Algemene inleiding

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Waarom is het belangrijk een richtlijn voor dit onderwerp te ontwikkelen? En wat zijn de belangrijkste knelpunten in de praktijk waarvoor deze richtlijn aanbevelingen dient te geven?

 

Ouders die beide drager zijn van een mutatie in het CYP21A2 of CYP11B1 gen resulterende in respectievelijk 21-hydroxylase deficiëntie of 11-betahydroxylase deficiëntie hebben 25% kans op een kind met het adrenogenitaal syndroom (AGS). Jongens met AGS worden met een normaal uitwendig genitaal geboren. Bij een meisje met klassiek AGS is er een kans op virilisatie van het uitwendige genitaal. De mate van virilisatie is beschreven door Prader, waarbij stadium 0 normaal vrouwelijk is en stadium 5 als mannelijk wordt herkend (Prader, 1954).

 

Om de virilisatie bij meisjes te voorkomen of te verminderen wordt sinds de jaren zeventig van de 20e eeuw regelmatig gebruik gemaakt van dexamethasonbehandeling. De bijwerkingen voor de moeder zijn af te leiden uit het bijwerkingenprofiel van glucocorticoïden. De bijwerkingen voor het kind zijn echter niet duidelijk gezien de kleine aantallen (incidentie AGS: 1:12.000 geboortes) en de beperkte registratie en follow-up. Vanwege deze onduidelijkheid wordt dexamethasonbehandeling in utero door (internationale) experts als experimenteel beschouwd (Speiser 2018). In Zweden is er uiteindelijk voor gekozen om geen dexamethason meer voor te schrijven bij zwangeren die risico lopen dat het kind AGS heeft (Hirvikoski, 2012). In een aantal centra in Nederland wordt dexamethason als mogelijke behandeling aangeboden.

 

Naast de dexamethasonbehandeling is er een aantal opties waarvoor gekozen kan worden indien er een zwangerschapswens bestaat waarbij er een verhoogde kans is dat het kind klassiek AGS krijgt. Ten eerste zou men gebruik kunnen maken van preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD). Ouders kunnen ook kiezen voor een expectatief beleid (geen PGD, geen dexamethasonbehandeling), waarbij er, waar nodig en indien gewenst postnataal of op latere leeftijd een operatieve behandeling plaats kan vinden. Het is belangrijk dat paren met een zwangerschapswens waarbij er een verhoogde kans is dat het paar een kind met klassiek AGS krijgt, goed worden geïnformeerd over deze verschillende opties.

 

Hoewel zwangerschapsbeëindiging ook een mogelijke optie is bij paren met een verhoogd risico op een erfelijke aandoening bij hun kind (veelal nadat een vlokkentest heeft aangetoond dat het kind is aangedaan) wordt deze optie niet uitgewerkt in deze richtlijn.

 

Deze richtlijn gaat specifiek in op:

 

Doel van de richtlijn

In deze richtlijn worden aanbevelingen gedaan over de verschillende behandelopties (PGD, dexamethasongebruik in utero en expectatief beleid) voor (toekomstige) ouders met een zwangerschapswens en een verhoogde kans op klassiek AGS bij het kind. Daarnaast wordt de organisatie van zorg besproken. Met deze richtlijn wordt een bijdrage geleverd aan een meer uniform preconceptioneel advies aan de (toekomstige) ouders.

 

Afbakening van de richtlijn

Om welke patiëntengroep gaat het?

De richtlijn beschrijft de zorg voor dragers van een mutatie in het CYP21A2 of CYP11B1 gen en voor AGS-patiënten die een zwangerschapswens hebben.

 

Wat zijn de mogelijke interventies/therapieën of (diagnostische) testen?

In deze richtlijn worden drie opties besproken:

  1. PGD
  2. dexamethasonbehandeling in utero
  3. expectatief beleid.

 

In deze richtlijn wordt niet verder ingegaan op de mogelijkheid tot zwangerschapsbeëindiging.

 

Wat zijn de belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten?

Belangrijkste uitkomstmaten voor de ouders zijn de effectiviteit, de bijwerkingen van de behandeling en de korte- en lange termijn risico’s van de verschillende keuzemogelijkheden voor moeder en kind. Hierbij is er speciale aandacht voor de psychosociale belasting van ouders en kind.

 

Beoogde gebruikers van de richtlijn

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor (toekomstige) ouders die een zwangerschapswens hebben en waarbij er een verhoogde kans is dat hun kind klassiek AGS krijgt, omdat:

 

Definities en begrippen

Wat zijn de belangrijkste definities die in deze richtlijn gebruikt worden?

 

Adrenogenitaal syndroom (AGS)

AGS is een aandoening van de bijnier (=adrenal) die meestal wordt veroorzaakt door een tekort van het enzym 21-hydroxylase. Een te lage hoeveelheid of afwezigheid van 21-hydroxylase veroorzaakt een tekort aan cortisol en aldosteron, en stimuleert de testosteronproductie. Jongens hebben prenataal geen last van het extra geproduceerde testosteron. Bij meisjes leidt de verhoogde testosteronproductie tot een vermannelijking (virilisatie) van het externe genitaal, de interne genitalia zoals baarmoeder en eierstokken zijn normaal aanwezig. Bij een tekort aan cortisol en aldosteron worden deze kinderen behandeld met synthetische vervangers. Sinds 2001 is deze aandoening opgenomen in de landelijke hielprikscreening.

 

Amenorroeduur (AD)

Hiermee wordt de zwangerschapsduur bedoeld. Dit wordt geteld vanaf de eerste dag van de laatste menstruatie bij een cyclus van 28 dagen.

 

Overerving AGS

AGS is een autosomaal recessieve aandoening, wat betekent dat er een mutatie aanwezig is in beide allelen van het gen voor 21-hydroxylase (CYP21A2 gen) of 11-beta-hydroxylase (CYP11B1) (één allel van moeder en één allel van vader). De kans dat het kind de ziekte krijgt indien beide ouders drager zijn van de mutatie is 25%. Indien een van de ouders zelf AGS heeft (met dus mutaties in beide allelen) en de partner drager is, dan is de kans op een aangedaan kind 50%.

 

Relatie genotype/ fenotype

Er zijn meerdere studies gedaan naar de genotype-fenotype correlatie bij AGS (Haider, 2013 en New, 2013). Mutaties in het CYP21A2 (en CYP11B1) gen veroorzaken een stoornis in de enzymactiviteit, en de resterende enzymactiviteit is gecorreleerd aan de ernst van het fenotype: hoe milder de mutaties, hoe groter de restactiviteit en hoe milder het fenotype. Echter, deze correlatie gaat zeker bij klassiek AGS niet voor 100% op. Ook binnen een familie kan het fenotype variëren, en derhalve kan preconceptioneel/prenataal niet met zekerheid de ernst van virilisatie worden voorspeld.

 

Bij volledige afwezige of slechts geringe restactiviteit is er sprake van klassiek AGS (zoutverliezende vorm en simple virilizing vorm). Ook de simple virilizing vorm kan gepaard gaan met enige mate van zoutverlies. Bij de klassieke vormen van AGS komt virilisatie van de uitwendige genitaliën in meer of mindere mate voor.

 

Bij geringe rest-enzymactiviteit is meestal sprake van niet-klassieke AGS. Verschijnselen treden dan meestal op rond de leeftijd van 3-6 jaar. Deze kinderen worden ook niet bij de hielprikscreening gedetecteerd. Een moeder met niet-klassiek AGS kan, als haar partner drager is van een (klassieke) AGS-mutatie, wel een kind krijgen met klassiek AGS.

Het is in de preconceptionele fase belangrijk om het risico op een kind met klassiek AGS na te gaan aan de hand van het type mutatie bij beide ouders.

 

Literatuurlijst

Haider, S., Islam, B., D’Atri, V., Sgobba, M., Poojari, C., Sun, L., ... & New, M. I. (2013). Structure–phenotype correlations of human CYP21A2 mutations in congenital adrenal hyperplasia. Proceedings of the National Academy of Sciences, 110(7), 2605-2610.

Hirvikoski, T., Nordenström, A., Wedell, A., Ritzen, M., & Lajic, S. (2012). Prenatal dexamethasone treatment of children at risk for congenital adrenal hyperplasia: the Swedish experience and standpoint. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 97(6), 1881-1883.

New, M. I., Abraham, M., Gonzalez, B., Dumic, M., Razzaghy-Azar, M., Chitayat, D., ... & Yuen, T. (2013). Genotype–phenotype correlation in 1,507 families with congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Proceedings of the National Academy of Sciences, 110(7), 2611-2616.

Prader, A. (1954). Genital findings in the female pseudo-hermaphroditism of the congenital adrenogenital syndrome; morphology, frequency, development and heredity of the different genital forms. Helvetica paediatrica acta, 9(3), 231-248.

Speiser, P. W., Arlt, W., Auchus, R. J., Baskin, L. S., Conway, G. S., Merke, D. P., ... & White, P. C. (2018). Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 103(11), 4043-4088.