Budget impact analyse: Predictieve testen

Behandeling van patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is sterk in ontwikkeling. In afgelopen jaren zijn veel nieuwe geneesmiddelen ontwikkeld en op de markt gekomen, onder andere immunotherapie en doelgerichte therapieën, waarbij behandelingen direct gericht op specifieke mutaties worden gegeven. Het gaat vaak om dure geneesmiddelen.

 

Echter om vast te stellen of een patiënt zal reageren op specifieke behandeling (tyrosinekinaseremmers of medicamenten in kader van immuno-oncologie), moeten specifieke testen worden uitgevoerd om na te gaan of een patiënt een bepaalde, mutatie, abberatie of eiwit expressie heeft. Predictief onderzoek valt niet binnen de categorie diagnostiek, maar komt hier bovenop als nieuwe test geassocieerd met een behandelingskeus.

 

In de herziene richtlijn niet-kleincellig longcarcinoom worden aanbevelingen gedaan om te testen op PD-L1, mutaties en abberaties, en resistentieontwikkeling na behandeling met doelgerichte therapie. Gezien het toenemend aantal te testen mutaties en vaak beperkt hoeveelheid tumormateriaal wordt geadviseerd om targeted NGS te gebruiken naast testen op eiwit expressie. In vorige versie van de richtlijn zijn aanbevelingen gedaan om te testen op mutaties als EGFR en ALK. Echter er is voor ziekenhuizen geen extra budget beschikbaar gemaakt voor het uitvoeren van deze testen, terwijl er wel onderhandelingen zijn door de minister van volksgezondheid over het geassocieerde medicament. De kosten van het testen op EGFR en ALK mutaties zijn dan ook meegenomen in onderstaande analyse. In de nieuwe situatie waarbij het pakket aan predictieve testen is uitgebreid met meerdere DNA-gebaseerde, RNA-gebaseerde en IHC assays worden de kosten alleen maar hoger (zie opmerking)

 

Deze budgetimpact analyse bij de richtlijn heeft als doel de implementatie van aanbevelingen in de richtlijn te bevorderen door inzichtelijke maken welke extra middelen nodig zijn.

 

Vraagstelling

Wat is het verwachte aantal predictieve testen dat jaarlijks uitgevoerd zal worden en wat zijn de verwachte jaarlijkse kosten hiervan?

 

Methode

Bij een Budget impact analyse (BIA) gaat het om het inzichtelijk maken van verwachte verschuivingen in benodigde materiële en personele middelen en/of de financiële consequenties van interventies of beleid (Sullivan, 2014.). Beoogd gebruikers van de resultaten van deze analyse zijn de zorgverzekeraars en zorginstellingen. In de BIA zijn schattingen van het aantal patiënten dat jaarlijks in aanmerking komt voor predictief testen vermenigvuldigd met de kosten per test. Kosten zijn berekend vanuit het gezondheidszorgperspectief. De gehanteerde waarden voor de verschillende variabelen zijn samengevat in tabel 1

 

Omvang populatie

De omvang van de populatie, die jaarlijks in aanmerking komt voor predictief testen, is geschat met gegevens over de incidentie van niet-kleincellig longcarcinoom en het percentage hiervan dat binnen de indicatie valt. Daarnaast zal er jaarlijks een groep mensen zijn bij wie er verslechtering van de ziekte optreedt (overgang naar een hoger stadium). De schatting is dat ongeveer de helft van een populatie jaarlijks overgaat naar één stadium hoger.

 

Tabel 1 Gebruikte gegevens in analyse

variabele		waarde	bron
Incidentie NSCLC		9.650	cijfersoverkanker.nl (2018)
Stadiumverdeling bij diagnose			IKNL (2016)
	stadium I	17%
	stadium II	8%
	stadium IIIa	14%
	stadium IIIb	10%
	stadium IV	51%
% plaveiselcelcarcinoom		27%
% dat jaarlijks verslechterd, 1 stadium hoger		50%	experts werkgroep
% patiënten met EGFR mutatie		10-15%	Thunnissen 2011, experts werkgroep
% patiënten met ALK mutatie		4%	experts werkgroep
% patiënten met MET mutatie		4%	experts werkgroep
% patiënten met HER2, BRAF, NTRK, NRG1, ROS, RET		<3%	experts werkgroep
% patiënten behandeld met TKI bij wie remissie optreedt én in aanmerking komt voor test op resistentie		50%	experts
kosten per test
	IHC (materiaal, apparatuur, personeelskosten en overhead)	€ 104	experts werkgroep
	DNA-gebaseerde NGS	€ 606 - € 1.137	van Amerongen 2016
	RNA-gebaseerde NGS	€ 606 - € 1.137	van Amerongen 2016
	IHC (ALK / ROS1)	€101.88	Pasman 2019
	IHC (PD-L1)	€93.79	Pasman 2019
	NGS (	€258 -€330	Pasman 2019

 

De populatie die in aanmerking komt voor een PD-L1 bepaling bestaat uit alle patiënten met NSCLC stadium IIIB of IV. Het gaat hierbij om naar schatting 7979 patiënten per jaar (5887 nieuw gediagnosticeerde patiënten en 2092 patiënten bij wie de diagnose al eerder gesteld is en er eenverslechtering is opgetreden).

 

De patiëntenpopulatie die in aanmerking komt voor onderzoek naar mutaties of abberaties bestaat uit patiënten met NSCLC stadium IIIB of IV, exclusief patiënten met een plaveiselcelcarcinoom. Het gaat hierbij om naar schatting 5.793 patiënten per jaar.

 

Het onderzoek naar PD-L1 en mutaties wordt in de praktijk parallel ingezet. Patiënten worden dus niet eerst getest op mutaties en daarna PD-L1.

Patiënten met een EGFR, ALK, ROS of MET mutatie die behandeld worden met een tyrosine kinase remmer (TKI) en bij wie resistentie optreedt, komen in aanmerking voor onderzoek naar resistentie. De werkgroep schat dat bij vrijwel iedereen die wordt behandeld met een TKI uiteindelijk resistentie zal optreden, maar dat ongeveer de helft hiervan in aanmerking zal komen voor predictieve testen naar specifieke resistentiemechanismen. Dit zijn naar schatting tussen de 521 en 666 patiënten per jaar.

 

Kosten predictief testen

Voor de kosten per test is uitgegaan van de kosten volgens experts die in de werkgroep zaten. Bij het bepalen van de kosten is uitgegaan van kostprijzen per verrichting, waarbij kosten voor materiaal, apparatuur, personeel en overhead zijn meegenomen. Voor de kosten van NGS is gebruik gemaakt van de gegevens van Van Amerongen (2016). De gerapporteerde kostprijzen voor NGS met de Illumina Miseq of Hiseq zijn omgerekend naar het prijspeil van 2018 met behulp van prijsindexcijfers van het CBS.

 

Bij de toepassingen in de praktijk zijn twee scenario’s mogelijk. In de huidige praktijk (conventioneel scenario) worden voor het bepalen van PDL-1/ ALK/ ROS1/NTR mutaties immuno-bepalingen (IHC) uitgevoerd. Voor bepalingen van mutaties (EGFR, BRAF, HER2, ALK, ROS, MET-skipping) wordt in de richtlijn aanbevolen NGS op DNA uit te voeren. Hierbij bestaat de bepaling uit twee stappen: 1) DNA-based NGS, 2) indien geen mutaties zijn gevonden: een RNA-based test.

 

In de toekomst zullen de DNA based NGS en RNA based NGS parallel worden uitgevoerd. Voor ALK, ROS, NTR worden dan geen IHC bepalingen meer uitgevoerd.

 

Jaarlijkse kosten predictief testen

De geschatte jaarlijkse kosten van predictief testen zijn weergegeven in tabel 2 en tabel 3. De totale kosten per jaar voor predictief testen in verband met mogelijke behandeling met immunotherapie of doelgerichte therapieën in Nederland zijn naar schatting tussen de € 8.600.000 en € 14.000.000 bij een conventioneel scenario. Bij het toekomstig scenario liggen de jaarlijkse kosten naar schatting tussen de € 6.785.000 en € 12.000.000.

Tabel 2 Schatting jaarlijkse landelijke kosten van predictief testen bij patiënten met NSCLC volgens conventioneel scenario

marker / mutatie / abberatie/…	test	kosten per test (€)			doelpopulatie	omvang populatie (jaarlijkse incidentie)			kosten op populatieniveau (€)
		gemiddeld	schatting laag	schatting hoog		gemiddeld	schatting laag	schatting hoog	gemiddeld	schatting laag	schatting hoog
CONVENTIONEEL
PDL-1	IHC	€ 104	€ 104	€ 104	NSCLC stadium IIIB/IV	7.979	7.979	7.979	€ 830.011	€ 830.011	€ 830.011
ALK	IHC	€ 104	€ 104	€ 104	NSCLC, stadium IIIB /IV; excl plaveiselcelca	5.793	5.793	5.793	€ 602.611	€ 602.611	€ 602.611
ROS	IHC	€ 104	€ 104	€ 104	NSCLC, stadium IIIB /IV; excl plaveiselcelca	5.793	5.793	5.793	€ 602.611	€ 602.611	€ 602.611
NTRK	IHC	€ 104	€ 104	€ 104	NSCLC, stadium IIIB /IV; excl plaveiselcelca	5.793	5.793	5.793	€ 602.611	€ 602.611	€ 602.611
combinatie meerdere mutaties nl EGFR, KRAS, BRAF, RET, MET, HER2, NRG	NGS	€ 901	€ 627	€ 1.176	NSCLC, stadium IIIB /IV; excl plaveiselcelca	5.793	5.793	5.793	€ 5.222.472	€ 3.631.460	€ 6.813.483
Archer translocatie-analyse (RNA)	NGS	€ 901	€ 627	€ 1.176	NSCLC, stadium IIIB /IV; excl plaveiselcelca; EN negatieve test NGS: ca 55%	3.186	3.186	3.186	€ 2.872.359	€ 1.997.303	€ 3.747.416
resistenties; T790M	NGS	€ 901	€ 627	€ 1.176	NSCLC stadium IIIB/IV en EGFR/ ALK / MET mutatie, behandeld met TKI en remissie	594	521	666	€ 555.191	€ 326.831	€ 783.551
Kosten totaal									€ 11.287.866	€ 8.593.439	€ 13.982.293

 

Tabel 3 Schatting jaarlijkse landelijke kosten van predictief testen bij patiënten met NSCLC volgens toekomstig scenario

marker / mutatie / abberatie/…	test	kosten per test (€)			doelpopulatie	omvang populatie (jaarlijkse incidentie)			kosten op populatieniveau (€)
		gemiddeld	schatting laag	schatting hoog		gemiddeld	schatting laag	schatting hoog	gemiddeld	schatting laag	schatting hoog
PROGRESSIEF
PDL-1	IHC	€ 104	€ 104	€ 104	NSCLC stadium IIIB/IV	7.979	7.979	7.979	€ 830.011	€ 830.011	€ 830.011
combinatie meerdere mutaties nl EGFR, KRAS, BRAF, RET, MET, HER2, NRG	NGS	€ 901	€ 627	€ 1.176	NSCLC, stadium IIIB /IV; excl plaveiselcelca	5.793	5.793	5.793	€ 5.222.472	€ 3.631.460	€ 6.813.483
Archer translocatie-analyse (RNA)	NGS	€ 901	€ 627	€ 1.176	NSCLC, stadium IIIB /IV; excl plaveiselcelca; EN negatieve test NGS: ca 55%	5.793	3.186	3.186	€ 2.872.359	€ 1.997.303	€ 3.747.416
resistenties; T790M	NGS	€ 901	€ 627	€ 1.176	NSCLC stadium IIIB/IV en EGFR/ ALK / MET mutatie, behandeld met TKI en remissie	594	521	666	€ 555.191	€ 326.831	€ 783.551
Kosten totaal									€ 9.480.033	€ 6.785.606	€ 12.174.460

Opmerking:

• In verband met vereiste doorlooptijden en weefselmanagement, gaan we bij berekening uit dat alle testen tegelijk op alle cases worden ingezet.
• Door het aantal testen nemen de kosten toe, maar door implementatie van de analyse van genpanels zullen de kosten voor DNA-gebaseerde NGS slechts in geringe mate toenemen mits er voldoende volume is. Door de implementatie van een RNA-gebaseerde test voor de bepaling van de verschilende genfusies in één panel (bijvoorbeeld met targeted RNA-NGS, Archer, NanoString) zullen de kosten aanzienlijk veel lager liggen dan wanneer de huidige 8 fusieprodukten met uniplex testen geanalyseerd zullen worden.