Kennislacunes

Inleiding

Bij het uitwerken van de uitgangsvragen bleken er kennishiaten te bestaan. In deze module zijn de aanbevelingen voor toekomstig onderzoek om deze kennishiaten te dichten beschreven. Bij het schrijven ervan is nadrukkelijk de uitkomst BPD als primaire uitkomstmaat in gedachten gehouden. Daarnaast is ook de lange termijn neurologische uitkomst meegenomen. De werkgroep heeft getracht de kennishiaten zo nauwkeurig mogelijk te beschrijven. Hierbij is geen prioritering aangebracht, het is aan het veld om te bepalen welke vragen hogere prioriteit zouden moeten krijgen. Daarbij speelt praktische uitvoerbaarheid uiteraard een rol. Het bepalen van deze prioriteit en het opzetten van onderzoek om de kennishiaten te dichten zal wat de werkgroep betreft altijd in samenwerking met de het Neonatologie Netwerk Nederland (N3) moeten plaatsvinden. Om de onderzoeksvragen te kunnen beantwoorden is het essentieel een goede inschatting te kunnen maken van het individuele risico van een patiënt op het ontwikkelen van BPD. Dit onderstreept de noodzaak van het ontwikkelen en valideren van een goed predictiemodel, met voldoende discriminerend vermogen, om ervoor te zorgen dat de juiste groep patiënten wordt geïncludeerd in toekomstig onderzoek.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Diagnose BPD

De aanbeveling in deze module is tot stand gekomen vanuit de noodzaak beter en uniformer de diagnose BPD te stellen. Dit is noodzakelijk om de incidentie van BPD in Nederland in kaart te brengen, inclusief gradering. Voor het doen van wetenschappelijk onderzoek met deze patiëntenpopulatie is het noodzakelijk dat aan 2 voorwaarden wordt voldaan. Ten eerste dat de aanbevelingen ten aanzien van het stellen van de diagnose BPD, inclusief de ernst ervan, geïmplementeerd worden in alle ziekenhuizen in Nederland. Ten tweede dat de registratie van deze diagnose landelijk gezien beter wordt geïmplementeerd. Dit vereist een gezamenlijke actie van de NICU’s en de regionale ziekenhuizen, zodat de diagnose BPD en de classificatie van de ernst correct en volledig in de nationale database van de Stichting Perinatale Registratie Nederland worden vastgelegd. Deze database kan dan dienen als uitgangspunt voor benchmarking tussen centra binnen Nederland en daarbuiten. De werkgroep roept behandelaars van zowel NICU als regionaal ziekenhuis op om gezamenlijk en regionaal afspraken te maken hoe deze data goed te verzamelen. De werkgroep adviseert een implementatieonderzoek om te beoordelen of de richtlijn wat betreft deze aanbeveling goed wordt gevolgd.

Daarnaast is er (inter)nationaal veel discussie over de accuraatheid van de huidige criteria die gebruikt worden voor het stellen van de diagnose BPD. Om te kunnen komen tot een nieuwe, internationaal geaccepteerde definitie is externe validatie van de huidige en voorgestelde nieuwe diagnostische criteria noodzakelijk.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Profylactisch antibiotica bij gebroken vliezen

De kwaliteit van onderzoek naar het effect van antibiotica bij PPROM op de uitkomstmaten BPD en mortaliteit loopt uiteen van laag tot hoog. De onderzoeken zijn alleen verricht bij vrouwen die geen andere reden tot antibiotische behandeling hadden (zoals tekenen van infectie of GBS dragerschap). De werkgroep is van mening dat verder onderzoek nodig is omdat voor de uitkomstmaat BPD weinig vrouwen geïncludeerd waren met een AD < 32 weken. Dit is de patiëntengroep waarin we het grootste effect kunnen verwachten op BPD. De werkgroep adviseert een studie naar het gebruik van profylactisch antibiotica bij vrouwen met PPROM met een AD < 32 weken, waarbij gekeken dient te worden naar de effecten op mortaliteit, BPD en neurologische ontwikkeling.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Verlengde inflatie, NCPAP/PEEP, restrictief O2

Ondanks de fysiologische rationale achter het gebruik van verlengde inflatie, PEEP en zuurstof bij de transitie is er nog veel onduidelijk over de effecten hiervan. De kwaliteit van het beschikbare bewijs is ondanks de nieuw toegevoegde studies bij de update van de richtlijn zeer laag tot laag. Het gebruik van verlengde inflatie is van deze interventies het meest onderzocht. In alle uitgevoerde studies is geen gunstig effect aangetoond. Verder onderzoek is in de ogen van de werkgroep niet aangewezen. De werkgroep adviseert studies naar de bijdrage van PEEP en zuurstof bij de transitie, waarbij gekeken zou moeten worden naar de uitkomsten BPD, mortaliteit en lange termijn neurologische ontwikkeling. Eind 2020 zal een internationale multicenter studie starten die gerandomiseerd 2 verschillende strategieën van PEEP-gebruik bij de begeleiding van de transitie vergelijkt (NCT04372953).

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Beademingsstrategie

Alhoewel conventionele beademing de meest frequent toegepaste beademingsmodaliteit is bij prematuur geboren kinderen, is er nog veel onduidelijk over de optimale instellingen en strategie. Dierexperimenteel onderzoek laat duidelijk zien dat hogere PEEP en lagere/stabielere teugvolumina de long kunnen beschermen, zeker als deze gecombineerd worden in een zogenaamde open long strategie. Het is op dit moment onduidelijk wat de optimale PEEP, het optimale teugvolume en het nut van rekrutering is bij prematuur geboren kinderen met een verhoogd risico op BPD. De werkgroep adviseert om gerandomiseerde studies op te zetten waarbij een hoger teugvolume wordt vergeleken met een lager teugvolume, een hogere PEEP met een lagere PEEP, en open long strategie met een conventionele strategie met dood of BPD als primaire uitkomstmaat.

 

Het gebruik van volume-gestuurde invasieve kunstmatige beademing laat een significante daling van de gecombineerde uitkomst dood of BPD zien ten opzichte van druk-gestuurde beademing. De kwaliteit van het bewijs was echter laag. De werkgroep adviseert een grotere studie naar het gebruik van volume-gestuurde beademing om het effect gevonden in deze kleine studies te bevestigen.

 

Electieve hoogfrequente beademing bij prematuren die respiratoir insufficiënt worden in de eerste dagen na de geboorte, geeft minder BPD bij 36 weken PML, maar er is twijfel over de klinische relevantie van dit effect omdat het relatief klein en heterogeen is. De meest recente studies in ogenschouw nemend lijkt de heterogeniteit voornamelijk te berusten op patiënten selectie, het combineren van HFV met een open long strategie en het al dan niet continueren van de behandeling gedurende de gehele beademingsperiode. Om deze twijfel weg te nemen is een nieuwe studie nodig waarin alleen kinderen geïncludeerd worden met ernstig respiratoir falen en een hoog a priori risico op BPD, waarbij HFV in combinatie met een open long strategie vergeleken wordt met conventionele beademing zoals nu toegepast bij prematuur geboren kinderen. Aangezien nog maar weinig kinderen direct na de geboorte geïntubeerd worden, zal een dergelijke studie vooral kinderen includeren die na de eerste levensweek pulmonaal in de problemen komen. Om die reden is het belangrijk dat de toegewezen beademingsmodaliteit (HFV of CMV) van toepassing is en blijft voor de gehele opnameduur. De primaire uitkomstmaat is overlijden of BPD met tevens onderzoek naar de lange termijn effecten op de long en de hersenen.

 

Permissieve hypercapnie is een principe dat in theorie, door gebruik van lagere teugvolumina, kan leiden tot minder invasieve beademing en mogelijk dan ook minder longschade. Studies laten echter geen effect zien op BPD en/of lange termijn uitkomsten. Aangezien deze studies alleen kinderen includeerde in de eerste levensweek die invasief beademd werden adviseert de werkgroep een studie te doen die kijkt naar korte en lange termijn effecten van een lagere versus een hogere CO₂-target bij niet-beademde patiënten na de eerste levensweek. Uitkomstmaten daarbij zijn korte (BPD, mortaliteit) en lange (neurologische ontwikkeling) termijn effecten.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Non-invasief beademen

De rol van non-invasieve beademing is nog onduidelijk. Uit beperkte literatuur met zeer lage tot matige kwaliteit van bewijs blijkt dat er een gunstig effect is van non-invasieve beademing in vergelijking met CPAP, zowel bij primair gebruik in het kader van RDS als post-detubatie. CPAP is een goed onderzochte, bewezen effectieve en veilige interventie waar jarenlange ervaring mee is opgebouwd. Om deze reden is de werkgroep van mening dat het te vroeg is om non-invasieve beademing routinematig aan te bevelen boven CPAP. De laatste jaren neemt de ervaring met het gebruik van nasale beademing echter ook toe. Er zijn nog veel zaken onduidelijk, onder andere over het verschil in effectiviteit tussen gesynchroniseerde en niet-gesynchroniseerde nasale beademing. Meer onderzoek is nodig om de effectiviteit en veiligheid van nasale beademing aan te tonen of uit te sluiten. De werkgroep adviseert het doen van degelijk onderzoek, waarbij in verschillende setting (direct postpartum bij RDS, post-detubatie in een latere fase) gekeken zou moeten worden naar de effecten van non-invasieve beademing in vergelijking met CPAP. Onderscheid tussen het effect van primair gebruik van NIPPV en het gebruik van zogenoemd “rescue”-gebruik van NIPPV na falen van CPAP is van belang. Hierbij moet niet alleen naar korte termijn uitkomsten zoals (her)intubatie gekeken worden, maar ook naar lange termijn uitkomsten zoals BPD, mortaliteit en neurologische ontwikkeling. Een multicenter studie die randomiseert tussen verhogen van PEEP bij CPAP en NIPPV post-detubatie of bij falen CPAP met lagere PEEP rekruteert momenteel patiënten (NCT03512158). Andere studies onderzoeken het verschil tussen gesynchroniseerde en niet-gesynchroniseerde nasale beademing (NCT03388437, NCT03242057). De resultaten van deze studies zullen bij de volgende update van de richtlijn worden meegenomen.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Surfactant

Er is geen effect aangetoond van het geven van surfactant op de incidentie van BPD, maar wel op mortaliteit. Duidelijk is wel dat àls surfactant wordt gegeven, het vroeger (< 2 uur na geboorte) geven minder BPD geeft dan later geven. Door de opkomst van niet-invasieve modaliteiten als primaire ademhalingsondersteuning wordt het minimaal invasief toedienen van surfactant steeds vaker toegepast. Daarbij is nog onduidelijk wat de optimale dosis is en of profylactische toediening voordelen biedt ten opzichte van of vroege toediening (< 2 uur postpartum). Dit dient onderzocht te worden in toekomstige gerandomiseerde studies. Om toediening binnen 2 uur na geboorte mogelijk te maken, moet een predictiemodel ontwikkeld worden dat direct na opname kan voorspellen welke patiënten zodanig ernstig RDS hebben dat zij exogeen surfactant nodig hebben. Naast MIST wordt ook INSURE nog veel toegepast. Er is onvoldoende bewijs om vast te stellen welke methode de beste uitkomsten geeft. Ook dit dient verder onderzocht te worden. Synthetisch surfactant bestaand uit lipiden én eiwitten is sterk in opkomst. Op dit moment is het aantal studies gering en is alleen profylactische toediening onderzocht. Onderzoek is nodig naar selectief gebruik van deze producten met als primaire uitkomstmaten BPD en mortaliteit. De techniek om surfactant effectief te vernevelen is sterk verbeterd de laatste jaren. Dit maakt het mogelijk om studies op te zetten waarbij surfactant in vernevelde vorm de long bereikt. Dit is de ultieme non-invasieve vorm van surfactant behandeling. Dergelijke studies zullen vernevelde surfactant toediening moeten vergelijken met andere routes met als primaire uitkomstmaten BPD en mortaliteit.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Optimale zuurstofsaturatie

De vraag welke zuurstofsaturatie optimaal is in het kader van de zorg voor premature pasgeborenen is met de huidige literatuur niet goed te beantwoorden. Een lagere streefsaturatie gaat gepaard met minder morbiditeit zoals ROP en BPD maar ook met een hogere mortaliteit en NEC. Onderzoek naar de juiste balans tussen deze morbiditeit en mortaliteit en de optimale zuurstofsaturatie waarmee dit bereikt kan worden moet gaan uitwijzen welke saturatiegrenzen aangehouden moeten worden.

Bij afwijken van de saturatie buiten de gewenste targets wordt in de meeste gevallen manuele aanpassing van de hoeveelheid toegediende zuurstof gedaan. Door vertraging in het verhogen of verlagen van de hoeveelheid toegediende zuurstof wordt de premature pasgeborene een bepaalde tijd blootgesteld aan zowel periodes van hypoxie als hyperoxie. In alle RCT’s komt naar voren dat er een verschil is tussen de targetsaturatie en de daadwerkelijke saturatie over een bepaalde periode. Een mogelijke oplossing voor het beter in de gestelde targets houden van de saturatie is het gebruik automatische zuurstof titratie, waarbij de hoeveelheid toegediende zuurstof door de ventilator wordt aangepast aan de hand van de gemeten saturatie. Er zijn alleen studies die kortdurend kijken naar de praktische toepasbaarheid van deze functie en de mate waarin er op deze manier in wordt geslaagd de saturatie binnen de gewenste targets te houden. Er zijn nog geen onderzoeken die naar lange termijneffecten, zoals BPD of mortaliteit hebben gekeken. De werkgroep adviseert onderzoek naar de effecten van het gebruik van automatische zuurstof titratie op deze lange termijn uitkomsten. Er loopt momenteel een aantal kleine gerandomiseerde cross-over studies die voornamelijk kijken naar de korte termijn effecten van automatische zuurstoftitratie (NCT04223258, NCT04177992). Daarnaast rekruteert een grote gerandomiseerde multicenter studie ruim 2000 patiënten voor de vergelijking tussen geautomatiseerde en handmatige zuurstoftitratie waarbij gekeken wordt naar het effect op mortaliteit, neurologische uitkomst en complicaties van prematuriteit waaronder ook BPD (NCT03168516). De resultaten van deze studies zullen worden meegenomen bij de volgende update van de richtlijn.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Medicamenteuze behandeling apneus

Voor de medicamenteuze behandeling van apneus van de prematuur is coffeïne de eerste keus. Van dit middel is met hoge kwaliteit van bewijs aangetoond dat het de kans op BPD reduceert. Er is nog beperkte kennis over de meest optimale dosis en timing van starten van coffeïne. Verder onderzoek hiernaar is aangewezen. De resultaten van een kleine RCT die de timing van starten van coffeïne momenteel onderzoekt zullen bij de volgende update van de richtlijn worden meegenomen (NCT03086473). Soms is coffeïne echter niet genoeg om de apneus zodanig onder controle te krijgen dat mechanische beademing voorkomen kan worden. Doxapram kan dan een additioneel effect hebben in de behandeling van apneus. Het is echter onbekend of doxapram een gunstig effect kan hebben in het kader van preventie van BPD. Ook is onvoldoende bekend wat de eventuele korte en lange termijn bijwerkingen van doxapram zijn. De werkgroep adviseert een studie naar het additionele effect van doxapram, naast coffeïne, op het voorkomen van BPD waarbij eveneens gekeken wordt naar korte en lange termijn bijwerkingen. In 2020 is in Nederland de doxapram-studie van start gegaan (NCT04430790). Deze studie kijkt dubbelblind en gerandomiseerd naar de effecten van doxapram versus placebo onder andere op mortaliteit, BPD en lange termijn neurologische uitkomst. De resultaten van deze studie zullen bij de volgende update van deze richtlijn worden meegenomen.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Vitamine A

Vitamine A is een van de weinige middelen met een gunstig effect in het kader van preventie van BPD. De intramusculaire toedieningsroute is voor veel medici een bezwaar om het voor te schrijven. Het is onduidelijk of met andere vitamine A preparaten (met andere hulpstoffen) of een andere toedieningsroute hetzelfde gunstige effect op BPD behaald kan worden. Hier moet verder onderzoek naar gedaan worden. De grootste studie met positief effect op de incidentie van BPD is gedaan bij pasgeborenen die voornamelijk invasief beademd werden. Inmiddels wordt veel meer non-invasief ondersteund. Ook premature pasgeborenen met (hoofdzakelijk) non-invasieve ondersteuning kunnen een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van BPD. De werkgroep adviseert een studie waarin bij premature pasgeborenen met een hoog risico op het ontwikkelen van BPD (al dan niet invasief beademd) onderzocht wordt wat de effecten zijn van behandeling met vitamine A met deze alternatieve preparaten. Hierbij moet vooraf goed worden vastgesteld op basis van welke criteria patiënten in aanmerking komen voor behandeling met vitamine A. Hierbij dient gekeken te worden naar verschillende toedieningsvormen en -routes en naar zowel de gewenste effecten (BPD, lange termijn neurologische uitkomsten) als de ongewenste effecten (belasting behandeling, eventuele toxiciteit etcetera). Er lopen inmiddels studies naar het gebruik van enterale vitamine A. De resultaten hiervan zullen worden meegenomen bij de volgende update van de richtlijn.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Behandeling PDA

Op dit moment is er geen enkele studie die een gunstig effect van de behandeling van een PDA op het risico op BPD aantoont. Aan de andere kant is er wel een associatie tussen het hebben van een PDA en het ontstaan van BPD. Gezien het feit dat er alleen kleine en kwalitatief insufficiënte studies zijn gedaan adviseert de werkgroep een studie waarbij gerandomiseerd wordt gekeken naar expectatieve versus agressieve behandeling van PDA. Hierbij dient BPD als uitkomstmaat te worden meegenomen, naast andere korte en lange termijn uitkomsten. Op dit moment loopt er een Nederlandse studie (de BeNeDuctus studie) die hiernaar kijkt (NCT02884219). De resultaten hiervan zullen worden meegenomen bij de volgende update van de richtlijn.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Antibiotische behandeling van Ureaplasma

De studies die tot nu toe gedaan zijn naar het effect van macroliden ter profylaxe of als behandeling van een bewezen Ureaplasma infectie/kolonisatie laten tegenstrijdige resultaten zien. Erytromycine wordt voornamelijk in oudere studies onderzocht, maar veel van de Ureaplasma stammen zijn ongevoelig voor dit middel. Dit is niet het geval voor claritromycine en azitromycine, macroliden die naast antibacteriële werking ook een anti-inflammatoire werking hebben en in meer recente studies zijn gebruikt. De methodologische beperkingen van deze studies maken dat nog geen goede conclusie over het effect van deze macroliden mogelijk is. Om deze reden adviseert de werkgroep een studie die het verschil onderzoekt in voorkomen van BPD na al dan niet behandelen met claritromycine en/of azitromycine bij prematuren met een hoog risico op het ontwikkelen van BPD. Hierbij dient onderscheid gemaakt te worden tussen profylactische behandeling, behandeling van kolonisatie en behandeling van infectie met Ureaplasma. De resultaten van een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie die momenteel onderzoekt of het preventief toedienen van azitromycine een effect heeft op overleving zonder BPD zullen worden meegenomen bij de volgende update (ISRCTN11650227).

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Inhalatie NO

De kwaliteit van het bewijs rondom het toedienen van iNO aan premature pasgeborenen is over het algemeen matig tot hoog en ondersteunt het toedienen van iNO aan deze patiëntengroep niet. Toch zijn de boeken over iNO niet volledig gesloten. Mogelijk zou starten met een hoge dosis wel een effect kunnen hebben op mortaliteit en/of BPD. Ook zou er bij bepaalde patiëntengroepen (pasgeborenen met Afro-Amerikaanse oorsprong) mogelijk een groter effect zijn. Om deze reden adviseert de werkgroep een studie naar het gebruik van iNO met hoge startdosis. De werkgroep stelt voor een dergelijke studie in eerste instantie te richten op premature pasgeborenen met een verhoogd risico op BPD. Er dient gekeken te worden naar gewenste en ongewenste effecten en kosteneffectiviteit. De resultaten van een gerandomiseerde studie naar het effect van iNO op mortaliteit en BPD bij extreem premature pasgeborenen met vroege pulmonale hypertensie volgen en zullen bij de volgende update van de richtlijn worden meegenomen (NCT03576885).

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Toedienen vocht

Over de ideale vochtintake van een premature pasgeborene kan in deze richtlijn geen uitspraak worden gedaan vanwege gebrek aan bewijs met voldoende kwaliteit. Het is echter een relevante vraag die in de dagelijkse praktijk van zowel de NICU als de post-IC/HC en regionale setting actueel is. De werkgroep adviseert dan ook een tweetal studies. Ten eerste moet er een studie gedaan worden die de relatie tussen vochtintake in de eerste weken na de geboorte en het risico op BPD bestudeert bij premature pasgeborenen. Hierbij moet rekening worden gehouden met alle andere aspecten die van belang zijn bij de vochthuishouding. Ten tweede is de werkgroep van mening dat een studie naar het effect van vochtbeperking versus normale vochtintake bij patiënten met een zich ontwikkelende dan wel vastgestelde BPD noodzakelijk is om helderheid te krijgen over de beste aanpak van deze patiëntencategorie.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Toedienen diuretica

Diuretica worden veelvuldig gebruikt bij patiënten met een zich ontwikkelende of reeds vastgestelde BPD. Het gebruik ervan kan echter niet onderbouwd worden door goed onderzoek. Omdat er mogelijk wel een effect van diuretica op longfunctie zou zijn is de werkgroep van mening dat verder onderzoek nodig is. De werkgroep adviseert ook voor deze vraag een tweetal studies. Ten eerste zou er een studie gedaan moeten worden die het effect van diuretica in de eerste weken na de geboorte bestudeert, kijkend naar korte en lange termijn effecten inclusief bijwerkingen. Ten tweede is de werkgroep van mening dat een studie naar het effect van diuretica bij prematuren met een zich ontwikkelende dan wel reeds vastgestelde BPD op zijn plaats zou zijn. Een gerandomiseerde, geblindeerde en placebo-gecontroleerde studie naar de veiligheid en de farmacokinetiek van furosemide en de effecten op BPD en overlijden volgt (NCT02527798).

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Bronchusverwijdende medicatie

Het gebruik van bronchodilaterende medicatie is niet tot nauwelijks onderzocht bij patiënten met een zich ontwikkelende BPD of een reeds vastgestelde BPD. Omdat er patiënten met BPD zijn met bronchiale spierhypertrofie is het denkbaar dat bronchodilatatie een positief effect kan hebben op het klachtenpatroon. De werkgroep adviseert een studie naar het effect van bronchodilaterende medicatie bij patiënten met BPD, waarbij wordt gekeken naar effect van medicatie op klachten en bijwerkingen.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Corticosteroïden

Omtrent het gebruik van postnatale corticosteroïden in het kader van preventie van BPD heersen momenteel veel controversen. Voor dexamethason is meer inzicht in de juiste timing en dosering van belang om de balans tussen gunstige effecten en bijwerkingen goed te kunnen beoordelen. Van hydrocortison (in de eerste levensweek) is een positief effect aangetoond op BPD en/of overlijden, echter in een populatie pasgeborenen die primair invasief werden beademd. In Nederland worden premature pasgeborenen meestal primair non-invasief ondersteund, waardoor deze resultaten niet direct toepasbaar zijn voor de Nederlandse situatie. Van hydrocortison (na de eerste levensweek) is geen effect op reductie van de combinatiemaat BPD en overlijden, of de separate uitkomst BPD, aangetoond. De werkgroep is van mening dat een gerandomiseerde studie die hydrocortison, dexamethason (in een lage en hogere dosering) en placebo vergelijkt de beste manier zou zijn om antwoorden over deze controversiële behandeling te verzamelen. Het geven van steroïden wordt momenteel voorbehouden aan premature neonaten die mechanisch beademd worden. Door de opkomst en verbetering van methoden van non-invasieve respiratoire ondersteuning is de afhankelijkheid van invasieve beademing niet meer de enige/beste factor om de mate van longlijden in te schatten. Er zijn prematuren die ondanks het feit dat ze geen invasieve beademing nodig hebben toch BPD ontwikkelen. Het is dan ook zeer gewenst een predictiemodel te ontwikkelen waarbij naast invasieve beademing ook andere factoren worden gebruikt om te bepalen wanneer het risico op BPD zodanig hoog is dat bij gebruik van corticosteroïden de gunstige effecten groter zijn dan de bijwerkingen. Over de meest optimale toedieningsroute van corticosteroïden is nog veel onduidelijk. Het toedienen van corticosteroïden met gebruikmaking van surfactant als carrier zou een goed alternatief kunnen zijn, meer onderzoek naar deze nieuwe methode is nodig. De resultaten van meerdere onderzoeken hiernaar volgen (NCT04019106, NCT03521063, NCT04545866). Er is maar beperkte informatie beschikbaar over de effecten van inhalatie steroïden. De effecten van vroege behandeling met inhalatie steroïden zijn niet gunstig vanwege toename van mortaliteit, maar de kwaliteit van bewijs is zeer laag. Het gebruik van inhalatie steroïden, met name bij kinderen met een zich ontwikkelende BPD, dient dan ook verder te worden onderzocht.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Optimale respiratoire ondersteuning

Er is veel onduidelijkheid over de optimale vorm van respiratoire ondersteuning in de verschillende fasen na de geboorte. Het bewijs dat beschikbaar is over gebruik van HFNC of CPAP na detubatie laat geen verschil zien wat betreft de incidentie van BPD, overlijden of detubatie-falen. Het aantal studies en de kwaliteit van deze studies is nog relatief laag. Ook zijn jonge prematuren ondervertegenwoordigd in deze studies. Alle tot nu toe verrichtte studies hebben als primaire uitkomstmaat detubatie-falen en zijn dus niet gepowered om een verschil aan te tonen in de uitkomstmaat BPD. Met de huidige gegevens is een goede afweging tussen voor- en nadelen nog niet te maken, daarom is verder onderzoek naar HFNC aangewezen. Hierbij moet niet alleen naar korte termijn effecten zoals detubatie-falen worden gekeken, maar ook naar BPD en lange termijn neurologische uitkomsten. De werkgroep adviseert eveneens onderzoek te doen naar het weanen van druk en zuurstof, waarbij gekeken dient te worden naar korte termijn effecten zoals comfort van de patiënt, opnameduur, duur van CPAP-gebruik en lange termijn effecten zoals BPD.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Vaccinaties

Over het gebruik van influenza vaccin bij patiënten met BPD is niets bekend. Toch wordt het geadviseerd in internationale richtlijnen. Er is beperkt onderzoek beschikbaar over de ziektelast van influenza bij kinderen met BPD. Alvorens te concluderen of het toepassen van routinematige influenzavaccinatie bij patiënten met BPD verder onderzocht dient te worden, adviseert de werkgroep in kaart te brengen hoe vaak influenza voor komt bij patiënten met BPD en of dit bij deze patiëntenpopulatie meer complicaties met zich mee brengt dan bij patiënten zonder BPD. Afhankelijk van de resultaten van dit onderzoek kan dan bekeken worden of een studie met influenzavaccinatie versus placebo gedaan zou moeten worden bij kinderen met BPD.

RS-immunisatie wordt in Nederland op grote schaal toegepast bij ex-prematuren, ongeacht of er sprake is van BPD. In de richtlijn is de werkgroep tot de aanbeveling gekomen RS- immunisatie bij patiënten met BPD toe te passen, op basis van een reductie van het risico op ziekenhuisopname. Het a priori risico op ziekenhuisopname zou in Nederland weleens anders (lager) kunnen zijn dan in de Verenigde Staten, waar de studie die deze reductie in ziekenhuisopname aangetoond heeft plaatsvond. Ook de kosteneffectiviteit van RS-immunisatie in de Nederlandse situatie is niet duidelijk. De werkgroep is van mening dat er in de Nederlandse situatie prospectief, gerandomiseerd onderzoek gedaan zou moeten worden naar palivizumab, kijkend naar uitkomstmaten zoals voorkomen van RS-infectie, ziekenhuisopname, IC-opname en mortaliteit. Hierbij moet kosteneffectiviteit een rol krijgen. Het verdient de voorkeur een dergelijke studie bij ex-prematuren met en zonder BPD uit te voeren.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Vroege interventieprogramma’s

Vroege interventieprogramma’s hebben positieve effecten op de ontwikkeling van premature pasgeborenen. Deze effecten lijken af te nemen in de tijd. Onduidelijk is welke kinderen het meeste baat hebben bij een dergelijk programma en hoe het ideale vroege interventieprogramma er dan uit zou moeten zien. De werkgroep adviseert meer onderzoek om duidelijkheid te krijgen welke inhoud, duur en timing van het programma het meest effectief is. Als uitkomstmaten zou hierbij naast effectiviteit op ontwikkeling van het kind ook gekeken moeten worden naar een kostenbatenanalyse.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Begeleiding ouders

Er is voldoende bewijs dat interventies bij ouders van prematuur geboren kinderen, met of zonder BPD, effectief zijn in het verminderen van angst, bezorgdheid en depressie. De studies die focussen op PTSS tonen geringere effecten aan. De meeste effecten zijn enkele maanden na een eenmalige interventie niet of nauwelijks meer aantoonbaar. Er is geen onderzoek gedaan naar verschillen in effectiviteit tussen diverse interventies. Dit is van belang want niet elke interventie werkt in elke situatie even goed en niet iedereen heeft baat bij dezelfde interventie. De werkgroep is dan ook van mening dat meer onderzoek nodig is naar de inhoud, duur en timing van programma’s voor begeleiding van ouders. Daarnaast is er bij ouders veel behoefte aan uniforme leefstijladviezen voor gezinnen met een kind met BPD. Hierover is nagenoeg geen enkele studie beschikbaar, wat het voor de werkgroep onmogelijk maakte uniforme leefstijladviezen op te stellen. Onderzoek naar de zin en onzin van bepaalde adviezen over leefstijl zou nuttig zijn om in het vervolg wel tot goed gefundeerde adviezen te kunnen komen.

 

Aanbeveling naar aanleiding van de module Pulmonale follow-up

Er is veel versnipperd onderzoek bij verschillende vormen van BPD en met gebruik van verschillende technieken uitgevoerd. De uitkomsten zijn wisselend in de diverse onderzoeken, maar laten wel een trend zien: kinderen met zowel de oude als de nieuwe vorm van BPD (zowel op jonge leeftijd als naar de volwassenheid) hebben meer klachten, slechtere (functionele) longfunctietesten en vaak ook bij beeldvorming meer afwijkingen dan kinderen zonder BPD of kinderen die a term geboren zijn. De therapeutische consequenties zijn helaas vaak niet duidelijk. Er is grote behoefte aan een systematische “uniforme” follow up voor pulmonale problematiek bij kinderen met BPD. Deze zorg is nog niet geïmplementeerd in de huidige follow-up voor kinderen met BPD in de Nederlandse ziekenhuizen. De werkgroep adviseert de opzet van een landelijk, gestructureerd, pulmonaal follow-up programma. Een dergelijk programma dient dan als basis voor het opzetten en uitvoeren van prospectief cohortonderzoek naar lange termijn longfunctie bij kinderen met BPD. Daarnaast is de werkgroep van mening dat onderzoek naar de incidentie van pulmonale hypertensie, als bijkomende complicatie, zou moeten worden verricht.