en worden gekenmerkt door een low risk of bias, terwijl de studie designs grotendeels vergelijkbaar zijn. Alle studies tonen een korte termijn effect (verbetering tijdens behandeling), maar 3 graspollen studies (53; 61; 62) tonen ook een lange termijn effect (persisterend effect na staken behandeling). De studie van Valovirta et al (2017) (53) is opgezet als een astma preventie studie bij kinderen met mede-monitoring van rhinitis uitkomsten gedurende 5 jaar.

 

Alle studies hanteren als klinisch relevante uitkomst een verschil in verbetering tussen actieve en placebo behandeling van 20% of meer. Ook als de primaire uitkomstmaat werd gedefinieerd als een absoluut verschil in scores werd deze tevens omgerekend naar het relatieve verschil. Twintig procent is de internationaal aanvaarde grens voor een klinisch relevant effect van allergeen immunotherapie in patiënten met allergische rhinoconjunctivitis (78). Daarmee overstijgt het behandeleffect de gerapporteerde verschillen tussen placebo en leukotriene-antagonisten (5%) (79), antihistaminica (7-17%) (79; 80; 81) en de door de FDA gestelde grens van 15% met een ondergrens voor het CI van 10% (82) voor de studie van Nolte (2016) (5). Tevens ligt deze grens in de range van 23,5% voor nasale steroïden (81). De opgenomen gras- en boompollen studies overschreden deze grens ruimschoots. De huisstofmijt studies bleven hier net onder.

 

Tabel 1. Design

Auteur

(ref)

Allergeen

Studie populatie

Duur

Primaire uitkomstmaat

Secundaire uitkomstmaten

Graspollen; studies bij volwassenen

Dahl 2006 (37)

75000 SQ-T

N=634

Gemiddelde Leeftijd 34,2 j

16-35 weken

Symptoomscore en medicatiescore

“Well days”, VAS score, globale evaluatie, veiligheid

Durham 2006 (38)

2500, 25000, 75000 SQ-T, placebo

N =855

Leeftijd:18-65 j

18 weken

Symptoomscore en medicatiescore

RQLQ scores, IgE, IgG, blokkerende antistof activiteit, veiligheid

Didier 2007 (63)

300 IR, 500 IR, placebo

N=628

Leeftijd:18-35 j

121.4 ± 31.1 tot 128.6±15.4 dagen

 

Totale symptoomscore

Scores van afzonderlijke symptomen, medicatiesscore, RQLQ scores, veiligheid

Durham 2012 (62)

75000 SQ-T

placebo

N=634, Leeftijd:18-65 j

3 jaar behandeling, 2 jaar follow up

Symptoomscore

Medicatiescore, RQLQ scores, dagen met ernstige klachten, immunologische eindpunten, veiligheid

Didier 2013 (61)

300IR

placebo

N = 435

Leeftijd 18-50 j

3 jaar behandeling, 1 jaar follow up

Symptoomscore gecorrigeerd voor medicatie

Symptoomscore, medicatiescore, RQLQ scores, veiligheid

Graspollen: studies bij kinderen en adolescenten

Bufe 2009 (47)

75000 SQ-T

placebo

N=253

Leeftijd 5-16 j

17,1 weken

symptoomscore

“Well days “, medicatiescores, astma symptoomscores, immunologische eindpunten, veiligheid

Halken 2010 (49)

3000 IR

placebo

N=287

Leeftijd 5-17 j

4 maanden plus pollenseizoen

Symptoomscore

Noodmedicatie, patiënt tevredenheid, therapietrouw, veiligheid

Valovirta 2018

75000 SQ-T

placebo

N=812

Leeftijd 5-12 j

3 jaar behandeling, 2 jaar follow up

Tijd (vanaf randomisatie) tot ontstaan van astma

Naast astma uitkomstmaten: rhinoconjunctivitis symptomen (VAS) en medicatie gebruik

Boompollen: studie bij adolescenten en volwassenen

Biedermann 2019 (2)

12 SQ-Bet placebo

N = 634

Leeftijd 12-65 j

224 dagen

Gecombineerde symptoom/medicatie score tijdens het berkenpollen seizoen

Symptoomscore en medicatiescore tijdens het berkenpollen seizoen, gecombineerde score en symptoom en medicatie score gedurende het boompollen seizoen; gemiddelde aantal matig-ernstige en ernstige dagen alsmede de RQLQ tijdens het berkenpollen en boompollen seizoen.

IgG4 en veiligheid.

Huisstofmijten: studies bij adolescenten en volwassenen

Nolte 2016 (5)

12 SQ HM placebo

N=1482

Leeftijd > 12 j; 35±14 j

1 jaar

Gecombineerde symptoom/medicatie score

Afzonderlijke symptoom en medicatie scores, Vas scores

Okubo 2017 (9)

2, 6 en 12 SQ HM, placebo

N=946

Leeftijd 12-64 j

1 jaar

Gecombineerde symptoom/medicatie score

Rhinitis en conjunctivitis symptoom en medicatie score, rhinitis kwaliteit van leven, symptoomvrije en ernstige dagen,

Huisstofmijten: studie bij volwassenen

Demoly 2016 (6)

6 en 12 SQ HM, placebo

N=992

Leeftijd 18-65 j

1 jaar

Gecombineerde symptoom/medicatie score

Rhinitis score, medicatie score, kwaliteit van leven, gecombineerde rhinoconjunctivits score

 

Tabel 2. Uitkomsten

Auteur

(ref)

Allergeen

Primaire uitkomst

Secundaire uitkomsten

Graspollen; studies bij volwassenen

Dahl 2006 (37)

75000 SQ-T, placebo

Afname van 30% in symptoomscore (P <.0001) en 38% in medicatiescore (P=0001) vergeleken met placebo.

“Well days”: 53% van het pollen seizoen tijdens actieve behandeling vs. 44% tijdens placebo behandeling (p<.0001). VAS score: 31% lager in de actief behandelde groep (p < 0.0001).

Globale evaluatie: 82% van de actieve groep melden verbetering, 55% in de placebo groep (p<.0001)

Bijwerkingen: milde jeuk en zwelling in de mond leidde tot stopzetting van de behandeling bij minder dan 4% van de deelnemers. Er waren geen ernstige lokale of systemische bijwerkingen.

Durham 2006 (38)

2500, 25000, 75000 SQ-T, placebo

Vermindering van de symptomen (16%) en medicatiegebruik (28%) (P = .0710; P = .0470) met 75000 SQ-T vergeleken met placebo. Tijdens de piek van het seizoen nam het verschil toe naar 30%

Betere werkzaamheid bij start minimaal 8 weken voor het graspollenseizoen (symptomen, 21%, P = .0020; en medicatiegebruik, 29%, P = .0120).

Betere RQLQ scores (17%; P = .006) en 18% meer “wel days” ‘well-days” (P = .041) in de 75000 SQ-T groep.

Toename IgG en blokkerende antistof activiteit.

Veiligheid: milde reacties. 1x uvula oedeem, geen ernstige systemische bijwerkingen.

Didier 2007 (63)

300 IR, 500 IR, placebo

Het gemiddeld verschil in symptoomscore tussen elke actieve groep en de placebogroep (inclusief het 95% CI), was significant voor de 300-IR (–1.39 [–2.09, –0.69]; P =.0001)

en 500-IR-groepen (–1,22 [–1,91, –0,53]; P= .0006) maar niet significant voor de 100-IR-groep (–0,26 [–0,95, 0,43]; P=.46).

Vergeleken met placebo, vertoonden de mediane symptoomscore in de 300-IR groep vertoonde 37% verbetering, terwijl de groep met 500 IR een verbetering van 35%. had

Voor alle individuele symptomen significant verbetering vergeleken met placebo. Het gemiddelde aandeel van symptoomvrij dagen was 15,65% in de 300-IR-groep, 11,11% in de 500-IR-groep, 3,33% in de 100-IR-groep en 2,93% in

de placebogroep.. Patiënten in de 300-IR-groep rapporteerden significant minder noodmedicatie gebruik (46%) vergeleken met de placebo groep (P=019).

De algehele RQLQ-score was significant

verschillend tussen de 300-IR- en 500-IR-groepen versus

de placebogroep op piek (P <.0001) en aan het einde (P≤

.0031) van het pollenseizoen.

IgG4: 3,7 en 3,7 x toename in 100-IR, resp. 500-IR groep.

Veiligheid: 1.9-6.4% bijwerkingen, meest orale pruritus, zelden gastro-intestinale klachten.

Durham 2012 (62)

75000 SQ-T

placebo

3 seizoenen behandeling, 2 seizoenen follow up. Afname van de symptoomscore over de 5 seizoenen:. 1e,2e,3e,4e,en 5e jaar: 33%,41%,36%,34%, 27% (p<.01 voor alle jaren); overall 33%

De medicatiescore was afgenomen van 25 tot 36% t.o.v. placebo in de 5 opeenvolgende seizoenen. Percentage dagen met ernstige klachten was 49-63% lager in de actieve groep t.o.v. placebo (p<.0001) .

Het verschil in RQLQ bedroeg 25-32% (p<.0.0001 tot .0047)

Toename IgG en blokkerende antistof activiteit.

Veiligheid: milde tot matig ernstige lokale reacties bij applicatie, meestal alleen initieel. Geen anafylaxie.

Didier 2013 (61)

300IR

placebo

Analyse 4e jaar na staken van 3 jaar interventie met 2 maanden (2M) of 4 maanden (4M) preseizoenale behandeling: Gemiddelde verschillen (95% betrouwbaarheidsinterval) tussen actieve behandeling en placebo tijdens het vierde pollenseizoen waren 1,14 (2,03; 0,26) (P = 0,0114) en 1,43 (2,32; 0,53) (P = 0,0019) in de (4M) en (2M) groepen, overeenkomend met 22,9% en 28,5% relatieve gemiddelde verschillen (vs. placebo) respectievelijk

De 2M en 4M groepen ook toonde statistisch significante verschillen vergeleken met placebo in secundaire uitkomstmaten:

symptoomscores 21% en 27.9%

medicatiescores 24.6% en 27.9%

RQLQ: Het verschil met placebo wad 0,46 (95% BI: 0,70;

0.23) voor 300IR (4M), wat overeenkomt met een

gemiddeld verschil met de placebogroep van 32,8%, en

0,53 (95% BI: 0,77; 0,29) voor 300IR (2M), wat overeenkomt met een verschil van 37.6%

Immunologische parameters: tweevoudige toename van IgG4 in de actieve groepen.

Geen veiligheidsproblemen.

 

Graspollen; studies bij kinderen

Bufe 2009 (47)

75000 SQ-T

placebo

Verschil in symptoomscore tussen actieve en placebo behandeling: Hele pollen seizoen 24%, p=.0195, piek seizoen 25%, p=.0139, hoge pollenexpositie 28%, p=.0071

 

Medicatiescore : Hele pollen seizoen 34%, p=.0156, piek seizoen 64%, p=.0013, hoge pollenexpositie 65%, p=.0016

Well days: 53% in de actieve groep versus 42% in de placebo groep (p=.0235).

Astma scores: 64% verschil tussen actieve en placebo behandeling voor het hele seizoen (p=.0334).

Toename IgG en blokkerende antistof activiteit.

Belangrijkste bijwerking was orale pruritus, gerapporteerd door 40 proefpersonen (32%) in de actieve en 3 (2%) in de placebogroep. Zes proefpersonen trokken zich terug vanwege bijwerkingen. Geen ernstige reacties gerapporteerd.

Halken 2010

3000 IR

placebo

Verschil in beide behandelgroepen: -1.13 (95% CI: -1.80 tot - 0.46)(p = 0.0010) overeenkomend met 28% relatieve verbetering t.o.v. placebo.

Gemiddelde van 4 neussymptomen: - 0,59

(95% CI:- 1,08 tot- 0,10. p = 0,0183),). Twee

oculaire symptomen: -0,54(95% CI:-0,79 tot -0,28

(p <0,0001

 

Valovirta 2018

75000 SQ-T

placebo

Geen verschil in tijd tot ontstaan van astma tussen actieve en placebo behandeling

Absoluut verschil in VAS scores en relatief verschil tussen placebo en actieve behandeling:

Jaar 1: 6,1 (2,7-9,4); 24% p<.001,

Jaar 2: 8.4 (5.0-11.9), 29% p<.001

Jaar 3; 9.23 (5.7-12.8) 30%, p <.001

Jaar 4: 6.7 (3.1-10.3) 22%, p <.001

Jaar 5: 5.8 (2.2-9.4) 23% p= .002

Medicatie score 5e jaar: 1.8 (0.9-2.7) 27% p <.001

Boompollen: studie bij adolescenten en volwassenen

Biedermann 2019 (2)

12 SQ-Bet placebo

Verschil in score: 3,02 overeenkomend met 40% (adolescenten 1,94, 31%; volwassenen 3,16, 41%)

Aller secundaire uitkomstmaten toonden significante verschillen variërend van 33-37%. De OR voor een ernstige dag was in de actieve groep 0,47, p<.0001. De OR voor een milde dag was 1,92, p <.0001. De RQLQ was 31% en 28% lager voor het berkenpollen respectievelijk boompollen seizoen.

IgG4 steeg significant in de actieve groep.

Veiligheid: milde tot matig ernstige lokale reacties in 94% en 89% van de behandelde versus placebo groep. Geen ernstige, systemische reacties in de studie populatie.

Huisstofmijten: studies bij volwassenen

Nolte 2016 (5)

12 SQ HM placebo

Behandeling met 12 SQ-HDM verbeterde de gecombineerde score met 17% (95% BI, 10% tot 25%) versus placebo

Verbeteringen versus placebo m.b.t. de secundaire eindpunten van gemiddelde rhinitis symptoom score, rhinitis medicatie score, totale gecombineerde rhinoconjunctivitis score, en visuele analoge schaal voor rhinoconjunctivitis symptomen waren 16%, 18%, 17% en 16%,respectievelijk. Alle nominale P-waarden waren minder dan 0,001 versus placebo, behalve rhinitis medicatie score (P = 0,15).

Toename IgG4 in de actieve groep

Veiligheid: 84% bijwerkingen bij de actieve behandeling versus 73% voor de placebo groep, voornamelijk irritatie van de keel, pruritus in mond en oren. Geen ernstige systemische reacties, 1 niet-ernstige reactie: flushing, gevoel van dichte keel, erytheem van de handpalmen. Behandeld met adrenaline.

Okubo 2017 (9)

2, 6 en 12 SQ HM, placebo

Analyse van het primaire eindpunt toont

statistisch significante reducties in symptoom/medicatie score van 1,15 (22%, P <0,001) in de 12 SQ groep en 0,99 (19%, P <.001) in de 6 SQ groep vergeleken met de placebogroep.

Alle secundaire eindpunten behalve de rhinitis medicatie score toonden significante verbeteringen ten opzichte van de placebo groep Reducties bedroegen voor de rhinitis symptoom score, gecombineerde conjunctivitis score, conjunctivitis symptoom score, conjunctivitis medicatie score in de vergelijking 12 Q versus placebo respectievelijk, 18,32,26,25 en 41 %. Ook de Japanse RQLQ scores verschilden significant (p=0.003).

Veiligheid: De meeste bijwerkingen waren oedeem van de mond, orale pruritus en irritatie van de keel. 4 events zoals vooraf gedefinieerd als significante bijwerkingen (anafylactische reacties, astma, bijwerkingen die leiden tot stopzetting en bijwerkingen die leiden tot onderbreking) werden gerapporteerd. Bij 1 proefpersoon in de placebo groep werd een anafylactische reactie gemeld.

Huisstofmijten: studie bij volwassenen

Demoly 2016 (6)

6 en 12 SQ HM, placebo

Verschil in score van 1,18 (p=.002 en 1.22 (p=.001) overeenkomend met 18% vergeleken met placebo voor 6 SQ en 12 SQ.

Significante verschillen voor alle secundaire uitkomstmaten bij vergelijking tussen actieve en placebo behandeling.

Veiligheid: Veelal lokale reacties, 8 ernstige reacties tijdens placebo behandeling , 4 tijdens behandeling met 6 SQ, niet gerelateerd aan de behandeling, 1 reactie met mild larynx oedeem na de 1e tablet 12 SQ, behandeld met adrenaline