Ontwikkelingen en aangrijpingspunten voor medicatie

Ontwikkelingen van medicatie voor de behandeling bij kinderen/adolescenten met obesitas en obesitas in het algemeen

De systematische literatuuranalyse met betrekking tot de vraag: ‘’Wat zijn de (on)gunstige effecten van een additionele medicamenteuze behandeling bij een gecombineerde lifestyle interventie, vergeleken met een gecombineerde lifestyle interventie, bij kinderen en adolescenten met obesitas?‘’ leverde slechts een beperkt aantal studies op. De medicamenteuze behandeling van obesitas bij kinderen/adolescenten is beperkt tot de volgende geneesmiddelen: metformine, orlistat en sibutramine. Voor volwassenen zijn orlistat (Xenical®) en liraglutide 3.0 mg (Saxenda®) geregistreerd voor de behandeling van obesitas.

 

Voor de behandeling van obesitas heeft de European Medicines Agency (EMA), orlistat en liraglutide 3.0 mg geregistreerd. De Amerikaanse Federal Drug Administration (FDA) heeft naast bovenstaande geneesmiddelen [orlistat (Xenical®); liraglutide 3.0 mg (Saxenda®) ook phentermine-topiramaat (Qsiva®)], phentermine, lorcaserin (Belviq®) en het combinatie-preparaat naltrexon-bupropion (Mysimba®) geregistreerd voor de behandeling van obesitas bij volwassenen.

 

In verband met het beperkt aantal afgeronde geneesmiddelen studies is de PICO van de systematische literatuur analyse ook verricht (tot juli 2019) op het Amerikaanse trialregister CinicalTrials.gov en het trialregister van de WHO. De volgende anti-obesitas medicatie wordt in trials in kinderen/adolescenten met obesitas bestudeerd.

 

Aangrijpingspunten voor nieuwe medicinale producten (trials bij volwassenen)

Centraal

In de nucleus arcuatus (ARC) van de hypothalamus bevinden zich twee groepen neuro-endocriene neuronsystemen, die betrokken zijn bij de neuro-endocriene functie van honger en verzadiging. Mediane neuronsysteem gebruiken het neuropeptide Y/Agouti-related peptide(NPY/AgRP) als neurotransmitters om de eetlust te stimuleren en de laterale neuronsysteem gebruiken pro-opiomelacortin (POMC) om eetlust te remmen.

 

Stimulatie POMC, loopt met name via de Melanocortine4 receptor (MC4-receptor), en leidt tot verzadiging en toename van energie verbranding. Stimulatie van NPY leidt tot honger en remming van energie verbranding. AgR remt het POMC systeem en leidt tot honger en verzadiging. Het NPY en POMC zijn gevoelig voor perifere hormonen zoals leptine en insuline.

 

Medicinale producten, die aangrijpen via het POMC systeem

Stimulatie POMC:-> eetlust remmend

Bupropion, een serotonine- en dopamine reuptake inhibitor.

Lorcaserin, een serotonin 2c receptor agonist

Naltrexon, een opiod-antagonist

Zonisamide, een serotonine- en dopamine-agonist werkt via POMC (?).

Een combinatie zonisamide-bupropion wordt in fase II/II onderzocht.

Setmelanotide,een MC4 receptor agonist

 

Metreleptine, een synthetisch leptine, via centrale leptine receptoren

Pramlitide, een synthetisch amyline, potentieert het effect van leptine

Velneperit, een Y5 receptor antagonist remt het NPY systeem;

 

Perifeer

De Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1) analogen, die geregistreerd zijn voor behandeling van diabetes type 2, hebben alle een anorectisch en gewichtsverlagend effect, onafhankelijk van de bijwerking misselijkheid. Ze werken deels centraal via GLP-1 receptoren in de ARC en deels perifeer.

 

Van de GLP-1 analogen is liraglutide 3.0 mg (1/dag subcutaan) reeds geregistreerd, binnenkort wordt semaglutide, subcutane toediening ( 1/week subcutaan) en semaglutide voor orale toediening.

 

Glucagon receptor agonisten hebben ook een anorectische werking. Oxyntomodulin is een molecuul dat zowel op de GLP-1 receptor bindt als op de glucagon receptor. Door deze combinatie, ook wel twincretin genaamd, kan het gewenste effect worden versterkt en tegelijk de bijwerkingen worden verminderd. Inmiddels zijn ook moleculen ontwikkeld die binden aan zowel de GLP-1 als de GIP als de glucagon receptor (triple incretins). Deze nieuwe stoffen zijn nog in het stadium van proefdier onderzoek of in fase I studies bij mensen.