Algemene inleiding

Definitie en afbakening van de richtlijn

Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor het optimaliseren van de zorg voor patiënten met een hypertensief spoedgeval en is geschreven voor alle professionals die betrokken zijn bij de zorg voor deze patiënten. De NIV richtlijn Hypertensieve Crisis uit 2010 is herzien en wordt door de huidige richtlijn vervangen. Een belangrijke verandering in de huidige richtlijn is dat de onderverdeling van hypertensieve crisis in hypertensieve urgentie en hypertensieve noodgevallen is verlaten. In navolging van het Europese consensus document uit 2019 wordt alleen nog gesproken over een ‘hypertensive emergency’. De term ‘noodgeval’ was gekozen om een duidelijker onderscheid te maken tussen ‘urgency’ en ‘emergency’. Aangezien de term urgentie vervalt, heeft de werkgroep besloten de oorspronkelijke term spoedgeval te gebruiken. De term ‘hypertensieve crisis’ wordt niet meer gebruikt omdat geen onderscheid meer wordt gemaakt tussen een hypertensieve urgentie of een noodgeval. Voor een onderbouwing van het verlaten van de term hypertensieve urgentie wordt verwezen naar de module over de prognose van patiënten met ernstige hypertensie met en zonder symptomen.

 

Gehanteerde definities in de huidige richtlijn

Hypertensief spoedgeval: Een sterke verhoging van de bloeddruk, die gecompliceerd wordt door acute hypertensie gemedieerde schade aan hersenen, hart, grote bloedvaten, nieren of retina.

 

Acute hypertensie gemedieerde schade Hersenen: acute hersenbloeding (met uitzondering van subarachnoidale bloeding), herseninfarct, hypertensieve encefalopathie Hart: acuut coronair syndroom (ACS), acuut cardiogeen pulmonaal oedeem Grote bloedvaten: acute aortadissectie (type A of B)/ruptuur Retina: beiderzijds aanwezig zijn van vlamvormige bloedingen en exsudaten met of zonder papiloedeem Nieren: acute nierfunctiestoornissen (stijging kreatinine 1.5x uitgangswaarde), vaak gepaard gaande met trombotische microangiopathie

 

Hypertensieve encefalopathie: Hypertensief spoedgeval dat wordt gekenmerkt door ernstige hypertensie gepaard gaande met gedragsveranderingen, sufheid, epileptische aanvallen, delier, zonder andere oorzaak (herseninfarct of -bloeding, SAB, TTP-HUS).

 

Hypertensief spoedgeval met retinopathie, trombotische microangiopathie: Hypertensief spoedgeval dat wordt gekenmerkt door een sterk verhoogde bloeddruk (>200/120 mmHg) en bilaterale retina-afwijkingen (vlamvormige bloedingen, cotton wool spots, papiloedeem).

 

Veranderingen ten opzichte van de richtlijn Hypertensieve Crisis uit 2010

Definities richtlijn 2011		Definities richtlijn 2020
Hypertensieve crisis	Sterke verhoging van de bloeddruk (meestal >120-130 mmHg diastolisch en >200-220 mmHg systolisch), die wordt of kan worden gecompliceerd door acute schade aan hersenen, hart, nieren, grote bloedvaten of ogen.	Vervallen	Aangezien er geen onderscheid meer wordt gemaakt tussen een hypertensieve urgentie of een noodgeval, komt deze term te vervallen
Hypertensief noodgeval	Een hypertensief noodgeval is een situatie waarbij als gevolg van acute orgaanschade een snelle en gecontroleerde bloeddrukverlaging noodzakelijk is met intraveneuze middelen.	Hypertensief spoedgeval	Een sterke verhoging van de bloeddruk, die gecompliceerd wordt door acute schade aan hersenen, hart, grote bloedvaten of retina.
Hypertensieve urgentie	Een hypertensieve urgentie is een situatie waarbij het wenselijk is de zeer hoge bloeddruk binnen enkele uren te verlagen, meestal met orale medicatie, ter voorkoming van orgaanschade.	Ernstige hypertensie	Bloeddruk ≥180/110 mmHg zonder acute hypertensieve orgaanschade.
Hypertensieve encefalopathie	Hypertensief noodgeval dat wordt gekenmerkt door ernstige hypertensie gepaard gaande met sufheid, epileptische aanvallen, delier, zonder andere oorzaak (herseninfarct of -bloeding, SAB, TTP-HUS).	Hypertensieve encefalopathie	Hypertensief spoedgeval dat wordt gekenmerkt door ernstige hypertensie gepaard gaande met gedragsveranderingen, sufheid, epileptische aanvallen, delier, zonder andere oorzaak (herseninfarct of -bloeding, SAB, TTP-HUS).
Hypertensieve crisis met retinopathie (voorheen maligne hypertensie)	Hypertensief noodgeval dat wordt gekenmerkt door een ernstige verhoging van de bloeddruk en gepaard gaat met bilaterale retina-afwijkingen bestaande uit retinale bloedingen, cotton wool spots, papiloedeem of een combinatie van deze afwijkingen	Hypertensief spoedgeval met retinopathie, microangiopathie	Hypertensief spoedgeval dat wordt gekenmerkt door een sterk verhoogde bloeddruk (meestal >200/120 mmHg) en bilaterale retina-afwijkingen (bloedingen, cotton wool spots, papiloedeem), vaak in combinatie met trombotische microangiopathie en/of acute nierinsufficientie.
Hypertensieve crisis met microangiopathie en/of acute nierinsufficiëntie	Hypertensief noodgeval met ernstige hypertensie gepaard gaande met een (Coombs-negatieve) hemolyse (fragmentocyten, verhoogd LDH of laag-onmeetbaar haptoglobine) en een trombopenie.	Vervallen	Aangezien retinopathie, microangiopathie en (acute) nierinsufficiëntie vaak samen worden gezien, opgenomen in definitie hypertensief spoedgeval met retinopathie.

 

De diagnostiek en behandeling van gynaecologische spoedgevallen wordt slechts sporadisch beschreven omdat deze patiënten zich meestal primair bij de gynaecoloog presenteren. Indien relevant wordt naar de richtlijn Hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap verwezen.

 

Voor de diagnostiek en behandeling van patiënten die zich bij de huisarts presenteren, wordt naar de richtlijn CardioVasculair RisicoManagement (CVRM) verwezen.

 

Wat is de onderliggende pathofysiologie?

Een hypertensief spoedgeval kan op elke leeftijd ontstaan. Soms is het de eerste presentatie van een recent ontstane hoge bloeddruk, maar vaker is het een gevolg van een al langer bestaande ongecontroleerde of niet onderkende hypertensie (Shea, 1992; Zampaglione, 1996; Lip, 1994; van den Born, 2006; Marik, 2007). In principe kan iedere vorm van hypertensie (primair of secundair) ontsporen naar een hypertensief spoedgeval. Initieel ontstaat er een abrupte toename van de systemische vaatweerstand. Onderdeel hiervan is activatie van het renineangiotensinesysteem (RAS), vooral in die gevallen van een hypertensief spoedgeval waarbij ook retinopathie aanwezig is (van den Born, 2007). Histologisch onderzoek heeft aangetoond dat de ischemische afwijkingen die in de retina worden waargenomen, overeenkomen met ischemische veranderingen in de nieren (Chester, 1978). De RAS-activatie die bij een hypertensief spoedgeval wordt waargenomen, is waarschijnlijk het gevolg van ischemische veranderingen in de nier, waardoor de secretie van renine in de juxtaglomerulaire cellen wordt gestimuleerd. De verhoogde secretie van renine en de daaraan verbonden toegenomen angiotensine-II-vorming speelt een belangrijke rol bij het verder verhogen van de bloeddruk en het beschadigen van de vaatwand. Transgene ratten met overexpressie van het humane RAS ontwikkelen ernstige hypertensie en vasculopathie zoals wordt gezien bij de humane vorm van een hypertensief spoedgeval met retinopathie en trombotische microangiopathie (Mullins 1990, Ganten 1992). Daarnaast komt een hypertensief spoedgeval verhoudingsgewijs vaak voor bij patiënten met een geactiveerd RAS door een nierarteriestenose (Davis, 1979; Kaplan, 1963). Angiotensine-II stimuleert de contractie van gladde spiercellen, vangt het vasodilatoire stikstofoxide (NO) weg door vorming van zuurstofradicalen via stimulatie van NADPH-oxidase en zorgt voor een verhoogde afgifte van ADH, noradrenaline en aldosteron. Naast deze bloeddrukverhogende effecten stimuleert angiotensine-II de nucleaire transcriptiefactor NF-kB, hetgeen leidt tot verhoogde expressie van genen die coderen voor cellulaire adhesiemoleculen en cytokinen (Funakoshi, 1999; Muller, 2000). Door de bloeddrukverhogende en pro-inflammatoire effecten van angiotensine-II neemt de permeabiliteit van de vaatwand toe, treedt er activatie van de stolling en de bloedplaatjes op en verergeren de ischemische afwijkingen in de microcirculatie. Vaak is er sprake van volumedepletie door druknatriurese. Hierdoor wordt de reninesecretie nog verder gestimuleerd, leidend tot een vicieuze cirkel van angiotensine-II-vorming en verhoging van de bloeddruk, hetgeen weer aanleiding is tot meer endotheelschade en het ontstaan van fibrinoide necrose van arteriolen. Deze mechanismen zorgen gezamenlijk voor ischemie en disfunctie van eindorganen, hetgeen zich manifesteert als een hypertensief spoedgeval.

 

Wanneer is sprake van een hypertensief spoedgeval en wat bepaalt de snelheid van handelen?

Een hypertensief spoedgeval is een sterke verhoging van de bloeddruk, die wordt gecompliceerd door acute schade aan hersenen, hart, nieren, grote bloedvaten of ogen. Van belang om op te merken is dat voor het ontstaan van acute hypertensieve orgaanschade de snelheid waarmee de bloeddruk in verhouding tot eerdere bloeddrukwaarden is gestegen, belangrijker is dan het absolute bloeddrukniveau. Zo kan door iemand met een slecht gecontroleerde chronische hypertensie een sterk verhoogde bloeddruk goed worden verdragen, terwijl bij iemand met een tevoren normale bloeddruk een relatief matige bloeddrukverhoging al kan leiden tot acute orgaanschade (bijvoorbeeld bij eclampsie). Doorslaggevend voor de snelheid van handelen bij een hypertensief spoedgeval is derhalve niet het bloeddrukniveau zelf, maar het al of niet aanwezig zijn van acute of progressieve tekenen van orgaanschade. Een hypertensief spoedgeval wordt gedefinieerd als een situatie waarbij een snelle (binnen enkele minuten tot uren) gecontroleerde verlaging van de bloeddruk geïndiceerd is om verdere orgaanschade te beperken of te voorkomen (JNC-1, 1984; Chobanian, 2003). De afkapwaarden kunnen per studie verschillen. Patiënten met een hypertensief spoedgeval worden, afhankelijk van presentatie en betrokken eindorgaan, opgenomen op een bewaakte afdeling (medium care, intensive care, hartbewaking, brain care unit, verkoever of obstetrische high care) en bij voorkeur behandeld met intraveneuze medicatie om hun bloeddruk te verlagen. Voorbeelden van hypertensieve spoedgevallen zijn aortadissectie, hypertensieve encefalopathie, hypertensie bij acuut hartfalen met longoedeem, eclampsie en een hypertensief spoedgeval met graad-III- of –IV-retinopathie, al dan niet gepaard gaande met nierfunctiestoornissen of trombotische microangiopathie. In module 2, ‘Behandeling van hypertensief spoedgeval’, tabel 2, staan de verschillende vormen van een hypertensief spoedgeval ingedeeld naar aandoeningen die direct het gevolg zijn van de hypertensie zelf of waarbij door het onbehandeld laten van de bloeddruk op korte termijn orgaanschade kan ontstaan of verergeren. Hierin wordt aangegeven binnen welke termijn de bloeddrukdaling gewenst is en hoe en op welke afdeling dit het beste zou kunnen geschieden. Ernstige hypertensie, een bloeddruk boven de 180/110 mmHg zonder symptomen of acute eindorgaanschade wordt niet beschouwd als een hypertensief spoedgeval. In dat geval kan behandeling geschieden aan de hand van de richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (2019).

 

Hoe vaak komt een hypertensief spoedgeval voor?

Door een betere controle van de bloeddruk in de gehele populatie is ook de incidentie van hypertensieve spoedgevallen afgenomen. Van alle SEH-beoordelingen is er in 0,5 tot 3% sprake van een (verdenking op een) hypertensief spoedgeval (Overgaauw, 2019; McNaughton, 2015; Zampaglione, 1996). Gegevens uit Amsterdam en uit Birmingham, Engeland, laten zien dat de incidentie van hypertensief spoedgeval met retinopathie een tot drie gevallen per 100.000 personen per jaar is (Lip, 1994; van den Born, 2006). Zowel Amerikaans als Europees onderzoek laat zien dat meer dan 50% van deze patiënten reeds bekend was met hypertensie en dat onverzekerde status, insufficiënte controle van hypertensie en therapieontrouw belangrijke luxerende factoren zijn (Shea, 1992; van den Born, 2006; Overgaauw, 2019). Een hypertensief spoedgeval wordt daarnaast vaker gezien bij patiënten uit de lagere sociale klasse en bij patiënten die oorspronkelijk afkomstig zijn uit Zuid- en West-Afrika (Shea, 1992; Lip, 1994; van den Born, 2006).

 

Wat zijn de oorzaken van een hypertensief spoedgeval?

Een hypertensief spoedgeval is meestal het gevolg van een al langer bestaande ongecontroleerde hypertensie. In circa één derde van de gevallen speelt therapieontrouw van reeds voorgeschreven antihypertensiva een rol (Overgaauw, 2019). Bij patiënten die zich op de spoedeisende hulp presenteren met een hypertensief spoedgeval kan bij 20 tot 40% een secundaire oorzaak worden vastgesteld (Lip, 1994; van den Born, 2006). De meest voorkomende secundaire oorzaken zijn primaire nierziekten en een enkel- of dubbelzijdige nierarteriestenose. Endocriene oorzaken (feochromocytoom, ziekte van Cushing of primair hyperaldosteronisme) zijn relatief zeldzaam en komen bij 1 tot 5% van de patiënten voor die zich op de spoedeisende hulp met een hypertensief spoedgeval presenteren. Een overzicht van de aandoeningen die geassocieerd zijn met een hypertensief spoedgeval is weergeven in tabel 1.

 

Tabel 1 Oorzaken van een hypertensief spoedgeval

Primaire (essentiële) hypertensie

Renale oorzaken

Primaire nierziekten (IgA nefropathie, glomerulonefritis, tubulointerstitieel)

Systeemziekten met nierbetrokkenheid (sclerodermie, SLE, TTP, HUS, vasculitis)

Erfelijke nierziekten (familiaire cystenieren, syndroom van Alport)

Renovasculaire ziekten

Atherosclerose

Fibromusculaire dysplasie

Vasculitis (Takayasu, PAN)

Endocriene ziekten

Feochromocytoom

Ziekte van Cushing

Renineproducerende tumoren

Mineralocorticoïde hypertensie

Geneesmiddelen en intoxicaties

Cocaïne en amfetaminen, drop en zoethoutthee, orale anticonceptiva, cyclosporine, tacrolimus, cisplatinum, bortezomib, bevacizumab, sunitinib, erytropoëtine, interacties met MAO-remmers, clonidineonttrekking

Autonome hyperreactiviteit

Guillain-Barrésyndroom

Acute ruggenmerglaesies

Baroreflexfalen

Pre-eclampsie

SLE: systemische lupus erythematodes, HUS: hemolytisch uremisch syndroom, TTP: trombotische trombocytopenische purpura, PAN: polyarteritis nodosa, MAO: monoamine-oxidase

 

Wat zijn de acute gevolgen van een hypertensief spoedgeval voor de gezondheid?

De voornaamste complicatie bij een hypertensief spoedgeval met retinopathie is nierinsufficiëntie: een op de vijf patiënten is afhankelijk van nierfunctievervangende therapie in de vier jaar na hun initiële presentatie (van den Born, 2005). Andersom is van alle patiënten die nierfunctievervangende therapie - hemodialyse of chronisch ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) - kregen, 1,7% het gevolg van een hypertensief spoedgeval. Herstel van de nierfunctie is mogelijk, ook indien bij opname dialyse noodzakelijk is (van den Born, 2005). Meestal vindt dit herstel plaats binnen drie tot zes maanden en is vrijwel nooit volledig. Belangrijke voorspellers van nierfunctieherstel zijn aanwijzingen voor trombotische microangiopathie, oligurie en normale grootte van de nieren bij opname (Isles, 1984; Bakir, 1986; James, 1995; van den Born, 2005).

 

De belangrijkste reden dat bij patiënten met een sterk verhoogde bloeddruk en graad III of IV hypertensieve retinopathie sprake is van een hypertensief spoedgeval is de aanwezigheid van een falende cerebrale autoregulatie (Immink, 2004). Het gevolg van een falende cerebrale autoregulatie is dat blijvende verhoging van de intracraniële druk kan leiden tot hersenoedeem of -bloeding, terwijl een snelle verlaging van de gemiddelde arteriële bloeddruk met > 50% hypoperfusie van de hersenen kan ontstaan met als gevolg risico van herseninfarct en overlijden (Ledingham, 1979; Haas, 1983; Mak, 2004). De aanwezigheid van witte stof afwijkingen en posterieur hersenoedeem bij een groot deel van de patiënten die zich met graad III of IV retinopathie presenteren is hierbij ondersteunend (Rubin, 2019). Vanwege deze reden wordt geadviseerd de bloeddruk gecontroleerd op een bewaakte afdeling met intraveneuze medicatie te laten dalen (zie module 2).

 

De complicaties die bij een hypertensief spoedgeval worden gezien zoals retinopathie, encefalopathie, nierinsufficiëntie en trombotische microangiopathie kunnen geïsoleerd voorkomen, maar worden ook in combinatie gezien. Zo wordt een trombotische microangiopathie (gedefinieerd als een laag trombocytengetal en verhoogd LDH) bijna altijd samen gezien met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis, terwijl hypertensieve encefalopathie vaker geïsoleerd voorkomt.

 

Literatuur

Ahmed ME, Walker JM, Beevers DG, Beevers M. Lack of difference between malignant and accelerated hypertension. Br Med J. (Clin Res Ed). 1986;292:235-7.

Amraoui F, van Montfrans GA, van den Born BJ. Value of retinal examination in hypertensive encephalopathy. J Hum Hypertens. 2010;24:274-9.

Bakir AA, Bazilinski N, Dunea G. Transient and sustained recovery from renal shutdown in accelerated hypertension. Am J Med. 1986;80:172-6.

Bakker RC, Verburgh CA, van Buchem MA, Paul LC. Hypertension, cerebral oedema and fundoscopy. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:2424-7.

Bakshi R, Shaikh ZA, Bates VE, Kinkel PR. Thrombotic thrombocytopenic purpura: brain CT and MRI findings in 12 patients. Neurology. 1999;52:1285-8.

Beilin LJ, Goldby FS, Mohring J. High arterial pressure versus humoral factors in the pathogenesis of the vascular lesions of malignant hypertension. Clin Sci Mol Med. 1977;52:111-7.

Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO/Nederlands Huisartsen Genootschap. Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications, 2006.

Chester EM, Agamanolis DP, Banker BQ, Victor M. Hypertensive encephalopathy: a clinicopathologic study of 20 cases. Neurology. 1978;28:928-39.

Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-52.

Cumurciuc R, Martinez-Almoyna L, Henry C, Husson H, de Broucker T. Posterior reversible encephalopathy syndrome during sunitinib therapy. Rev Neurol (Paris). 2008;164:605-7.

Davis BA, Crook JE, Vestal RE, Oates JA. Prevalence of renovascular hypertension in patients with grade III or IV hypertensive retinopathy. N Engl J Med. 1979;301:1273.

Edvinsson L, Owman C, Sjoberg NO. Autonomic nerves, mast cells, and amine receptors in human brain vessels. A histochemical and pharmacological study. Brain Res. 1976;115:377-93.

Funakoshi Y, Ichiki T, Ito K, Takeshita A. Induction of interleukin-6 expression by angiotensin II in rat vascular smooth muscle cells. Hypertension. 1999;34:118-25.

Ganten D, Wagner J, Zeh K, et al. Species specificity of renin kinetics in transgenic rats harboring the human renin and angiotensinogen genes. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:7806-10.

Glusker P, Recht L, Lane B. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome and bevacizumab. N Engl J Med. 2006;354:980-2.

Haas DC, Streeten DH, Kim RC, Naalbandian AN, Obeid AI. Death from cerebral hypoperfusion during nitroprusside treatment of acute angiotensin-dependent hypertension. Am J Med. 1983;75:1071-6.

Hinchey J, Chaves C, Appignani B, et al. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med. 1996;334:494.

Ille O, Woimant F, Pruna A, Corabianu O, Idatte JM, Haguenau M. Hypertensive encephalopathy after bilateral carotid endarterectomy. Stroke. 1995;26:488-91.

Immink RV, van den Born BJ, van Montfrans GA, Koopmans RP, Karemaker JM, van Lieshout JJ . Impaired cerebral autoregulation in patients with malignant hypertension. Circulation. 2004;110:2241-5.

Isles CG. Malignant hypertension and hypertensive encephalopathy. In: Swales JD, ed. Textbook of Hypertension. Blackwell Scientific Publishers; 1994.

James SH, Meyers AM, Milne FJ, Reinach SG. Partial recovery of renal function in black patients with apparent end-stage renal failure due to primary malignant hypertension. Nephron. 1995;71:29-34.

JNC-1 1984. The 1984 Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 1984;144:1045-57.

JNC-5 1993. The fifth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 1993;153:154-83.

Kaplan NM. Primary aldosteronism with malignant hypertension. N Engl J Med. 1963;269:1282-6.

Kitiyakara C, Guzman NJ. Malignant hypertension and hypertensive emergencies. J Am Soc Nephrol. 1998;9:133-42.

Ledingham JG , Rajagopalan B. Cerebral complications in the treatment of accelerated hypertension. Q J Med. 1979;48:25-41.

Lim KG, Isles CG, Hodsman GP, Lever AF, Robertson JW. Malignant hypertension in women of childbearing age and its relation to the contraceptive pill. Br Med J (Clin Res Ed). 1987;294:1057-9.

Lip GY , Beevers M, Beevers G. The failure of malignant hypertension to decline: a survey of 24 years’ experience in a multiracial population in England. J Hypertens. 1994;12:1297-1305.

Lip GY , Beevers M, Dodson PM, et al. Severe hypertension with lone bilateral papilloedema: a variant of malignant hypertension. Blood Press. 1995 Nov;4(6):339-42.

Mak W, Chan KH, Cheung RT, Ho SL. Hypertensive encephalopathy: BP lowering complicated by posterior circulation ischemic stroke. Neurology. 2004;63:1131-2.

McGregor E, Isles CG, Jay JL, Lever AF, et al. Retinal changes in malignant hypertension. Br Med J (Clin Res Ed). 1986 Jan;292(6515):233-4.

McNaughton, CD, Self, WH, Zhu, Y, Janke, AT, Storrow, AB, & Levy, P (2015). Incidence of hypertension-related emergency department visits in the United States, 2006 to 2012. The American journal of cardiology, 116(11), 1717-1723.

Moriggi M, Vendramin G, Borghi M, Fogazzi GB. Nephritic urinary sediment: not only in proliferative glomerulonephritis but also in malignant hypertension. Nephron. 1995;70:131.

Marik PE, Varon J. Hypertensive crisis: challenges and management. Chest. 2007;131:1949-62.

Muller DN, Dechend R, Mervaala EM, et al. NF-kappaB inhibition ameliorates angiotensin II-induced inflammatory damage in rats. Hypertension. 2000;35:193-201.

Mullins JJ , Peters J, Ganten D. Fulminant hypertension in transgenic rats harbouring the mouse Ren-2 gene. Nature. 1990;344:541-4.

Overgaauw, N, Alsma, J, Brink, A, Hameli, E, Bahmany, S, Peeters, LE, ... & Versmissen, J. (2019). Drug nonadherence is a common but often overlooked cause of hypertensive urgency and emergency at the emergency department. Journal of hypertension, 37(5), 1048-1057.

Petitti DB, Klatsky AL. Malignant hypertension in women aged 15 to 44 years and its relation to cigarette smoking and oral contraceptives. Am J Cardiol. 1983;52:297-8.

Rubin S, Cremer A, Boulestreau R, Rigothier C, Kuntz S, Gosse P. Malignant hypertension: diagnosis, treatment and prognosis with experience from the Bordeaux cohort. J Hypertens. 2019,37:316-24.

Schwartz RB, Bravo SM, Klufas RA, et al. Cyclosporine neurotoxicity and its relationship to hypertensive encephalopathy: CT and MR findings in 16 cases. Am J Roentgenol. 1995;165:627-31.

Schwartz RB, Jones KM, Kalina P, et al. Hypertensive encephalopathy: findings on CT, MR imaging, and SPECT imaging in 14 cases. Am J Roentgenol. 1992;159:379-83.

Schwartz RB, Mulkern RV, Gudbjartsson H, Jolesz F. Diffusion-weighted MR imaging in hypertensive encephalopathy: clues to pathogenesis. Am J Neuroradiol. 1998;19:859-62.

Shea S, Misra D, Ehrlich MH, Field L, Francis CK. Predisposing factors for severe, uncontrolled hypertension in an inner-city minority population. N Engl J Med. 1992;327:776-81.

van den Born BJ, Honnebier UP, Koopmans RP, van Montfrans GA. Microangiopathic hemolysis and renal failure in malignant hypertension. Hypertension. 2005;45:246-51.

van den Born BJ, Koopmans RP, Groeneveld JO, van Montfrans GA. Ethnic disparities in the incidence, presentation and complications of malignant hypertension. J Hypertens. 2006;24:2299-2304.

van den Born BJ, Hulsman CA, Hoekstra JB, et al. Value of routine funduscopy in patients with hypertension: systematic review. BMJ. 2005;331(7508):73.

van den Born BJ, Koopmans RP, van Montfrans GA. The renin-angiotensin system in malignant hypertension revisited: plasma renin activity, microangiopathic hemolysis, and renal failure in malignant hypertension. Am J Hypertens. 2007;20:900-906.

van Mook WN, Rennenberg RJ, Schurink GW, et al. Cerebral hyperperfusion syndrome. Lancet Neurol. 2005;4:877-88.

Varon J. Treatment of acute severe hypertension. Current and newer agents. Drugs. 2008;68:283-97.

Vaughan CJ, Delanty N. Hypertensive emergencies. Lancet. 2000;356:411-7.

Verhaar MC, Beutler JJ , Gaillard CA, Koomans HA, Fijnheer R, Rabelink TJ. Progressive vascular damage in hypertension is associated with increased levels of circulating P-selectin. J Hypertens. 1998;16:45-50.

Wong TY, Klein R, Couper DJ, et al. Retinal microvascular abnormalities and incident stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Lancet. 2001;358(9288):1134-40.

World Health Organization. Arterial hypertension. WHO Tech Rep Ser. 1978;628:57.

Zampaglione B, Pascale C, Marchisio M, Cavallo-Perin P. Hypertensive urgencies and emergencies. Prevalence and clinical presentation. Hypertension. 1996;27:144-7.