Algemene inleiding

Gedeeltelijke herziening (2020) De richtlijn is oorspronkelijk ontwikkeld door de richtlijn Werkgroep Neuro-Oncologie en is op 21 november 2006 geautoriseerd. In 2010 is de richtlijn voor het laatste actueel bevonden. Een aantal modules is inmiddels verouderd en daarnaast bestond er de wens om enkele nieuwe modules aan de richtlijn toe te voegen. Voor de herziening en ontwikkeling van deze modules is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld.   In de knelpuntenanalyse werden de volgende onderwerpen geprioriteerd: Circulating Tumor Cell (CTC techniek (nieuwe module); systemische therapie (module-update) en responsbepaling (nieuwe module). De overige modules zijn uit de richtlijn van 2006 integraal overgenomen behoudens beperkte redactionele aanpassingen. De werkgroep heeft kenbaar gemaakt dat een aantal van deze modules ook binnen korte termijn volledig herzien zouden moeten worden. Daartoe heeft de werkgroep een onderhoudsplan geschreven (zie het stroomdiagram bij de aanverwante producten).   De richtlijnmodules die zijn overgenomen uit de richtlijn uit 2006 zijn in grijs gedrukt. De voorliggende richtlijn vervangt hiermee geheel de oude richtlijn.

 

Achtergrond

Leptomeningeale metastasen, uitzaaiingen van tumorcellen naar de zachte hersen- en ruggenmergvliezen of de subarachnoïdale liquor-ruimte, zijn een relatief zeldzame complicatie die steeds vaker gediagnosticeerd wordt. Bij solide tumoren treedt leptomeningeale metastasen meestal laat in het ziektebeloop op en wordt vooral gezien bij patiënten met borstkanker, longkanker en melanoom, maar is bij vrijwel elke maligniteit wel gerapporteerd. Leptomeningeale metastasen zijn berucht om de vaak snel progressieve en invaliderende symptomatologie, met indien onbehandeld een geschatte overleving van ongeveer 4 tot 6 weken. Tot 2005 is intrathecale chemotherapie voor leptomeningeale metastasen standaardtherapie geweest in Nederland. Beoordeling van de effectiviteit van deze intensieve behandeling bij solide tumoren toont grote verschillen in behandelingsresultaten en de effectiviteit hiervan is niet duidelijk aangetoond. Derhalve wordt intrathecale chemotherapie naast systemische therapie en/of lokale radiotherapie vrijwel niet meer toegepast in Nederland.

 

Incidentie

De werkelijke incidentie van leptomeningeale metastasen van solide tumoren is moeilijk te bepalen, omdat de diagnose niet in alle gevallen wordt gesteld. Leptomeningeale metastasen treden meestal op in de laatste fase van de ziekte bij uitgebreide metastasering elders, met name ossale metastasen met epidurale uitbreiding en cerebrale metastasen, waaraan de aspecifieke ziekteverschijnselen van leptomeningeale metastasen kunnen worden toegeschreven. Vaak wordt er afgezien van aanvullende diagnostiek, omdat patiënten zijn uitbehandeld of in een slechte algemene conditie verkeren.

 

Recente overzichtsartikelen met betrekking tot de incidentie zijn er niet; antemortem en postmortem studies uit de jaren 70 en 80 vermelden een incidentie tot respectievelijk ongeveer 2 tot 5% en 5 tot 20%. Hoewel vrijwel elke systemische tumor kan metastaseren naar de leptomeningen, zijn de meest voorkomende solide tumoren: long-, borstkanker en melanoom (Wang, 2017). Incidenties variëren per tumor type tussen 5 en 8% bij gemetastaseerd borstkanker (Tsukada, 1983), 9 en 25% bij longkanker (met name kleincellig longcarcinoom) (Arony, 1981) en 6 tot 18% bij melanomen (Amer, 1978). Voor primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel is de incidentie hoog bij medulloblastomen (±35%) (Ayan, 1997; Meyers, 2000; Fouladi, 1999) en kiemceltumoren (±20%) (Bamberg, 1999; Maity, 2004). Onduidelijk is wat de werkelijke incidentie is bij maligne gliomen: de klinische diagnose wordt bij deze tumoren zelden gesteld, maar meerdere studies rapporteren een incidentie van ±15%. (Erlich, 1978; Saito, 2003; Awad, 1986; Arita, 1994). Een percentage van 1 tot 7% is gerapporteerd bij onbekende primaire tumoren (Balm, 1996; Gonzalez-Vitale, 1976; Little, 1974). Voor de overige primaire solide tumoren wordt een incidentie van < 1% genoemd of de toevoeging “zelden”.

 

De laatste decennia wordt de diagnose leptomeningeale metastasen vaker gesteld, waarschijnlijk door een langere overleving van patiënten met kanker, een hogere mate van alertheid bij clinici voor het ziektebeeld, en een verbetering van de diagnostische mogelijkheden (MRI).

 

Pathogenese en pathofysiologie

Leptomeningeale metastasen kan op verschillende manieren plaatsvinden. Aangenomen wordt dat hematogene metastasering het meest gebruikelijke mechanisme is.

 

Massale tumorinvasie in de arachnoïdale vaten zoals dit bij hematologische maligniteiten optreedt, komt bij solide tumoren waarschijnlijk niet voor. Vooral bij patiënten met mammacarcinoom en longcarcinoom lijkt leptomeningeale metastasen relatief vaak veroorzaakt door perivasculaire tumorcelverspreiding. Dit vindt plaats vanuit wervelmetastasen via vertebrale en radiculaire venen naar de liquor-ruimte waarna de tumorcellen zich door de liquor-flow over de subarachnoïdale ruimte verspreiden (Kokkoris, 1983; Booger, 1991; Norris, 1997). Minder frequente manieren van tumorinfiltratie in liquor-ruimten en leptomeningen zijn via de plexus chorioideus, via het kleploze vertebrale veneuze systeem van Batson, via perineurale doorgroei, via doorgroei vanuit een subdurale tumor, een (sub)ependymale tumor of (relatief zelden) een corticale tumorhaard, en iatrogeen na resectie van (met name cerebellaire) hersenmetastasen. Ongeveer de helft van de patiënten geopereerd in verband met fossa posterior hersenmetastasen, ontwikkelt leptomeningeale metastasen, terwijl dit bij supratentoriële lokalisaties sporadisch optreedt. (Norris, Ree, 1999; Siomin, 2004) Er is geen bewijs dat leptomeningeale metastasen bij het mammacarcinoom vaker zou optreden na eerdere behandeling met systemische chemotherapie of therapie met specifieke antilichamen. (Freilich, 1995; Crivellari, 2001; Bendell, 2003). Door de liquor-flow verspreide tumorcellen hechten zich vast aan zenuwwortels en aan de vaatrijke arachnoïdea, waar ze ter plaatse kunnen uitgroeien tot macroscopisch grote tumorplaques die de liquor-flow kunnen obstrueren; hierdoor kunnen hydrocefalus en compartimentvorming ontstaan. Tumorinfiltratie in de arachnoïdea kan ook gepaard gaan met een lokale ontstekingsreactie. Vasthechting aan en ingroei in zenuwwortels treedt meestal op schedelbasis- en caudaniveau op. Parenchyminvasie in ruggenmerg en hersenen vindt vooral plaats via de perivasculaire ruimten van de penetrerende vaten, met name in de cerebrale cortex en in het dorsale deel van het ruggenmerg. Hierbij kunnen door stenosering door deze perivasculaire tumormanchetten micro-infarcten optreden. Verdere doorgroei in het parenchym veroorzaakt neurologische uitval en soms insulten. Klachten en klinische verschijnselen zijn het gevolg van (multi)focale tumoringroei op wortel-, hersen- en/of ruggenmergniveau, door corticale hypofunctie of ischemie, door meningeale prikkeling, intracraniële drukverhoging en liquor-flowstoornissen (hydrocefalus). Hydrocefalus wordt bij ongeveer 20% van de patiënten met leptomeningeale metastasen gezien, en is vrijwel altijd van het non-resorptieve type (Balm, 1996).

 

Verdeling naar primaire tumorsoorten

De klinische diagnose leptomeningeale metastasen wordt het meest frequent gesteld bij patiënten met borstkanker (met name lobulair carcinoom),longkanker (met name kleincellig carcinoom) en melanoom. Bij maligne gliomen komen leptomeningeale metastasen mogelijk veel vaker voor dan klinisch vermoed. De diagnose leptomeningeale metastasen wordt steeds vaker gesteld, waarschijnlijk door langere overleving van patiënten met kanker en door verbetering van diagnostische mogelijkheden (MRI). Leptomeningeale metastasen bij het mammacarcinoom en het longcarcinoom lijken relatief vaak te ontstaan vanuit wervelmetastasen. Resectie van cerebellaire metastasen wordt bij ongeveer 50% van de patiënten na enkele maanden of meer gecompliceerd door leptomeningeale metastasen. Bij patiënten met een mammacarcinoom leidt systemische chemotherapie of immunotherapie niet tot een verhoogde incidentie van leptomeningeale metastasen.

 

Afbakening van de richtlijn

De gehele richtlijn behelst het traject van diagnostiek, behandeling, voorlichting en begeleiding van volwassen patiënten met leptomeningeale metastasen van solide tumoren. Metastasering van hematologische maligniteiten (leukemie, lymfoom) wordt in deze richtlijn buiten beschouwing gelaten, omdat het een ander diagnostisch- en behandeltraject vraagt.

Zie richtlijn leukemie en lymfoom.

 

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met leptomeningale metastasen. Hiertoe behoren:

Behandelaars: neurologen, neurochirurgen, radiotherapeuten, medisch oncologen, longartsen, (oncologie)verpleegkundigen en verpleegkundig specialisten, specialisten ouderengeneeskunde;

 

Ondersteunende specialisten: radiologen en pathologen

Gespecialiseerde psychosociale hulpverleners: maatschappelijk werkers, psychologen, psychiaters. En anderen die bij de zorgverlening voor patiënten met leptomeningeale metastasen betrokken zijn.

 

Literatuurlijst

Amer, M. H., Al‐Sarraf, M., Baker, L. H., & Vaitkevicius, V. K. (1978). Malignant melanoma and central nervous system metastases. Incidence, diagnosis, treatment and survival. Cancer, 42(2), 660-668.

Arita N, Taneda M, Hayakawa T. Leptomeningeal dissemination of malignant gliomas. Incidence, diagnosis and outcome. Acta Neurochir 1994;126:84-92.

Aroney RS, Dalley DN, Chan WK, Bell DR, Levi JA. Meningeal carcinomatosis in small cell carcinoma of the lung. Am J Med 1981;71:26-32.

Ayan I, Kebudi R, Bayindir C, Darendeliler E. Microscopic local leptomeningeal invasion at diagnosis of medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39:461-6.

Awad I, Bay JW, Rogers L. Leptomeningeal metastasis from supratentorial malignant gliomas. Neurosurgery 1986;19:247-5.

Balm M, Hammack J. Leptomeningeal carcinomatosis. Presenting features and prognostic factors. Arch Neurol 1996;53:626-32.

Bamberg M, Kortmann RD, Calaminus G, Becker G, Meisner C, Harms D, Gobel U. Radiation therapy for intracranial germinoma. Results of the German cooperative prospective trials MAKEI 83/86/89. JClin Oncol 1999;17:2585-92.

Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, Harris L, Younger J, Kuter I, et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 2003;97:2972-7.

Boogerd W, Hart AA, Sande JJ van der, Engelsman E. Meningeal carcinomatosis in breast cancer. Prognostic factors and influence of treatment. Cancer 1991;67:1685-95.

Crivellari D, Pagani O, Veronesi A, Lombardi D, Nole F, Thurlimann B, et al. High incidence of central nervous system involvement in patients with metastatic or locally advanced breast cancer treated with epirubicin and docetaxel. Ann Oncol 2001;12:353-6.

Erlich SS, Davis RL. Spinal subarachnoid metastasis from primary intracranial glioblastoma multiforme. Cancer 1978;42:2854-64.

Fouladi M, Gajjar A, Boyett JM, Walter AW, Thompson SJ, Merchant TE, et al. Comparison of CSF cytology and spinal magnetic resonance imaging in the detection of leptomeningeal disease in pediatric medulloblastoma or primitive neuroectodermal tumor. J Clin Oncol 1999;17:3234-7.

Freilich RJ, Seidman AD, DeAngelis LM. Central nervous system progression of metastatic breast cancer in patients treated with paclitaxel. Cancer 1995;76:232-6.

Gonzalez-Vitale JC, Garcia-Bunuel R. Meningeal carcinomatosis. Cancer 1976;37:2906-11 .

Little JR, Dale AJ, Okazaki H. Meningeal carcinomatosis. Clinical manifestations. Arch Neurol 1974;30:138-43.

Kokkoris CP. Leptomeningeal carcinomatosis. How does cancer reach the pia-arachnoid? Cancer 1983;51:154-60.

Maity A, Shu HK, Janss A, Belasco JB, Rorke L, Phillips PC, et al. Craniospinal radiation in the treatment of biopsy-proven intracranial germinomas. Twenty-five years' experience in a single center. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58:1165-70.

Meyers SP, Wildenhain SL, Chang JK, Bourekas EC, Beattie PF, Korones DN, et al. Postoperative evaluation for disseminated medulloblastoma involving the spine. Contrast-enhanced MR findings, CSF cytologic analysis, timing of disease occurrence, and patient outcomes. AJNR Am J Neuroradiol 2000;21:1757-65 .

Norris LK, Grossman SA, Olivi A. Neoplastic meningitis following surgical resection of isolated cerebellar metastasis. A potentially preventable complication. J Neurooncol. 1997;32:215-23.

Ree TC van der, Dippel DW, Avezaat CJ, Sillevis Smitt PA, Vecht CJ, Bent MJ van den. Leptomeningeal metastasis after surgical resection of brain metastases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:225-7.

Saito R, Kumabe T, Jokura H, Shirane R, Yoshimoto T. Symptomatic spinal dissemination of malignant astrocytoma. J Neurooncol 2003;61:227-35.

Siomin VE, Vogelbaum MA, Kanner AA, Lee SY, Suh JH, Barnett GH. Posterior fossa metastases. Risk of leptomeningeal disease when treated with stereotactic radiosurgery compared to surgery.J Neurooncol 2004;67:115-21.

Tsukada Y, Fouad A, Pickren JW, Lane WW. Central nervous system metastasis from breast carcinoma. Autopsy study. Cancer 1983;52:2349-54.

Wang, N., Bertalan, M. S., & Brastianos, P. K. (2018). Leptomeningeal metastasis from systemic cancer: review and update on management. Cancer, 124(1), 21-35.